癌的化学治疗.ppt
癌的化学治疗南方医院肿瘤科 张军一肿瘤的发生发展情况近半个世纪以来发病率在上升发达国家居民死亡率中居第一位发展中国家居民死亡率中居第二位不同的肿瘤发生率有变化成为一种常见病和多发病专家预测未来二十年这一趋势仍将继续 肿肿 瘤瘤 宿宿 主主古代古代 西方医学：黑胆汁凝聚西方医学：黑胆汁凝聚 中医：气血凝滞中医：气血凝滞 正虚正虚近代近代 局部细胞恶变局部细胞恶变 内分泌失调内分泌失调现代现代 局部细胞过度增殖局部细胞过度增殖 细胞免疫功能缺损细胞免疫功能缺损 染色体异常（突变、异位）染色体异常（突变、异位）遗传缺陷遗传缺陷 前癌基因活化，扩增前癌基因活化，扩增 抑癌基因（抑癌基因（P53P53、KB)KB)变异变异不同时代对肿瘤的认识癌细胞与正常细胞的区别癌细胞与正常细胞的区别肿瘤的发生发展正常细胞 癌前病变原位癌临床诊断30-40年约10年3-5年肿瘤发生的原因吸烟放射线和紫外线化学致癌物微生物感染慢性疾病营养因素微量元素内分泌失调免疫抑制遗传因素肿瘤是一种全身性疾病需要全身治疗需要多学科的协作现有的肿瘤治疗手段外科治疗内科治疗 化学治疗 内分泌治疗 生物治疗放射治疗微创外科治疗 光动力治疗 射频消融治疗 介入治疗中医中药治疗综合治疗的原则 肿瘤的综合治疗，即根据肿瘤患者的机体状况，肿瘤的部位、病理类型、侵犯范围(分期)和发展趋向，合理地有计划地综合应用现有的各种治疗手段，以最大限度地提高治愈率和改善病人的生活质量，延长生存期。化疗的发展史1942 年氮芥被成功地用于临床治疗淋巴瘤为起点。1948 年Farber 应用甲氨蝶呤（M T X）治疗急性淋巴白血病 1950年MTX 成为治疗绒癌有效药物；1952年又合成了嘌呤拮抗剂6-巯基嘌呤（6-MP）及嘧啶类的抗代谢物5-氟尿嘧啶（5-Fu），开始用于临床术后辅助治疗。1955年长春碱类药物长春新碱（VCR）用于临床，开创了应用植物类抗癌药物的历史。1956年放线菌素D(ACTD)治疗肾母细胞瘤和绒癌取得疗效，开创了抗生素治疗恶性肿瘤的历史。1957年合成环磷酰胺(CTX),直到目前仍为临床长用的抗癌药物。60年代以来，新的有效抗癌药物不断涌现（如铂类、阿霉素类等），而且开始注意到正确使用抗癌药物的临床研究。近10年来发展的新抗肿瘤药紫杉类 紫杉醇 多烯紫杉醇铂类 草酸铂拓扑异构酶抑制剂 CPT 11 拓扑替抗 抗代谢物健择Alimta抗生素类内分泌类来曲唑瑞宁德依西美坦1968年Karnofsky 正式提出肿瘤内科学这一名称，使临床肿瘤化疗逐步形成一门内科学分支的专门学科，确立了内科治疗在肿瘤治疗中的地位。化疗药物的临床试验药物的设计、合成、筛选临床前期的药理试验（动物试验）疗效机制研究临床试验 期、寻找合适剂量，安全性考核 期、疗效和安全性 期、比较研究，治疗疗效 期 进一步研究，新适应症等临床试验治疗可能的益处包括提供高质量的癌症治疗和护理。如果这项新的治疗方案方法临近成熟，并证明有效，您将是第一批受益者。缩短选择临床试验治疗或其他治疗方案的时间，有可能影响您的治疗效果。您将有机会帮助其他患者推进癌症治疗的发展。可能发生的缺点新的治疗方法是研究中的，故不一定能优于或等同于标准治疗方法。即使一新疗法有许多益处，但也可能对您不起作用。一项研究如果您被随机认定用标准治疗而不是用新的试验治疗方法，可能没有新方法治疗效果好。医疗保险或有关部门并非经常为治疗研究所有病人付款。