生长激素基础知识.ppt
生长激素的相关基础知识生长激素的相关基础知识GHGH的相关基础知识的相关基础知识生长激素的概述生长激素的概述生长激素的释放和调控生长激素的释放和调控生长激素的分泌生长激素的分泌生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的抑制因素生长激素分泌的抑制因素生长激素的生理作用生长激素的生理作用生长激素概述生长激素概述结结 构：含有构：含有191191个氨基酸残基个氨基酸残基的单链，由两个二硫键连接的蛋的单链，由两个二硫键连接的蛋白质。白质。分子量：分子量：22KD22KD 分分 泌：垂体前叶泌：垂体前叶(腺垂体腺垂体)嗜酸嗜酸细胞分泌细胞分泌,是是腺垂体中含量最多的腺垂体中含量最多的激素激素,约占腺垂体激素的约占腺垂体激素的50%50%。图为图为hGHhGH一级结构一级结构生长激素概述生长激素概述生长激素每天的分泌量生长激素每天的分泌量:-儿童期约为儿童期约为1620ug/kg.d1620ug/kg.d -青春期激增到青春期激增到2038ug/kg.d2038ug/kg.d -成人分泌量减少成人分泌量减少,一直维持至老年一直维持至老年生长激素概述生长激素概述hGHhGH是非糖基化蛋白质激素是非糖基化蛋白质激素,在在垂体和循环中垂体和循环中hGHhGH 的的分子是非均一分子是非均一,包括单体、单体聚合体、分子片段和单体与其它蛋白的复合物。包括单体、单体聚合体、分子片段和单体与其它蛋白的复合物。hGHhGH-基因为正常的基因为正常的hGHhGH，主要在垂体的生长激素细胞中表达；，主要在垂体的生长激素细胞中表达；hGH-2hGH-2基因是一个变异基因，几乎只在胎盘中表达；病理情况下，基因是一个变异基因，几乎只在胎盘中表达；病理情况下，hGH-2hGH-2基因可在垂体瘤组织中表达。基因可在垂体瘤组织中表达。hGHhGH-基因编码个基因编码个aaaa GH GH前体，翻译后剪去前体，翻译后剪去2626个个aaaa的信号的信号肽，形成肽，形成22KD22KD的的191191个氨基酸单链多肽的个氨基酸单链多肽的hGHhGH；另一种剪切方式形；另一种剪切方式形成成2 2KDKD的的1 1个氨基酸单链多肽；个氨基酸单链多肽；hGH-2hGH-2基因的翻译产物可发生基因的翻译产物可发生糖基化，使分子量增加到糖基化，使分子量增加到2 2KDKD。22KD 22KD hGHhGH约占垂体内约占垂体内hGHhGH的，是循环中主要的的，是循环中主要的hGHhGH。生长激素的天然构象第一张生长激素晶体衍射照片显示SCIENCE，1992；255：306-312生长激素概述生长激素概述生长激素的分泌、调节生长激素的分泌、调节高级神经中枢下丘脑垂体前叶生长激素GHRH(+)SRIF(-)IGFs(亦称生长介素)直接作用甲状腺性腺生长激素的分泌与调节生长激素的分泌与调节特点：脉冲式分泌特点：脉冲式分泌,与年龄相关，青春发育中期与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多分泌脉冲幅度最大，分泌量最多频率：间隔约频率：间隔约35小时小时高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。量的一半以上。调节：下丘脑分泌两个神经激素调节：下丘脑分泌两个神经激素 生长激素释放激素（生长激素释放激素（GHRH）生长激素释放抑制激素（生长激素释放抑制激素（SRIF）中枢神经系统通过多巴胺，中枢神经系统通过多巴胺，5-羟色胺和羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和和SRIH的的分泌。分泌。生理下生长激素的分泌模式生理下生长激素的分泌模式间隔35小时*，约8个脉冲/日，夜间最高青春期不同阶段生长激素的分泌青春期不同阶段生长激素的分泌青春期青春期前前早早中中后后成人成人年龄（岁）年龄（岁）9.00.311.5 0.214.4 0.216.4 0.423.0 0.624hGH浓度浓度(ug/L)6.7 1.04.7 0.713.8 2.44.4 0.93.9 0.5GH脉冲强度脉冲强度(ug/L)14.4 1.312.8 1.322.4 2.814.7 3.910.3 1.3GH脉冲数脉冲数(24h)8.8 0.77.0 0.57.8 0.66.60.66.1 0.5GH分泌分泌(ugkg-1 24h-1)2920601917生长激素生理作用（一）生长激素生理作用（一）促进生长，调节骨代谢促进生长，调节骨代谢刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，从而促进刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。骨生长，使骨长度增加。可直接刺激成骨细胞代谢，并对维持骨矿物可直接刺激成骨细胞代谢，并对维持骨矿物质含量、骨密度起重要作用。质含量、骨密度起重要作用。协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑。协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑。