α干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效的荟萃分析.pdf

5 9 2 2 0 0 7年 8月第 4 5卷第 8期C h in J P e d i a t r，A u J s t 0 7，!：干扰素治疗 H B e A g阳性慢性 乙型 肝炎疗效 的荟萃分析 林志青方峰郭志峰陈琪【摘要】目的评价 干扰素治疗 H B e A g阳性慢性乙肝病毒感染儿童的长期疗效及安全性。方法检索 P ubMe d和 C H K D期刊全文数据库，并追查所有纳入研究的参考文献，进行荟萃分析。纳 入用英文或 中文发 表的 比较 干扰素与非抗病毒药物(安慰剂 或空 白对照)治疗 H B e A g阳性慢性 乙 肝病毒感染儿 童的 随机 对照试验。结果共纳入 1 0个 随机对照试 验，包括 5 4 2个 H B s A g和 H B e A g 阳性的慢性乙型肝炎患儿。结 果显示，随访 6个月 2年，干扰素组 H B e A g转 阴率高于对照组 3 1 1 I)8 1 2 4，O R 3 1 7，9 5 C(2 0 0，5 0 2)，P0 0 0 0 0 1 ，H B V D N A转阴率高于对照组 3 3 9 I)8 1 6 2，O R 2 5 9，9 5 C I(1 7 0，3 9 6)，P0 0 0 0 1 ，H B s A g 转阴率高于对照组 5 5 1 2，O R 3 4 4，9 5 C(1 2 0，9 8 9)，P=0 0 2 ，丙氨酸氢基转移酶(AL T)复常率高于对照组 4 3 0 3 8 2 7 7，O R 1 9 9，9 5 C I(1 1 6，3 4 2)，P=0 0 1 ，H B e A g血清学转换率高于对照组 3 0 4 札 s 1 2 8，O R 2 9 0，9 5 C I(1 5 6，5 3 9)，P=0 0 0 0 8，两组差异均有统计学意 义，但 H B s A g 血清学转换率与对照组相比 1 9 I)8 0，9 5 C(0 4 2，1 8 1 3)，P=0 2 9 ，差异无统计学意 义。结论对 H B e A g阳性的慢性乙肝病毒感染患儿，干扰素可能有使 H B e A g 转阴、H B V D N A转 阴、H B s A g转阴、A L T复常及 H B e A g 血清学转换的效应，但未能实现 H B s A g 血清学转换。受原研究质 量和不同研究干预措施差异的影响，干扰素的效应尚需更多高质量足够样本量的随机对照试验予 以证实。【关键词】干扰素；肝炎，乙型，慢性；儿童；随访研究；综合分析 E侬 o f i n t e r f e r o n-a l p h a t r e a t m e n t i n c h i l d r e n wi t h h e p a t i t i s B e a n t i g e n-p o s i t i v e c h r o n i c h e p a t l t i s B v i r u s i n f e c t i o n：A me t a-a n a l y s i s o f f o l l o w-u p f o r s i x m o n t h s t o t wo y e a r s L q i n gF A NG F e n g，G U O Z h i-f e n g，C H E N Q i D e p a r t m e n t o f P e d ia t r i c s T o n i H o s p i t a l A ffi l i a te d t o T o n#Me d i c a l C o l l e g e，H u a z h o n g U n i v e r s i t y ofS c i e n c e a n d h n o o g y，矸 口 n 4 3 0 o 3 0 C h i n a 【A b s t r a c t】ob j e C l v e T o a s s e s s t l l e e mc a c y a n d s a f e ty o f i n t e rf e r o n (I F N )i n c h i l d r e n w i t l l He pa ti tis B e an t i g e n po s i ti v e c h r o ni c h e pa titis B v i r us i