生物化学第十二章脂质代谢.ppt

第十二章脂质代谢P309n单纯脂质：甘油三酯，蜡。n复合脂质：磷脂，糖脂等。n衍生脂质：固醇类等。脂质的种类:第一节概述第二节脂肪酸分解与合成第三节磷脂和固醇代谢脂代谢与糖代谢、氨基酸的代谢密切相关。机体的良好能源，每克脂肪的潜能比等量蛋白质或糖的高一倍以上，通过氧化为机体提供丰富的热能。脂类代谢的意义脂类代谢的意义:第一节概述P309固醇类物质是某些动物激素和维生素D及胆酸的前体。脂代谢与人类的某些疾病有关如：冠心病、脂肪肝、胆病、肥胖病等有密切关系，对动物的催肥也有重要的意义。工业和环保应用。一、脂肪消化，吸收，储存和利用n（一）、脂类的消化P309动物的小肠中、动植物的组织中含有不同种类的脂类水解酶。中性脂肪在被动物肠道吸收之前约95%先被水解。小肠中的酶主要是胰脏分泌的胰脂肪酶，又分为酯酶（esterase)和脂酶（lipase)。1.酯酶的作用n一元醇的酯类（如胆固醇、乙酰胆碱）为简单酯，相应的酯酶可水解之。R-CO-ORH2OR-CO-OHROH简单酯酶2.脂酶的作用n脂肪酶：水解脂肪的酶称作脂肪酶三种脂肪酶：脂肪酶、甘油二酯脂肪酶、单脂酰甘油单酯脂肪酶。体内甘油三酯的分解反应包括下列步骤：反应包括下列步骤：-脂酶也可水解-酯键，但作用很慢。磷脂酶:水解磷脂的酶称为磷脂酶n分为磷酸二酯酶和磷酸一（单）酯酶，前者只能水解磷酸二酯酶的磷酸酯键，对磷酸一酯无作用。后者又称磷酸酶，水解磷酸一酯，释出磷酸，专一性有的高有的低，也能水解由磷酸二酯酶催化产生的水解的磷酸酯键，产生二酰甘油、磷酸、胆碱。蛇毒、蜂毒、蝎子毒汁中含有一种磷脂酰胆碱酶A，能水解磷脂酰胆碱的-酯键或-酯键，产生溶血性的磷脂酰胆碱（溶血卵磷脂），溶血磷脂酰胆碱能破坏血球，导致溶血危害生命。磷脂酶L水解溶血磷脂的酶，称作溶血磷脂酶，作用于溶血磷脂分子的或酯键。磷脂酶的作用点及其产物溶血磷脂过去文献中的磷脂酶B与溶血磷脂酶（L1和L2）为同一种酶磷脂酶及其作用（二）脂类的吸收和转运n1、脂类吸收P310n动物的小肠既能吸收完全水解的脂肪，又能水解部分水解或未经水解的脂肪微滴。吸收途径大多由淋巴系统进入血液循环，也有小部分直接经过门静脉进入肝脏，吸收方式有三种：n部分水解完全水解完全不水解部分水解：约50%脂肪在小肠中部分水解，进入肠粘膜细胞后再合成甘油三酯。新合成的脂肪与少量磷脂和胆固醇混合在一起，并被一层脂蛋白包围形成乳糜微粒，然后从小肠粘膜细胞分泌到细胞外液，再从细胞外液进入乳糜管和淋巴，最后进入血液。完全水解：约40%脂肪经脂肪酶和胆汁盐作用完全水解。甘油与其它水溶物一起进入肠粘膜。脂肪酸与胆汁盐结合成可溶于水的复合物，从而使脂肪酸也可进入肠粘膜细胞，然后分解。分解出的胆汁盐经循环可重新回到胆囊中再分泌使用。而细胞内的甘油和脂肪酸可经门静脉进入肝脏，也可化合成磷酸甘油，再与脂肪酸化合成磷脂化合物。还有部分脂肪酸与胆固醇结合成胆固醇酯。完全不水解：小部分脂肪可不经过水解而直接吸收，但需要与胆汁盐形成乳化微粒才能由肠粘膜细胞吸收，然后再通过淋巴系统进入血液循环。乳麋微粒（CM）极低密度脂蛋白VLDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL脂蛋白的种类2、脂类的转运P311不被吸收的脂类，进入大肠，被细菌分解。