生长激素生理作用（二）生长激素生理作用（二）调节物质代谢调节物质代谢促进蛋白质合成，纠正负氮平衡。促进蛋白质合成，纠正负氮平衡。调节脂代谢，降低机体脂肪储备，增加血清脂肪酸含量，降低调节脂代谢，降低机体脂肪储备，增加血清脂肪酸含量，降低血清胆固醇和低密度脂蛋白水平。血清胆固醇和低密度脂蛋白水平。可降低细胞对胰岛素的敏感性，减少外周组织对葡萄糖利用，可降低细胞对胰岛素的敏感性，减少外周组织对葡萄糖利用，使血糖升高。使血糖升高。对水、矿物质代谢有重要作用。可使细胞内钾盐、磷酸盐潴留，对水、矿物质代谢有重要作用。可使细胞内钾盐、磷酸盐潴留，还可促进肾小管钠回吸收，引起水、钠潴留。还可促进肾小管钠回吸收，引起水、钠潴留。生长激素生理作用（三）生长激素生理作用（三）其他作用其他作用增加机体免疫力，刺激免疫球蛋白合成，促进巨噬细胞增加机体免疫力，刺激免疫球蛋白合成，促进巨噬细胞和淋巴细胞增殖。和淋巴细胞增殖。加速伤口愈合，刺激烧伤创面及手术切口成纤维细胞合加速伤口愈合，刺激烧伤创面及手术切口成纤维细胞合成胶原。成胶原。促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量。促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量。GHGH具有抗衰老具有抗衰老,促进脑功能效应促进脑功能效应;促进精子形成、排卵等促进精子形成、排卵等生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的刺激因素深睡眠深睡眠运动运动应激状态应激状态低血糖低血糖药物：胰岛素（诱导药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、低血糖）、可乐定、精氨酸等精氨酸等生长激素分泌的抑制因素生长激素分泌的抑制因素快眼运动睡眠快眼运动睡眠心理因素心理因素中枢神经系统肿瘤中枢神经系统肿瘤分娩损伤分娩损伤药物：糖皮质激素等药物：糖皮质激素等甲状腺功能低下甲状腺功能低下生长激素作用机制生长激素作用机制GH-IGF-IGH-IGF-I轴对轴对GHGH分泌的调控：分泌的调控：生长激素作用机制生长激素作用机制生长激素通过直接作用于骨骼或通过生长激素通过直接作用于骨骼或通过IGF-1介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增长。抗长。抗GH抗体阻碍抗体阻碍GH与受体结合，从而抑制与受体结合，从而抑制IGF-1的产生，进而其促生长效果的产生，进而其促生长效果Comparative study of biosynthetic human growth hormone immunogenicity in growth hormone deficient children.Rougeot C,Marchand P,Dray F,et al.Horm Res.1991;35(1):76-81.生长激素发展史生长激素发展史n n19561956年年年年从尸体垂体中分离和提纯从尸体垂体中分离和提纯从尸体垂体中分离和提纯从尸体垂体中分离和提纯GHGHn n1958-19851958-1985年年年年美国至少有美国至少有美国至少有美国至少有80008000名儿童接受这种名儿童接受这种名儿童接受这种名儿童接受这种GHGH治疗治疗治疗治疗 n n19851985年年年年报道报道报道报道GHGH治疗后患致命的退行性神经疾病治疗后患致命的退行性神经疾病治疗后患致命的退行性神经疾病治疗后患致命的退行性神经疾病（Creutzfeldt-JakobCreutzfeldt-Jakob病）禁用病）禁用病）禁用病）禁用n n19851985年年年年体外重组人生长激素合成成功体外重组人生长激素合成成功体外重组人生长激素合成成功体外重组人生长激素合成成功rhGHrhGH的大量临床应用成为可能的大量临床应用成为可能的大量临床应用成为可能的大量临床应用成为可能n n19851985年年年年逾二十万患者接受治疗逾二十万患者接受治疗逾二十万患者接受治疗逾二十万患者接受治疗 FDA批准生长激素适应症批准生长激素适应症1985 儿童生长激素缺乏症（儿童生长激素缺乏症（GHD）1993 慢性肾功能不全肾移植前慢性肾功能不全肾移植前 生长不足生长不足1996 HIV感染相关性衰竭综合征感染相关性衰竭综合征 1996 Turner综合征身材矮小综合征身材矮小1997 成人成人GHD 替代治疗替代治疗2000 Prader-Willi综合征综合征 2001 小于胎龄儿（小于胎龄儿（SGA）2003 特发性矮身材（特发性矮身材（ISS）2003 短肠综合征短肠综合征2006 SHOX基因缺少但不伴基因缺少但不伴GHD患儿患儿GH治疗副反应 局部反应：目前少见 抗体产生：水剂发生率低 低甲状腺素血症：补充甲状腺素予以纠正 暂时性糖代谢异常 股骨头坏死、滑脱：可暂时停用GH并补充VitD和钙片治疗。GH治疗副反应 特发性良性颅内压升高：暂停GH治疗严重者可用脱水剂降低颅内压 诱发肿瘤的可能性：无明确证据 有家族肿瘤发生遗传倾向和畸形综合征、长期超生理剂量GH应用者需谨慎。治疗过程中应密切监测随
