医学遗传学第五章单基因遗传病课件.ppt

Medical GeneticsMedical Genetics第五章第五章 单基因遗传病单基因遗传病Monogenic diseaseMonogenic diseaseMedical GeneticsMedical Genetics2三、三、性性连锁遗传连锁遗传Sex-linked inheritanceSex-linked inheritance，SLSL 一些性状或疾病的基因位于性染色体（一些性状或疾病的基因位于性染色体（X X或或Y Y染色体）上，这些性状或疾病的传递与性染色体）上，这些性状或疾病的传递与性别有关，这种遗传方式称为别有关，这种遗传方式称为性连锁遗传（性连锁遗传（sex-sex-linked inheritancelinked inheritance，SLSL）或称或称伴性遗传伴性遗传。由于女性有两条由于女性有两条X X染色体，男性只有染色体，男性只有1 1条条X X染色体，因此男性只有成对基因中的一个成员，染色体，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称为故称为半合子（半合子（hemizygotehemizygote）。Medical GeneticsMedical Genetics3 在在X X连锁遗传中，连锁遗传中，由于父亲的由于父亲的X X染色体不染色体不能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的X X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称称交叉遗传交叉遗传(crisscriss-cross inheritance)-cross inheritance)。Y Y染色体短小，其上基因也少，缺少与染色体短小，其上基因也少，缺少与X X染染色体相应的等位基因，所以，这些基因将随着色体相应的等位基因，所以，这些基因将随着X X染色体的行动而传递，故常将性连锁遗传简染色体的行动而传递，故常将性连锁遗传简称为称为X X连锁遗传（连锁遗传（X-linked inheritanceX-linked inheritance，XLXL）。Medical GeneticsMedical Genetics4(一一)X)X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 一些性状或疾病的基因位于一些性状或疾病的基因位于X X染色体上，该基因染色体上，该基因的性质又是隐性的，这种遗传方式称为的性质又是隐性的，这种遗传方式称为X X连锁隐性遗连锁隐性遗传传 (X-linked recessive disease(X-linked recessive disease，XR)XR)。Medical GeneticsMedical Genetics5代表疾病代表疾病 红红绿绿色色盲盲Medical GeneticsMedical Genetics6甲型血友病甲型血友病乙型血友病乙型血友病 血血 友友 病病Medical GeneticsMedical Genetics7假肥大性肌营养不良症（假肥大性肌营养不良症（DMDDMD）Medical GeneticsMedical Genetics8如：Genotype Phenotype X XA AX XA A nor X nor XA AY norY nor X XA AX Xa a carrier carrier X Xa aX Xa a p p X Xa aY Y p p 从从基基因因型型和和表表现现型型看看，女女性性具具有有两两条条X X染染色色体体，致致病病基基因因是是隐隐性性的的，而而致致病病基基因因频频率率很很低低，纯纯合合的的概率很低，女性发病比男性少。概率很低，女性发病比男性少。Medical GeneticsMedical Genetics9 因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（因，故称为半合子（hemizygotehemizygote）。）。有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。往只有男性发病。例如：红绿色盲例如：红绿色盲我国人群中致病基因频率我国人群中致病基因频率 q=0.07q=0.07男性发病率男性发病率=致病基因频率致病基因频率 =0.07(7%)=0.07(7%)女性发病率女性发病率=q=q2 2=0.07x0.07=0.0049=0.07x0.07=0.0049(0.49%)(0.49%)Medical GeneticsMedical Genetics10 常见婚配类型常见婚配类型 男性患者（男性患者（X Xa aY Y）和正常女性（）和正常女性（X XA AX XA A）之间的婚配）之间的婚配 Medical GeneticsMedical Genetics11 常见婚配类型常见婚配类型 女性携带者（女性携带者（X XA AX Xa a ）和正常男性（）和正常男性（X XA AY Y）之间的婚配）之间的婚配 Medical GeneticsMedical Genetics12典典 型型 系系 谱谱Medical GeneticsMedical Genetics13 XRXR遗传病的系谱特点遗传病的系谱特点 1.1.