吸收后进入血液的脂类有三种主要形式：乳糜微粒、-脂蛋白、未酯化的脂肪酸血液中的脂类均以脂蛋白的形式运输：3、脂肪的储存和利用脂肪组织是储存脂肪的主要场所，以皮下、肾周围、肠系膜和大网膜等处贮存最多，称为脂库。脂肪的贮存对人及动物的供能（特别在不能进食时）具有重要意义。脂肪可被各组织氧化利用，也可贮存于脂肪组织。除消化道吸收的脂肪可贮存于脂库外，人体还可以利用糖和氨基酸等为原料合成脂肪。贮存脂肪的性质与食物中的脂肪不同，食物中的脂肪酸必须在肝脏、脂肪组织及肠壁进行碳链长短与饱和度的改造，才能变成贮存脂肪。脂库中贮存的脂肪常有一部分经脂肪酶的水解作用而释放出脂肪酸与甘油，称为脂肪的动员。脂肪酸与血清蛋白结合运至各组织中氧化利用，也可先经肝脏改造后再被各组织利用，进入肝脏的脂肪酸仍可用于合成脂蛋白。.脂肪（甘油三酯）的分解：甘油三酯+水脂肪酶甘油+脂肪酸二.脂肪的分解与合成.脂肪（甘油三酯）的合成：n合成前体:脂酰CoA和3-P-甘油及磷酸二羟丙酮。n动物肝脏,脂肪组织，植物造油体。甘油三脂的合成过程n甘油甘油激酶甘油-3-P还原磷酸二羟丙酮n甘油-3-P+脂酰-CoA单脂酰甘油磷酸脂酰-CoA二脂酰甘油磷酸二酰基甘油脂酰-CoA三酰基甘油n脂肪酸的来源脂肪酸的来源:n食物来源，脂类分解生成脂肪酸，脂肪酸合成。甘油三酯的合成合成前体物：L-磷酸甘油、脂酰辅酶AL-磷酸甘油生成.甘油的代谢甘油三脂、磷脂、重要脂肪酸的分解和合成。脂肪组织缺乏甘油激酶：甘油血液肝脏中分解（不可逆）甘油的分解与合成第二节脂肪酸的分解与合成n一.脂肪酸的-氧化n二.脂肪酸的其它氧化途径n三.酮体n四.脂肪酸合成一.脂肪酸的氧化n脂肪酸的氧化发生在原核生物的细胞溶胶和真核生物的线粒体基质n1、脂肪酸活化nRCOO+ATP+HS-COA脂酰CoA合成酶RCOSCoA+AMP+PPi无机焦磷酸酶(G0)2Pin脂酰CoA合成酶(脂肪酸硫激酶）:依据催化脂肪酸链的长度不同,至少有三种,存在内质网膜或线粒体外膜。脂肪酸转入线粒体。线粒体外膜上有脂酰-CoA分子的通道。短或中长链的脂酰-CoA分子(10碳原子)容易渗透通过线粒体内膜。长链脂酰CoA分子需要跨膜运送机制。肉毒碱转运系统：线粒体内膜外侧的肉碱-脂酰转移酶I。跨线粒体内膜的肉碱-脂酰肉碱移位酶载体蛋白。线粒体内膜内侧的肉碱-脂酰转移酶II。脂肪酸透过线粒体膜的机制示意图饱和脂肪酸的-氧化n(1)脂酰CoA的、脱氢n脂酰CoA+FAD脂酰CoA脱氢酶反式-2-烯脂酰CoA+FADH2;n脂酰-CoA脱氢酶,至少有三种,根据脂酰-CoA碳链长度不同，C4C8，C8C12，C8C16有各自特殊的酶，该酶缺乏,能引起脂肪酸代谢异常。n(2)反式烯酰-CoA水化n反式-2-烯酰CoA+H2O烯酰CoA水合酶L-3-羟脂酰-CoA;n反式双键进行催化反应，形成L型。nL-3-羟脂酰-CoA+NAD+L-3-羟脂酰-CoA脱氢酶3-酮脂酰-CoA+NADH;L-3-羟脂酰-CoA脱氢酶只对L型起作用n（4）硫解nL-3-酮脂酰CoA+CoASH硫解酶乙酰CoA+脂酰-CoA（比原来少2C）（3）脱氢a.脂肪酸只需一次活化,消耗1个ATP的两个高能磷酸键，在线粒体外。b.进入线粒体基质需肉碱携带（10C，渗透）c.所有的酶都是线粒体酶。d.脱氢（氧化）、水化、脱氢、硫解四步。小结：-氧化要点n例：例：软脂酸氧化能量释放软脂酸氧化能量释放n软脂酸活化软脂酸活化:消耗两分子高能磷酸键消耗两分子高能磷酸键n氧化氧化:产生产生8个个乙酰乙酰-CoA 7分子分子FADH2 7分子分子NADH 12 8+7 2+7 3 2=129 ATP问题：硬脂酸氧化产生多少问题：硬脂酸氧化产生多少ATP？