肿瘤内科学的发展史就是抗癌药物的研究发展史新的药物新的药物组合（不同方案）抗癌药物的基础研究治疗目的的认识与不同治疗方法之间的配合药物的毒副作用肿瘤的内科治疗的地位肿瘤手术和放疗属局部治疗。内科治疗属全身治疗。肿瘤内科学（medical oncology）的主要是应用化学药物、内分泌激素和生物反应调节剂治疗肿瘤。化学治疗化学治疗是目前肿瘤治疗的主要手段之一肿瘤内科在综合治疗中的作用癌是一种全身性疾病，单纯依靠手术及放疗难以使肿瘤根治。化学药物治疗具有使用方便和针对全省播散而发挥作用的特点，显示出药物治疗在肿瘤治疗中的重要性。化疗已被广泛用于新辅助治疗（术前、放疗前），术后、放疗后的辅助治疗，术中治疗及与放疗同时应用或放疗的增敏治疗。化学治疗的方法全身化疗 目标：缓解，争取治愈。辅助化疗 目标：针对微小病灶，防止复发转移新辅助化疗 目标：化疗后肿瘤缩小，为手术创造条件 最大限度保留脏器功能 消灭微小病灶特殊途径化疗 腔内化疗 鞘内化疗 动脉插管化疗 局部化疗药物注射化疗可以根治的肿瘤 滋养叶癌 急性淋巴白血病 霍奇金病 中高度恶性非霍奇金淋巴瘤 睾丸精原细胞癌 神经母细胞瘤 尤因（Ewings）肉瘤 胚胎性横纹肌肉瘤化疗偶可治愈的肿瘤急性髓性白血病卵巢癌小细胞肺癌辅助化疗后达到治愈乳腺癌骨肉瘤软组织肉瘤大肠癌新辅助化疗有效的肿瘤肛管癌膀胱癌晚期局限性乳腺癌喉癌骨肉瘤软组织肉瘤可能有效：可能有效：非小细胞肺癌食管癌鼻咽癌头颈部癌化疗配合手术可以提高治愈率的肿瘤乳腺癌大肠癌骨肉瘤软组织肉瘤非小细胞肺癌化疗疗效不理想的肿瘤非小细胞肺癌胃癌大肠癌肝癌胰腺癌恶性黑色素瘤肾癌子宫内膜癌多发性骨髓瘤慢性白血病细胞群体动力学（cell population kinetics）简称细胞动力学(cytokinetics)一个细胞群体（即可指组成空间上的某个实体如肝、肾或实体瘤的一簇细胞，也可指形态或功能上类似的一群细胞如造血细胞）在其存在期间，无论在数量，形态和功能上都处于不断的运动变化之中，如生长、增殖、分化、游走、死亡和丢失都属于此种运动变化的范畴。研究上述运动变化规律的一门独立学科。增殖细胞群增殖细胞群 这部分细胞不断按指数方式分裂增殖（1变2，2变4.），是负责组织增生的部分。暂不继续增殖细胞群暂不继续增殖细胞群（或称静止期或称静止期G0细胞群细胞群）这部分细胞具有增殖能力，但暂不分裂增殖，当增殖周期的细胞需要补充时（如肝、肾细胞损伤，肿瘤细胞被化疗药物大量杀灭等），它们才进入细胞增殖周期。无增殖能力细胞群无增殖能力细胞群 此类细胞很少，在化疗中无意义 肿瘤细胞的耐药性癌细胞对一种或多种抗癌药物发生抗药性是化疗失败的重要原因先天性耐药获得性耐药目前的一个研究热点细胞死亡的方式坏死：传统肿瘤治疗目的是应用细胞毒类药物或放射线大致肿瘤细胞的死亡凋亡（apoptosis）：即程序性死亡,是由基因介导的自杀过程。很多抗癌药物具有诱导细胞凋亡的作用。细胞周期(cell cycle)细胞周期是指细胞从上一次分裂开始（即DNA合成前期开始）到下一次细胞分裂终止的整个过程（即有丝分裂完成的整个过程）。细胞周期G1 期 即DNA 合成前期。S 期 即 DNA 合成期。G2期 即 DNA 合成后期或称为分裂前期。M 期 即有丝分裂期。按细胞动力学的作用环节分类细胞周期非特异性药物CCNSA 包括全部的烷化剂、大部分抗癌抗生素及铂类药物。烷化剂：HN2、CTX、DTIC、IFO、BCNU、me-CCNU、CCNU等；抗癌抗生素如ADM、MMC、ACTD、BLM；铂类如DDP等。