发病有性别差异，男性患者远多于女性。发病有性别差异，男性患者远多于女性。2.2.双亲无病时，儿子可能发病，母亲可能是携双亲无病时，儿子可能发病，母亲可能是携带者。如母亲是携带者，每次生育时，儿子有带者。如母亲是携带者，每次生育时，儿子有1/21/2可可能发病，女儿有能发病，女儿有1/21/2可能是携带者可能是携带者;如果不是携带者，如果不是携带者，致病基因则可能来自母亲的生殖细胞新的突变。致病基因则可能来自母亲的生殖细胞新的突变。3.3.男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因不能传给儿子。不能传给儿子。4.4.在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、表兄弟有者的兄弟、舅父、表兄弟有1/21/2可能发病，外祖父也可能发病，外祖父也可发病。可发病。Medical GeneticsMedical Genetics14 X Xa aY Y X XA AX XA A X Xa a Y XY XA A X XA A X Xa aX XA A Y YX XA A X Xa aX XA A Y YX XA A X Xa aX XA A Y YX XA A X XA AX XA A X Xa aX XA A Y YX Xa a Y Y 1 1 ：1 1 1 1 ：1 1 ：1 1 ：1 1Medical GeneticsMedical Genetics15Medical GeneticsMedical Genetics16假肥大性进行性肌萎缩假肥大性进行性肌萎缩Medical GeneticsMedical Genetics17 XRXR遗传病中观察到女性患者的原因遗传病中观察到女性患者的原因1.1.群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配带者之间的婚配,患者从父母各获得一个拷贝患者从父母各获得一个拷贝.X Xa aY Y X XA AX Xa a X XA AX Xa a X Xa aX Xa a X XA AY Y X Xa aY Y 2.2.女性患者有某种罕见的性染色体病女性患者有某种罕见的性染色体病 TurnerTurner综合征（综合征（女性只有女性只有1 1条条X X染色体染色体）Medical GeneticsMedical Genetics183.3.少见的染色体重排少见的染色体重排 DMDDMD患者伴患者伴Xp21Xp21与常与常 染色体之间的易位染色体之间的易位 4.4.遗传异质性遗传异质性 BMDBMD与与DMDDMD类似类似 Medical GeneticsMedical Genetics19甲甲 型型 血血 友友 病病 遗传方式：遗传方式：XRXR 凝血因子凝血因子基因遗传性缺陷基因遗传性缺陷 基因定位：基因定位：Xq28Xq28 基因全长基因全长186kb186kb，含，含2626个外显子个外显子 基因缺陷包括基因缺陷包括:缺失、点突变、插入、重复、倒位缺失、点突变、插入、重复、倒位 临床表现：临床表现：出血不止出血不止Medical GeneticsMedical Genetics20DuchenneDuchenne型肌营养不良型肌营养不良 遗传方式：遗传方式：XRXR DMDDMD基因遗传性缺陷基因遗传性缺陷 基因定位：基因定位：Xp21.2-3Xp21.2-3 基因全长基因全长2400kb2400kb，含，含7979个外显子（最大的基因）个外显子（最大的基因）蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白 临床表现：临床表现：肌无力肌无力 腓肠肌假性肥大腓肠肌假性肥大 进行性肌萎缩进行性肌萎缩 伴智力低下伴智力低下Medical GeneticsMedical Genetics21Gower综合征综合征Medical GeneticsMedical Genetics22(二二)X)X连锁显性遗传病连锁显性遗传病 一些性状或疾病的基因位于一些性状或疾病的基因位于X X染色体上，其基染色体上，其基因的性质又是显性的，这种遗传方式称为因的性质又是显性的，这种遗传方式称为X X连锁显性连锁显性遗传（遗传（X-linked dominant inheritance,XDX-linked dominant inheritance,XD）。