n f e c t i on M e o ds PUb Me d an d Ch i ne s e Bi o me d i c a l Da t a b as e w e r e s e a r c h e d f r o m t l l e b e g i n n i n g o f o p e r a ti o n o f t l l e d a t a b ase s t o Ap r i l 2 0 0 6an d t h e r e f e f e n c e s o f e l i gi b l e s t u d i e s w e r e m anu y s c r e e n e d R and o z ed c o n t r o l l e d t ri al s(R C T s)p u b l i s h e d i n t l l e E n g l i s h and C h i n e s e l i t e r a t u r e c o mp a r i n g i n t e r f e ron wi t h n o n ant i v i r a l i n t e r v e n t i o n s(p l a c e b o o r n o tr e a t me n t)i n c h i l dre n w i t l l h e p a t i t i s B e ant i g e n p o s i ti v e c h r o n i c h e p a ti t i s B v i rus i n f e c t i o n w e r e e l i b l e f o r i n c l u s i o n S t u d i e s we r e i n c l u d e d i f pa t i e n t s w e r e tre a t e d for a t l e ast 3 mo n t h s a n d f 0 U o w e d u D for a t l e ast 6 mo n t h s a f t e r c e s s a t i o n o f t h e r a p y T w o i n v e s t i g a t o r s i n d e p e n d e n t l y as s e s s e d t l l e u a l i t y an d e x tr a c t e d t h e d a t a T h e m e tho d o l o gic a l q u a l i ty o f t r a i l s w as ass e s s e d b v t l l e J a d a d s c a l e p l u s a l l o c a t i o n c o n c e a l me n t He t e r o g e n e i ty w as e x a mi n ed b v Cl l i s q u a r e t e s t F i x ed e ff e c t s mo d e l o r r an d o m e ffe c t s mo d e l w e r e u s e d t o p o o l t l l e d a t a S e n s i t i v i ty an a l y s e s we r e u s e d for t h e tre a t me n t c o u rse Re s l l l 协T e n r an d o mi z e d c o n t r o ll ed s t u d i e s wi t h a t o t a l o f 5 4 2 c h i l d r e n c h r o n i c HB V c a r r i e rs wh o w e r e p o s i ti v e for h e p a t i t i s B s u rf a c e an t i g e n (H B s A g)and h e p a ti t i s B e anti g e n(H B e A g)w e r e i d e n t i fi ed I t w a s f o u n d b y the me ta ana l y s i s t h a t，c o mp a r ed w i t l l t