n1.不饱和脂肪酸的氧化不饱和脂肪酸的氧化n(1)单不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸:氧化步骤氧化步骤外外,需要需要烯酰烯酰-CoA异构酶催化的双键异构异构酶催化的双键异构(顺式顺式-反式）反式）二.脂放酸的其它氧化途径单不饱和脂肪酸 棕榈油酸n(2)多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸:氧化步骤外氧化步骤外,需要烯酰需要烯酰-CoA异构酶催化的双键异异构酶催化的双键异构及烯酰构及烯酰-CoA还原酶或羟脂酰还原酶或羟脂酰-CoA差向酶存在争议。差向酶存在争议。多不饱和脂肪酸n2.奇数碳原子脂肪酸的氧化n反刍动物如牛、羊中存在，少见。n丙酰-CoA琥珀酰-CoATCA循环n3.脂肪酸的.氧化n氧化占比例大，氧化必不可少。-氧化脂肪酸-羟化酶脱羧酶降植烷酸硫激酶降植烷酰-CoA氧化-氧化过程n人类若缺乏氧化，造成体内植烷酸积聚，导致外周神经炎类型的运动失调及视网膜炎症。-氧化n鼠肝微粒体中氧化，中、长链脂肪酸末端 CHCH3 3氧化n两端羧基都能与 CoACoA 结合，并进行氧化，加速了脂肪酸降解速度。n1.酮体的概念n酮体：乙酰-CoA可生成乙酰乙酸、,D-羟丁酸、丙酮三种物质统称为酮体。n酮体多了，酸中毒，过高导致昏迷，甚至死亡。三.酮体2.酮体的生成3.酮体的利用 TCA4.酮体的去路n肝脏线粒体中乙酰-CoA的去路:n进入柠檬酸循环;n用来合成胆固醇;n出线粒体进入细胞质,重新合成脂肪酸;n转化为乙酰乙酸,D-羟丁酸和丙酮，肝脏中酮体的形成;肝脏中合成,肝外组织进行氧化;n脂肪酸的合成不是降解的简单逆过程，合成与分解的部位不同。四四.脂肪酸合成脂肪酸合成.软脂酸的生物合成n脂肪酸合成主要场所:细胞溶胶,肝脏组织,脂肪组织和乳腺组织为主;植物种子和果实等器官。n合成的原料:脂肪酸氧化,丙酮酸氧化脱羧等生成的乙酰CoA(线粒体),乙酰CoA不能透过线粒体内膜进入细胞溶胶,需三羧酸转运体系进入。三羧酸转运系统丙二酸单酰CoA的形成乙酰乙酰CoA羧化酶羧化酶n原核生物原核生物:三种蛋白复合体。三种蛋白复合体。n（1）生物素羧基载体蛋白(BCCP),生物素的载体,生物素与该蛋白的赖氨酸残基的-氨基共价相连,形成生物胞素。n（2）生物素羧化酶,催化形成羧基生物素。n（3）转羧酶,催化将羧化生物素的活性羧基转移给乙酰-CoA。乙酰-CoA羧化酶结构生物素和生物胞素n真核生物哺乳类和鱼类真核生物哺乳类和鱼类:二聚体,生物素羧化酶,转羧酶和生物素羧基载体在同一条多肽链上.3.脂肪酸合酶与合成过程n催化脂肪酸的合成,至少具有六种酶活性和一个酰基载体蛋白;因有机体的种类不同存在不同的结构和装配差异.n（1）酰基载体蛋白酰基载体蛋白(ACP):辅基为磷酸泛酰巯基乙胺,末端巯基与反应中间物酯化,将中间物从一个反应中心转移到另一个反应中心。乙酰CoAACP-SH 乙酰-ACPCoASHACP-酰基 转移酶乙酰-ACPHS-合成酶 乙酰-合成酶+HSACP（2）乙酰乙酰CoA-ACP转乙酰转乙酰(脂酰脂酰)基酶基酶w乙酰CoA在ACP转酰基酶作用下进行乙酰基转移反应生成乙酰ACP，再将乙酰基转移到-酮脂酰-ACP合成酶Cys残基上，脂肪酸合成的启动。