Medical GeneticsMedical Genetics23X X连锁显性遗传连锁显性遗传 X-linked dominant inheritanceX-linked dominant inheritance，XDXDGenetypeGenetype Phenotype Phenotype X XA AX XA A p p X XA AX Xa a 杂合子患者杂合子患者 女女 X Xa aX Xa a nor nor X XA AY p Y p 男男 X Xa aY Y nor nor 从基因型和表现从基因型和表现型看，女性有两条型看，女性有两条X X染色体，男性只有一染色体，男性只有一条条X X 染色体，而致病染色体，而致病基因是显性的，只要基因是显性的，只要有一个致病基因就发有一个致病基因就发病，显然，女性携带病，显然，女性携带致病基因的频率高于致病基因的频率高于男性，发病率为男性，发病率为2 2：1 1，群体中女患大于男，群体中女患大于男患。患。Medical GeneticsMedical Genetics24 常见婚配类型常见婚配类型 女性患者（女性患者（X XA AX Xa a ）和正常男性（）和正常男性（X Xa aY Y ）之间的婚配）之间的婚配 Medical GeneticsMedical Genetics25婚配型：婚配型：1 X1 XA AY Y X Xa aX Xa a 2 2 X XA AX Xa a X Xa aY Y X XA AX Xa a X Xa aY Y X XA AX Xa a X XA AY Y X Xa aX Xa a X Xa aY Y男患后代女儿都发病，儿子都正常。男患后代女儿都发病，儿子都正常。女女患患后后代代儿儿、女女均均有有1/21/2的的机机会会接接受受来来自自母母亲亲带带有有突突变等位基因的变等位基因的X X染色体而发病。染色体而发病。Medical GeneticsMedical Genetics26抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病 临床表现：低血磷酸盐性、佝偻病临床表现：低血磷酸盐性、佝偻病Medical GeneticsMedical Genetics27 1 1系谱中女性患者多于男性患者，女性患者系谱中女性患者多于男性患者，女性患者病情较轻。病情较轻。2 2患者的双亲中，有一人为该病患者。患者的双亲中，有一人为该病患者。3 3男性患者的后代中女儿全部为患者，儿男性患者的后代中女儿全部为患者，儿子全正常。子全正常。4 4女性患者的后代中，子女各有女性患者的后代中，子女各有1/21/2的患病的患病风险。风险。5 5系谱中可以看到连续传递。系谱中可以看到连续传递。X X连锁显性遗传病系谱特点连锁显性遗传病系谱特点Medical GeneticsMedical Genetics28P XP XA AY Y X Xa aX Xa a X XA A Y Y X Xa a X XA A X Xa aX Xa a Y YF FX XA A X Xa aX Xa a Y YX XA A X Xa aX Xa a Y YX XA A X Xa aX Xa a X Xa aX XA A Y YX Xa a Y Y 1 1 ：1 1 1 1 ：1 1 ：1 1 ：1 1Medical GeneticsMedical Genetics29抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病X X连锁遗传的交叉遗传图解连锁遗传的交叉遗传图解Medical GeneticsMedical Genetics30(三三)Y)Y连锁遗传连锁遗传 一种性状或疾病的基因位于一种性状或疾病的基因位于Y Y染色体上，这些染色体上，这些基因随着基因随着Y Y染色体而传递，这种遗传方式称为染色体而传递，这种遗传方式称为Y Y连锁连锁遗传（遗传（Y-linked inheritanceY-linked inheritance，YLYL）。Y Y连锁遗传方式比连锁遗传方式比较简单，由较简单，由男性向男性男性向男性传递，即父传子，子传传递，即父传子，子传孙，表现为全男性遗传。孙，表现为全男性遗传。Y Y染色体上基因较少，染色体上基因较少，涉及的性状或疾病不多，涉及的性状或疾病不多，如如外耳道多毛症基因外耳道多毛症基因和和AZFAZF（无精因子）（无精因子）基因基因等。等。Medical GeneticsMedical Genetics31Medical GeneticsMedical Genetics生命科学技术系32 一级亲属一级亲属：亲缘系数为亲缘系数为1/21/2，是一个人的，是一个人的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。二级亲属二级亲属 ：亲缘系数为亲缘系数为1/41/4，一个人和他，一个人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母。的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母。三级亲属三级亲属：亲缘系数为亲缘系数为1/81/8，表兄妹或堂表兄妹或堂兄妹兄妹。亲亲缘缘系系数数：又又称称血血缘缘系系数数 ,亲亲属属间间遗遗传传相相关关系系数数 ,亲亲缘缘相相关关系系数数。