l l e c o n t r o l，a t t l l e e n d o f t l l e f o ll o w u p p e r i o d，I F N c o u l d s t i l l s i g n i fi c a n tl y c l e ar HB e Ag 3 1 1 I)8 1 2 4 ，o d d s r e t i o(O R)：3 1 7，9 5 C，(2 O 0，5 0 2)，P0 0 0 0 0 1 ，c l e ar H B V D N A 3 3 9 1 6 2 ，0 R：2 5 9，9 5 C，(1 7 0，3 9 6)，P0 1，1 2 51 0 U m )，而 B a r b e r a及 R u i z 等 1 分别采用两种剂量(I F N 一 7 51 0 UmZ,3 1 0 Um；5 1 0 Um、1 0 1 0 U m )。其中 4篇n 让 H 为短 疗程(6个 月)，6 篇 坞，删 为长疗程(61 2个月)。5篇 1 3 。随 2 0 0 7年 8月第 4 5卷第 8期C h i n J P e d i a t r 访时间为6 1 2个月，其余 5篇试验 他 J J 引随访 时间为 1 5 2 4个月。各纳入试验的基本特征及治 疗方案详见表 1。二、文献质量 3篇 o，让 被评为高质量文章并报告 了适 当的 随机分配方案隐藏，其余 7篇 。删 均为低质 量试验；所有试验均描述 了退 出及失访病例数并采 用意向性治疗分析方法；无 1 篇试验报告样本含量 的计算；没有 1 篇试验报告病死率、生命质量或肝硬 化、原发性肝癌的发生率；2 篇 提及采用安慰剂 作 为双盲对照，但方法不恰 当，因其 比较糖浆剂与注 射剂而未提到使用“双伪”的方法；7篇试 验。删 治疗前 行肝 活 检作 出组织 病 理学 诊 断，其 中有 5 篇 H 埔 试验采用 H A I 评分系统作 出定量评估，但治疗后 5篇。H。埔 试验 只对部分患儿进行第 2 次肝活检并作出定量评估，且未对每个患儿进行治 疗前后的肝组织学对照评估，因此，未对肝组织病理 学应答进行荟萃分析。最终纳入试验报告的主要结 局指标为随访 6个月 一2年 的血 清 H B e A g、H B s A g 阴转和 H B V D N A阴转，次要结局 指标为 随访 6个 月 一2年的血清 A L T复常、H B e A g和 H B s A g血清学 转换。三、发表性偏倚分析 对纳入试验中测量 随访期结束后 H B V D N A指 标的试验绘制倒漏斗图形。以各研究 的 O R对数值 为横坐标、O R对数值标准误 S E(1 o g O R)的倒数为纵 坐标，以真数和 S E(1 o g O R)分别为横、纵坐标的标尺 绘制成漏斗图。本文漏斗图显示，以合并 O R为 中 心，纳入的 1 O篇文献分布较好，小样本研究结果大 表 1 纳入试验的基本特征和治疗方案 注：。隐藏方法：恰当：如采用中心随机或药房控制的随机或编码的密封不透光信封，不恰当：病例的分配是根据公开的随机数字表产生的 序列进行分配或 未提到 随机隐藏 维普资讯 http:/ 2 0 0 7年 8月第 4 5卷第 8期C h i n J P e d i a t r,A u g u s t 2 0 0 7,Vo l 4 5,N o 8 致分布在总体效应或大样本 研究周 围，未 发现发表 性偏倚。F u n n e l p l o t 对称 与不对称 往往 没有 正式 的定 义，常常通过视觉的观察，而对视觉观察的解释在不 同的观察者之 间可能不同 1 9 。1 9 9 7年，E g g e r 及其 同事开发 的数学模型有效地解决 了这一难题。该模 型以各研究的精确度(标准误的倒数)为自变量，标 准正态离差(S N D，O R S E)为 因变量进行直线 回归 分析并建立 回归方程，即 S N D=0+b精确度。理 论上，如果分析纳入的文献没有发表性偏倚，则 回归 直线的截距 0=0，即该 回归直线经过原点。如果存 在不对称，小样本试验显示 的效应将系统地 偏离大 的试验，回归直线将不经过原点。截距 0的大小代 表了漏斗图不对称 的程度，它偏离 0越大，其不对称 的程度就越明显。E g g e r 等经计算认为：如果截距 0 的 9 o 包含 0(原点)，则不拒绝漏斗图是对称 的。根据上述原理，用 s t a t a 7 0软件对纳入本研究 的文献进行直线 回归分析。