但在哺乳动物体内不经过乙酰-ACP中间体。丙二酸单酰CoAACP-SH 丙二酸单酰-ACPCoASHACP-丙二酸单酰转移酶（3）丙二酸酰基丙二酸酰基CoA-ACP转转（酰基）移（酰基）移酶酶w催化将丙二酸酰基转移到ACP的巯基,形成酯键，脂肪酸合成的装载。（4）-酮脂酰酮脂酰ACP合成酶合成酶n催化乙酰基(脂酰基)与丙二酸酰基缩合.（5）-酮脂酰酮脂酰ACP还原酶还原酶n-酮基还原成-羟基.NADPH为还原剂。n乙酰乙酰ACP-羟丁酰ACP （6）-羟脂羟脂酰酰ACP脱水酶脱水酶n催化-脂酰ACP脱水,产生双键，脱水产物反式n-羟丁酰ACP，丁烯酰ACP （7）烯脂酰烯脂酰ACP还原酶还原酶n催化双键还原，二次还原。n，丁烯酰ACP丁酰ACPn反复进行到16碳（软脂酸）酮基还原 -酮脂酰-ACP还原酶 脱水 -羟脂酰-ACP脱水酶 烯基还原 烯脂酰-ACP还原酶脂肪酸合酶n植物和大肠杆菌植物和大肠杆菌七种多肽链.其中六种酶和一种载体蛋白ACP,构成多酶复合体。n酵母菌酵母菌ACP和六种酶活性结构组成,位于两个多功能的多肽链上.ACP与-酮脂酰合成酶,-酮脂酰还原酶位于一条多肽链上;其余四种酶位于另一条多肽链上.n动物动物:脂肪酸合酶由两个相同的亚基组成,每个亚基包括ACP及七种酶(软脂酰-ACP硫脂酶，它催化最后生成的软酯酰-ACP水解，转化为软脂酸和ACP)。多肽链折叠成独特的形式，形成不同的酶活性和ACP功能区17。n软脂酰合成中能量消软脂酰合成中能量消耗耗:nATP=7,NADPH=14n思考题：思考题：n比较真核生物软脂酸合成与降解的不同。比较真核生物软脂酸合成与降解的不同。软脂酸合成与脂肪酸-氧化的区别区别点合成氧化1.细胞中部位2.酰基载体3.二碳片断形式4.电子供体或受体5.3-羟脂酰基中间立体异构物6.HCO3-7.酶系8.能量变化9.运载系统细胞质ACP丙二酸单酰CoANADPHD型需要7种7ATP,14NADPH柠檬酸线粒体CoA乙酰CoAFAD,NADL型不需要4种129ATP肉碱.脂肪酸碳链的延长n脂肪酸的合成只能到16C软脂酸,继续延长碳链由两个酶系经两条途径在不同细胞部位完成。n线粒体脂肪酸延长酶系:脂肪酸降解的逆反应,前三个酶与氧化相同，第四个酶烯酰CoA还原酶代替脂酰CoA脱氢酶，使用了还原剂NADPH，降解用FAD为氧化剂。n与脂肪酸合成酶相似，软脂酰-CoA以丙二酸单酰-CoA为二碳单位的供体,可合成硬脂酸。n软脂酰-CoA+丙二酸单酰-CoA硬脂酰-CoA内质网脂肪酸延长酶系：.碳链的去饱和n脂肪酰-CoA去饱和酶,哺乳动物体内缺少在C9位以上引进双键的酶。n软脂酸棕榈酸n硬脂酸油酸.脂肪酸降解和合成的调节n自身调控(别构调控,竞争);n激素调控(共价修饰);n基因表达调控(酶量)n（1）丙二酸单酰-CoA:n别构调节肉碱酰基转移酶I,浓度高抑制酶活性,抑制脂肪酸的分解代谢;促进脂肪酸的合成代谢。n（2）激素:n胰高血糖素和肾上腺素,磷酸化激活三酯酰甘油脂肪酶活性,促进分解,游离脂肪酸浓度升高;胰岛素引起去磷酸化,降低游离脂肪酸的浓度。1、脂肪酸降解的调节脂肪酸降解的调节n（3）心脏脂肪酸氧化的调节:n乙酰CoA抑制硫解酶的活性;NADH抑制3-羟脂酰-CoA脱氢酶活性,降低氧化。n在心脏中的-氧化的调节发生于氧化循环后程的酶，与一般代谢途径的调节发生于起始行程有所不同。