两两个个有有共共同同祖祖先先的的个个体体在在某某一一基基因因座座上上具具有有相相同同等等位位基基因的概率。因的概率。第三节第三节 单基因遗传病复发风险的估算单基因遗传病复发风险的估算Medical GeneticsMedical Genetics生命科学技术系33 例例1.1.下下图图是是一一个个人人（3 3）的的侄侄女女（1 1）为为某某种种ARAR病病的的患患者者，他他（3 3）与与表表妹妹（4 4）婚后，子女的发病风险如何？）婚后，子女的发病风险如何？出生后代（出生后代（2 2）发病风险为）发病风险为1/21/21/81/81/4=1/64 1/4=1/64 Medical GeneticsMedical Genetics生命科学技术系34苯丙酮尿症系谱苯丙酮尿症系谱1 1的发病风险为的发病风险为1/31/31/4=1/121/4=1/12 例例2.2.图图是是一一苯苯丙丙酮酮尿尿症症系系谱谱，问问2 2 和和3 3 及及4 4和和5 5两两队队夫夫妇妇生生下下患患儿儿的的可可能能性性各是多少？各是多少？(注注：苯苯丙丙酮酮尿尿症症人人群群中中携携带带者者的概率为的概率为1/651/65）。）。2 2的发病风险为的发病风险为1/31/31/651/651/4=1/7801/4=1/780Medical GeneticsMedical Genetics35 近年来越来越多的研究证明真实生物界存在近年来越来越多的研究证明真实生物界存在有许多非孟德尔遗传现象，有许多非孟德尔遗传现象，非孟德尔遗传（非孟德尔遗传（non-non-MendelianMendelian inheritance inheritance），是指与经典遗传学说，是指与经典遗传学说相悖的遗传现象。相悖的遗传现象。主要包括主要包括单亲二体（单亲二体（uniparentaluniparental disomydisomy）现现象、象、基因组印记迹（基因组印记迹（genomic imprintinggenomic imprinting）、线线粒体遗传粒体遗传、嵌合（嵌合（mosaicmosaic）遗传现象和遗传现象和动态突变动态突变疾病疾病等，以这些遗传方式传递相同的基因在不同等，以这些遗传方式传递相同的基因在不同个体中的表达出现了不同。个体中的表达出现了不同。第四节第四节 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素Medical GeneticsMedical Genetics36 一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因，一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因，由于分别来自父方或母方而在功能上表现出一定的由于分别来自父方或母方而在功能上表现出一定的差异，即同一个基因由于来源亲代的性别不同在子差异，即同一个基因由于来源亲代的性别不同在子代有完全不同的表达，产生不同的表型，这种现象代有完全不同的表达，产生不同的表型，这种现象称为称为遗传印迹（遗传印迹（genetic imprintinggenetic imprinting）。一、一、遗传印迹遗传印迹 遗传印迹或称为遗传印迹或称为基因组印迹（基因组印迹（genomic genomic imprintingimprinting），也称，也称亲代印迹亲代印迹（parental imprintingparental imprinting）。这类疾病或性状的遗传不符合孟德尔遗传。这类疾病或性状的遗传不符合孟德尔遗传。Medical GeneticsMedical Genetics37 一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突变基因亲代来源（印记效应）的影响。变基因亲代来源（印记效应）的影响。例如例如HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病的基因如果经母亲传递，的基因如果经母亲传递，则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样;如果经如果经父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有所提前，在一些家系中，子女的发病年龄可能提前到所提前，在一些家系中，子女的发病年龄可能提前到2020岁左右。但是这种发病年龄提前的父源效应经过一岁左右。但是这种发病年龄提前的父源效应经过一代传递即消失，早发型男性的后代仍然为早发型，而代传递即消失，早发型男性的后代仍然为早发型，而早发型女性的后代的发病年龄并不提前。早发型女性的后代的发病年龄并不提前。其他疾病如其他疾病如脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调、强直性肌萎缩强直性肌萎缩和和多发性神经纤维瘤多发性神经纤维瘤等也存在有相似的印记效应。等也存在有相似的印记效应。