以精 确度为 自变量，标准正态离差为 因变量 y，求得直线 回归方程 Y=2)。3 HB s A g阴 转：随 访 结 束 时 共 有 9 个 试 验。删 做 了报道，共纳入 5 1 8例患儿。各试验组 间无统计学异质性(x =2 1 9，=4，P=0 7 0，=0)。合并后 I F N 仅组 H B s A g 阴转率(5 5)高于 对照组(1 2)，两组差异有统计学意义 O R 3 4 4，9 5 C(1 2 0，9 8 9)，Z=2 2 9，P=0 0 2 (图 3)。4 HB e A g血清学转换：随访结束 时共有 7个试 验 加J J n 删 做了报 道，共 纳入 2 9 9例患 儿。各 试验组 间无统 计 学异质 性(X 2=1 4 8，=6，P=0 9 6，=0)。合并后 I F N 一 仅组 H B e A g血清学转 换率(3 0 4 )高于对照组(1 2 8)，两组差异有统 计学 意 义 O R 2 9 0，9 5 C(1 5 6，5 3 9)，Z=3 3 6，P=0。0 0 0 8 (图 4)。5 H B s A g血清学转换：随访结束时共有 7个试 验。H J 删 做 了报道，共 纳入 2 9 9例患儿。各试 验组间无统计学异质性(x =0 0 2，=2，P=0 9 9，=O)。合 并后 I F N 一 仅组 H B s A g血清 学转 换率(1 9 )高于对照组(0)，但两组差异无统计学意 一0 3 0 3 4 5 1 9+1 1 3 2 8 1 1 X。截距。的 9 5 C 为-1 6 9 8 3 9 9，研 究 干 5 q)5 q)1 0 9 1 4 9 5，包 含 0(原 点)，经检 验，t=一0 5 0，P=0 6 2 9，按 仅=0 1水准，可认为漏斗图对称，因此 纳入的文献可以进行 Me t a分析。四、研究结果 1 HB e A g阴转：随访 结束 时共 有 1 0个试验。做 了报道，共纳入 5 4 2例患儿。各试验组 间无统计 学 异质性(X 2=2 4 2，=9，P=0 9 8，i 2=0 )。合并后 I F N 一 仅组 HB e A g 阴 转 率(3 1 1)高 于 对 照 组(1 2 4)，两组差异有统计学意义 D 1 7，9 5 C I(2 O 0，5 0 2)，Z=4 9 3，P 0 0 0 0 O 1 (图 1)。2 HB V D N A阴转：随访结束时 共有 1 0个试验 做了报道，共纳 入 5 4 2例患儿。各试验组间无统计 学异质 性(x =3 8 9，=9，P=0 9 2，=0 )。合并 后 I F N 一 仅组 H B V D N A阴转率(3 3 9)高于对 照组(1 6 2)，两组差异有统计学 意 义 O R 2 5 9，9 5 C (1 7 0，3 9 6)，Z=4 4 1，P0 0 0 0 1(图 L(1 9 8 7)1 1 2 1 1 2 Ru i z(1 9 9 0 1 4 1 2 3 1 2 L a i(1 9 9 1)1 2 9 O 3 O Ru i z(1 9 9 1)I I 2 4 2 1 2 Ut n j(1 9 9 1)2 l O 1 l O B e x b e r a(1 9 9 4)1 0 4 0 5 3 7 Gr e g o r l o(1 9 9 6)1 2 3 0 5 3 1 Vr o(1 9 9 6)9 1 3 3 9 S o k a i(1 9 9 8】2 3 7 0 8 7 4 Lu n9 9 9)1 5 4 3 4 3 2 4 21 9 1 8 2 1 5 6 6 3 3 6 7 1 7 8 9 1 3 5 5 5 O 1 一2 3 9 8 。1 3 7 2 3 1 7 Qo 0。5 0 2)研究 图 1 随访结束时 I F N d组与对照组的 H B e A g阴转率 比较。干扰素组 对照组 比值比 权重 比值比 a N a N 5 q 固定黜蓝 模垄)，5 q 固定黜蓝 模垄)La i(1 9 8 7)2 1 2 2 1 2 一 一 6 0 4 1 0 0(0 1 2。s 5 6)R u 虹(1 9 9 o】4 1 2 3 1 2 一 一 !2 s o(0 2 5，s _ 42 La i(1 9 9 1)1 2 9 O 3 O Ru i z(1 9 9 1)1 2 2 4 2 1 2 4 8 3 5 o 0(0 9 O 2 7 S 1)Ufl l l(1 9 9 1)3 l O 1 l O一。一2 5 4 3 8 6(0 3 3。