2、脂肪酸合成的调节脂肪酸合成的调节:n柠檬酸,乙酰CoA;软脂酰-CoA;胰岛素;胰高血糖素,肾上腺素。n酶量调控。乙酰-CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶，脂肪酸合成调控关键第三节磷脂和固醇代谢n一.磷脂代谢n二.固醇代谢一.磷脂代谢n（一）磷酸甘油脂的分解代谢n降解磷酯的酶称为磷酯酶，磷酯酶根据裂解酯键位置不同名称各异。n磷酯水解后，脂肪酸进入氧化，甘油、磷酸进入糖代谢。n不同生物中，磷脂分解的途径不同。n如卵磷脂代谢：磷脂酶磷脂酶A1 C1磷脂酶A2 C2磷脂酶C C3磷脂键磷脂酶D 磷脂与胆碱磷脂酶B C1 C2（二）磷脂类的生物合成（二）磷脂类的生物合成n磷脂生物合成的前体:磷脂酸,胆碱,乙醇胺,丝氨酸,肌醇和CTP参与。nCTP+磷脂酸CDP-二脂酰甘油+PiCTP主要起到活化载体的作用。nCDP-二脂酰甘油+L-丝氨酸磷脂酰丝氨酸+CMP 磷脂合成部位：内质网细胞溶胶面，再输送到膜系统的其他部位。卵磷脂的合成n以二酰甘油和磷酸胆碱为合成原料。n（人和动物体内）二.胆固醇的代谢n人体和动物小肠能吸收胆固醇，不能吸收植物固醇。胆固醇的吸收一定伴随脂肪的吸收进行，是不饱和脂肪酸的载体。部分胆固醇在吸收时与脂肪酸结合成胆固醇酯。胆汁酸盐和脂肪可促进胆固醇的吸收。被吸收的胆固醇与脂肪同一途径进入乳糜管，再到血液循环，可转变成多种物质，主要为胆酸类和固醇激素。胆固醇是细胞膜和神经纤维的成分。（一）胆固醇的合成（二）胆固醇的转化（一）胆固醇的合成n同位素示踪实验证明，复杂的胆固醇分子能在动同位素示踪实验证明，复杂的胆固醇分子能在动物体内由小分子物质乙酸缩合而成，乙酰物体内由小分子物质乙酸缩合而成，乙酰CoA为为合成胆固醇的原料。需合成胆固醇的原料。需3个阶段个阶段16步反应。步反应。n1.乙酸乙酸3-甲基甲基-3,5-二羟戊酸（二羟戊酸（MVA）n2.MVA鲨烯鲨烯 n3.鲨烯鲨烯胆固醇胆固醇胆固醇合成胆胆固固醇醇的的合合成成：胆胆固固醇醇的的合合成成：（二）胆固醇的转化（二）胆固醇的转化n动物体内动物体内胆固醇可胆固醇可转变成类转变成类固醇如：固醇如：孕酮、肾孕酮、肾上腺皮质上腺皮质激素、雌激素、雌激素、激素、VitD3胆胆酸等。酸等。胆固醇的转化胆胆固固醇醇的的转转化化第四节脂类代谢紊乱常见病1.酮病：血中酮酮病：血中酮体浓度过高，体浓度过高，称为酮血症，称为酮血症，同时尿中酮大同时尿中酮大量出现，称为量出现，称为酮尿症，主要酮尿症，主要危害是酸中毒，危害是酸中毒，扰乱了体内正扰乱了体内正常常pH以及破以及破坏了机体的水坏了机体的水盐代谢平衡。盐代谢平衡。2.高脂血症与动脉粥样硬化：高血脂症高脂血症与动脉粥样硬化：高血脂症即血浆胆固醇、甘油三酯超标，而局即血浆胆固醇、甘油三酯超标，而局部胆固醇的沉淀，可进一步发展为动部胆固醇的沉淀，可进一步发展为动脉粥样硬化，导致管腔狭窄，能引起脉粥样硬化，导致管腔狭窄，能引起心肌缺血，甚至发生心肌梗塞。心肌缺血，甚至发生心肌梗塞。3.脂肪肝：肝中脂肪脂肪肝：肝中脂肪不能顺利运出，引起不能顺利运出，引起脂肪在肝中堆积，成脂肪在肝中堆积，成为脂肪肝，导致影响为脂肪肝，导致影响肝功能，甚至使许多肝功能，甚至使许多肝细胞坏死。肝细胞坏死。4.胆结石：血胆结石：血浆胆固醇过高，浆胆固醇过高，胆汁浓而郁结，胆汁浓而郁结，易形成胆结石易形成胆结石。