Medical GeneticsMedical Genetics38一些遗传病的遗传印记效应一些遗传病的遗传印记效应Medical GeneticsMedical Genetics39二、遗传异质性二、遗传异质性 与基因多效性相反，与基因多效性相反，遗传异质性遗传异质性 (genetic(genetic heterogeneity)heterogeneity)是指一种性状可以由多个不同的基是指一种性状可以由多个不同的基因控制。因控制。例如智能发育不全可由半乳糖血症的基因控制，例如智能发育不全可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定。也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定。随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性。异质性。临床上表现相似的糖原累积症，现在已发现多临床上表现相似的糖原累积症，现在已发现多种类型，每种类型都有其自己的基因缺陷。种类型，每种类型都有其自己的基因缺陷。Medical GeneticsMedical Genetics40 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为素引起的表型称为拟表型拟表型 (phencopyphencopy)，或，或表现型模表现型模拟。拟。例如例如ARAR的先天性聋哑，与由于使用药物的先天性聋哑，与由于使用药物 (链霉链霉素等素等)引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并不细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并不遗传给后代。遗传给后代。Medical GeneticsMedical Genetics41三、基因的多效性三、基因的多效性 基因的多效性基因的多效性 (pleiotropypleiotropy)是指一个基因可以是指一个基因可以决定或影响多个性状。在生物个体的发育中，很多决定或影响多个性状。在生物个体的发育中，很多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育式，从而决定性状的形成。反应而影响到个体发育式，从而决定性状的形成。这些生化反应按照特定的步骤进行，每一基因这些生化反应按照特定的步骤进行，每一基因控制一个生化反应。因此，一个基因的改变直接影控制一个生化反应。因此，一个基因的改变直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的相应改变。相应改变。Medical GeneticsMedical Genetics42 如半乳糖血症患者既有智能发育不全等神经系统如半乳糖血症患者既有智能发育不全等神经系统异常，还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，异常，还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，甚至还可出现白内障。甚至还可出现白内障。例如镰形细胞贫血，由于存在异常例如镰形细胞贫血，由于存在异常Hb(HbSHb(HbS)引起引起红细胞镰变，进而使血液粘滞度增加、局部血流停红细胞镰变，进而使血液粘滞度增加、局部血流停滞、各组织器官的血管梗塞、组织坏死等，导致各滞、各组织器官的血管梗塞、组织坏死等，导致各种表现。这些都是初级效应种表现。这些都是初级效应 (镰变镰变)后的次级效应。后的次级效应。造成多效性的原因是基因产物在机体内复杂代谢造成多效性的原因是基因产物在机体内复杂代谢的结果。一是基因产物直接或间接控制和影响了不同的结果。一是基因产物直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能，即所谓的组织和器官的代谢功能，即所谓的初级效应初级效应，上述的，上述的半乳糖血症即属此例半乳糖血症即属此例;二是在基因初级效应的基础上二是在基因初级效应的基础上通过连锁反应引起的一系列通过连锁反应引起的一系列次级效应次级效应。Medical GeneticsMedical Genetics43镰形细胞贫血基因多效性图解镰形细胞贫血基因多效性图解Medical GeneticsMedical Genetics44四、遗传早现四、遗传早现 遗传早现遗传早现 (anticipation)(anticipation)是指一些遗传病是指一些遗传病 (通常通常为显性遗传病为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。前而且病情严重程度增加。遗传性小脑运动共济失调（遗传性小脑运动共济失调（MarieMarie型）的系谱型）的系谱Medical GeneticsMedical Genetics45五、同一基因可产生显性或隐性突变五、同一基因可产生显性或隐性突变Medical GeneticsMedical Genetics46