4 5 5 7】Be x b e r a(1 9 9 4)1 4 4 0 8 3 7 。-一 1 9 5 8 1 9 5(0 71 5 4 o】Gr e g o r i o(1 9 9 6)1 1 3 0 s 3 1 。一 1 8 O 6 1 6 6(0 5 6。4 9 7】Vr o(1 9 9 6)s 1 3 4 9 一 一 6 5 9 2 0 0(0 3 6 11 2 3)S o k a i(1 9 9 B 1 2 3 7 0 8 7 4 -。1 8 9 3 4 o 4(1 6 6。9 8 o)Lu(1 9 9 9】1 8 4 3 6 3 2 -_ 1 4 5 0 3 1 2(1 07。9 1 4)合并(9 5 C )2 8 3 2 5 9 1 0 00 0 2 5 9(1 7 O。3 9 6)合并事件：9 6(干扰素组)，4 2(对照组)异质性检验：x。-3 8 9，d 9(P 1 0 9 2)，J 2 l o，整体效果检验：z=4 4 1 5 x 1 0 um2，3次 周)并 未显示 出更 好 的治疗 效 应。随访疗程的长短和 I F N 的种类亦显示出不同的效 应量。另外，治疗前血清 A L T值升高者，随访 结束 后 I F N 一 仅组 H B e A g阴转率和 H B V D N A阴转率明显 高于对 照 组，两 组 差 异 有 统 计 学 意 义 O R 3 2 7 (2 0 4，5 2 3)，P 0 0 0 0 1；O R 2 6 9(1 7 4，4 1 6)，P O 0 5提示敏感度分析影响统计学分析结果的相关因素 I F N 一 仅还增强细胞表面人 白细胞抗原 I 类 和 类分 子的表达，并通过细胞 网络调节 I L 一 1、I L-2、肿瘤坏 死因子等的水平，促进细胞毒性 T淋 巴细胞增殖，激活 自然 杀伤细胞 和 巨噬细 胞，攻击 靶 细胞消 除 病毒 加。本研究表明，不 同剂量 和疗程 的 I F N一 仅在治疗 结束及随访 6个月或以上时，对 H B e A g阴转、H B V D N A阴转、H B s A g阴转、HB e A g血 清学转换和 A L T 复常均有效，与对照组相 比，两组差 异有统计 学意 义，提示 I F N一 仅进人体 内能迅 速起到抑制病毒繁殖 和复制的作用。但在 HB s A g、抗一 H B S血清学转换方 面，两组差异并无统计学意义。另外，敏感度分析表 研究 干扰索组 对照组 比值比 n w n w q 同魍黏姊 疆)权重 1 0 5 8 4 1 1 3 7 0 3 9 5 6 9 6 2 3 2 4 3 明，当治疗停止后 随访时 间足 够长时，由于部分 对 I F N 一 仅治疗有反应的患儿其血清 HB e A g等 复转 阳，及对照组患儿血清 H B e A g、抗 H B e 每年 2 5 的 自发转换率，其治疗有效性的统计学意义逐渐消 失，提示 I F N一 仅治疗仅能加速 HB e A g、HB V D N A等 在血清 中的免疫清除，但在治疗 的远期疗效及持续 应答方面 尚不肯定。同时，由于以下几方面原 因，应 用以上分析结果仍 需慎重：(1)纳人的试验 大多质 量低下。这些随机对照试验极少描述随机化方法、随机分配方案的隐藏及盲法评估。(2)样本含量 的 计算：即决定获得显著性结果所需要 的病例数，它由 检验水准(仅)、检验效能(1一B)及容许误差(等 比值比 q 同魍孜l 嘲)Ru i z(1 9 9 0】4 1 2 3 1 2 R(1 9 9 1)1 O 2 4 1 1 2 Ut i (1 9 9 1)3 1 0 1 1 0 Ba t b e r a(1 9 9 4)1 6 4 0 1 2 3 7 Vr o(1 9 9 6)8 1 3 4 9 Lu(1 9 9 9)2 O 4 3 1 O 3 2 合 并(9 5 C )1 4 2 1 1 2 合并事件：6 1(干扰索组)，3 1(对照组)异质性检验：x 1 2 4 4，d f l 5(P 1,0 7 9)，J l-o，整体效果检验：Z-2 4 8(P-0 0 1)0 1 0 2 0 5 1 2 5 1 O 支持治疗组 支持对照组 图6 随访结束时 I F N o t 组 与对 照组 的 AL T复常率 比较。因素决定。这在 评估 随 机对 照 试验的质量上非 常重要，如样本 含 量太小则该试验可能无法显示 出统 计学差异。但本文人选 的试验均未 就样本 含量 的计 算进行报 告，故 纳 人试验 的统计 结果可能 存在偏 倚，因此本次荟萃分析的结果仅供参 考。