细胞周期特异性药物CCSA 包括抗代谢药(S期)：Ara-C、HU 6-巯基嘌呤(6-MP)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)和甲氨蝶呤(MTX)植物药(M期)：VCR、VLB等能干扰微管蛋白的装配，从而阻断纺锤丝的形成，使恶性细胞处于中期而不继续增殖，称之为M期时相特异性药物。CCNSA药效发挥快，作用强呈剂量依赖性只要机体能耐受，应大剂量间歇给药对G0细胞也有效血液毒性也大可损伤造血干细胞CCSA药效作用缓慢且较弱只对S期或M期细胞有效开始时，杀伤肿瘤细胞的疗效和剂量成正比，但有剂量封顶效应应小剂量持续给药剂量强度（dose intensity）不论给药途径、用药方案如何，疗程中单位时间内所给药物的剂量，通常以“mg/m2.周”来表示。相对剂量强度则指实际给药强度与标准剂量强度之比。抗肿瘤药物分类及作用机制化疗药物的分类：按性质和来源分为六类：烷化剂 抗代谢物 抗生素 植物药 激素 杂类按作用机制分为四类：干扰核酸合成的药物干扰蛋白质合成的药物直接与DNA结合，影响其结构与功能的药物改变机体激素平衡而抑制肿瘤的药物：干扰核酸合成的药物二氢叶酸还原酶抑制剂（抗叶酸制剂）：MTX胸苷酸合成酶抑制剂（抗嘧啶制剂）：5-Fu、FT-207、UFT嘌呤核苷酸互变抑制剂（抗嘌呤制剂）：6-MP核苷酸还原酶抑制剂；HUDNA多聚酶抑制剂：Ara-C干扰蛋白质合成的药物影响微管蛋白装配：VCR、VLB、VP-16干扰核蛋白体功能：三尖杉酯碱影响氨基酸供应组织蛋白质合成：左旋门冬酰胺酶直接与DNA结合，影响其结构与功能的药物烷化剂：HN2，CTX金属化合物：铂类抗生素：DNA嵌入剂（ADM，EPI）；DNA破坏剂（MMC BLM）拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类改变机体激素平衡而抑制肿瘤的药物肾上腺皮质激素抗雌激素类药物抗雄激素类药物合理使用抗癌药物的一些策略化疗前必须有明确的病理诊断全面了解患者对化疗的耐受性“完全杀灭”的概念尽量使用联合化疗确定治疗目标 根治性 姑息性 研究性 辅助性联合化疗的原则应选择单用时有效的药物选择作用机制不同的药物尽可能选择无交叉毒性的药物每一药物均应以最大剂量给予剂量限制性毒性相似的药物只有减少剂量才能确保安全，但却降低疗效。在化疗周期间应有较短的周期以使正常组织得以恢复合理使用抗癌药物的一些策略用药的个体化化疗药物的体外敏感试验必须重视处理化疗药物毒副反应影响化疗方案选择的其他因素辅助化疗原则应选择有效的化疗药物肿瘤已被手术切除术后应尽早化疗应给予可耐受的最大化疗剂量化疗应持续一定时间化疗应间断进行，尽可能减少免疫抑制的发生化疗的必要条件活检证实的残存或转移瘤有可见体征*令人满意的行为评分与营养状态签署知情同意书最低限度正常的骨髓、肝肾功能（有时心肺功能也重要）有效的监护和支持设备*例外：辅助化疗内科治疗的适应症对化疗敏感的肿瘤对以无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移病人的姑息性治疗辅助化疗新辅助化疗对化疗疗效较差的肿瘤可采用特殊途径和特殊给药方法恶性胸、腹腔、心包积液的腔内化疗，鞘内给药、瘤内注射肿瘤急症的化疗肿瘤内科治疗的禁忌症患者营养状态差，有恶液质，一般情况衰竭，估计生存期小于2月白细胞总数低于4G/L,或血小板总数低于80G/L者有心、肝、肾功能严重障碍者有严重感染的病人有食道、胃肠道穿孔倾向的病人精神病病人不能合作者妊娠妇女可先行人工流产或引产过敏体质病人因慎用，对所用抗癌药物过敏者忌用停药指征治疗后肿瘤进展，需停药或改方案白细胞低于3G/L,或血小板低于80G/L，停药观察严重的胃肠反应，频繁的呕吐、腹泻、粘膜溃疡肝肾功能和心肌损伤严重者出现并发症，如胃肠道出血或穿孔，大咯血等感染发热，体温超过38度以上肿瘤患者的全身状况评价方法肿瘤患者的全身状况评价方法卡氏评分法（卡氏评分法（Karnofskyscale，%）正常，无症状及体征100能进行正常活动，有轻微症状及体征90勉强可进行正常活动，有一些症状及体征80生活可以自理，但不能维持正常生活或工作70有时需人帮助，但多能自理60常需要人照料和治疗50生活不能自理，需特别照顾40生活严重不能自理，需住院30病重，需住院积极支持治疗20病危，临近死亡10死亡0朱氏评分法（朱氏评分法（Zubrod-ECOG）0无症状，正常活动1有症状，几乎可完全自由活动2有症状白天卧床时间不超过50%3有症状，白天卧床时间超过50%4卧床不起，需住院5死亡WHO使用的实体瘤近期疗效评价标准完全缓解：可见肿瘤病灶完全消失，维持4周以上部分缓解：肿瘤病灶的最大直径及其垂直横径的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4周以上稳定或无变化，肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%以上，或增大不超过25%,无新病灶出现，维持4周以上进展：肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶化疗不良反应及处理药物外渗药物外渗临床表现：局部皮下或深部红肿热痛、坏死、溃疡、水疱药物：HN2MMCADMCCNUVCRNVBVp-16等预防：静脉保护，深静脉插管处理：局部外用喜疗妥，解毒剂。胃肠反应胃肠反应临床表现（药物）及处理：恶心、呕吐（DDPHN2CTX等）：恩丹西酮，胃复安，地塞米松腹泻便秘(5-FuAra-cACT-DMTX)：对症支持粘膜炎（MTX5-FuACT-D）：维生素，中药、减症液（利多卡因）骨髓抑制骨髓抑制减少速度：白细胞血小板红细胞.氮芥类烷化剂、鬼臼毒类药、蒽环类抗生素、MTX、卡铂等较重，抑制快，恢复快应用升白细胞药物肝脏毒性肝脏毒性肝细胞功能障碍：大剂量MTX，Ara-C，CTX，BCNU，ADM肝静脉闭塞症：大剂量放化疗后预防用肝素 心脏毒性心脏毒性急性心脏毒性反应：心动过速，心律紊乱，传导阻滞迟发性心脏毒性反应：充血性心力衰竭多见于蒽环类，大剂量环磷酰胺等保护心肌，对症处理 肺毒性肺毒性肺纤维化：常见于BLM，MTX，BCNU，CTX，MMC预防和处理：控制药量，皮质激素 肾及膀胱毒性肾及膀胱毒性血尿、出血性膀胱炎、肌酐升高多见于：DDPMTXCTXIFOMMC处理：水化、碱化尿液、解毒剂、泌尿道保护剂 神经毒性神经毒性末梢神经病变、自主神经病变、颅神经损坏、听神经损伤长春花植物碱类、顺铂、5-Fu、MTX等 皮肤毒性皮肤毒性脱发：蒽环类药、CTX、ACT-D、MTX、5-Fu色素沉着：ACT-D、MTX、5-Fu、BLM皮肤增厚、角化：BLM 药物过敏反应药物过敏反应多见于：紫杉醇、博莱霉素、左旋门冬酰胺停药，抗租胺类，激素 远期毒性远期毒性性腺机能障碍第二肿瘤