(3)替代 结局 指标：C H B治疗 的最终 目标是阻止其向肝硬化和原 发性肝癌发展，从而延 长生存时 间 及提高生存质量。而纳入本文的随 住 心n 蚰”维普资讯 http:/ 5 9 8 2 0 0 7 年 8 月第4 5卷第8 期C h i n J P e d i a t r，!笪：机对照试验其 观察 的结局主要是 实验室 的检测 指 标，即替代结局，而与临床相关的随访 的长期结局资 料，如肝硬化、肝癌发生率及病死率等 尚无报告，与 患儿相关 的生命质量指标也未见报道。(4)肝活检 诊断：纳入评价的 l 0篇试验中仅有 7篇试验的临床 诊断得到肝活检病理诊断证实。其他 3篇试验其诊 断仅 基 于病毒 学复 制指 标(如 血清 H B e A g、H B V D N A阳性等)而未要求病理学诊断。这可能导致进 行荟萃分析时出现严重 的偏倚，因为一些入选儿童 可能并没有患 C HB。另外治疗后 只有部分试验对 患儿进行第 2次肝活检并作 出定量评估，而且未对 每个患儿进行 治疗前后 的肝 组织学对 照评估。因 此，这些试验不能提供 I F N o t 治疗对肝组织病理学 结局 的疗效的直接证据。此外，C HB儿童 I F N o t 治疗的最佳剂量及合理 疗程 尚在争议之 中。敏感度分析表明，较长疗程(6 一l 2个月)的治疗 比短疗程(6个月)的治疗更有 效果。但更高剂量的 I F N o t 治疗并不比低剂量的治 疗更有效果，反之，高剂量的治疗往往伴随着副作用 发生频率的增加及严重性 的加剧。另外，治疗前入 选患儿基线血清 AL T水平对最终治疗效果 有重要 的影响。治疗前血清 A L T值升高者，往往 预示着较 好 的治 疗效应。总之，本研 究结 果表 明，I F N o t 治疗 对 H B e A g 阳性 C H B患 儿 的 血 清学 指 标 如 H B e A g、HB s A g、HB V D N A阴转，HB e A g血清学转换及 A L T复常均 有一定的效能，但未能对肝组织病 理学结 局及 与临 床相关的长期结局资料进行确切的评估。且 目 前人 选试验的方法学质量普遍 不高，加 之入选试验干预 措施 的差异，给评价 I F N o t 的确切疗效带来一定 的 困难，尚需进一步的高质量研究加以证实，并比较不 同剂量、疗程、随访时间及基线血清 A L T水平等 因 素对疗效的影响。在今后进一步 的研究 中，应注重 下列几个方面：详细描述试验的研究设计方案及 样本含量的计算；详细报告随机分配序列 的产生 和随机方案的隐藏；应用盲法与安慰剂对照；报 告长期随访的重要临床结局，如肝组织纤维化、肝硬 化或肝癌及病死率。2 参考文献 王明，彭 国平 干扰素抗 H B V的研究进展 国外 医学预 防诊 断治疗用生物制品分册，2 0 0 5，2 8：2 6 9-2 7 2 P e r i l l o RP，s c h 赶 ERDa v i s GL。e t a L A r a n d o mi z e dc o n t r o l l e d t r i a l o f i n t e rf e r o n a lf a-2 b a l o n e a n d a f t e r p r e d n i s o n e wi t h d r a wa l f o r the t r e a t me n t o f c h r o n i c he p a ti tis BN E n s l J Me d，1 9 90。3 2 3：2 9 5-3 01 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 K n o d e l l RG I s h a l【KG，Bl a c k WC，e t a L Fo r mu l a t i o n and a p p l i c a ti o n o f a n u m e r i c a l s c o ri n g s y s t e m f o r a s s e s s i n g h i s t o l 0 g ic a l a c tiv i t y i n a s y mp t o ma t i e c h r o n i c a c ti v e h e p a ti ti s He p a t o l o g y，1 9 81 1：4 3 1 43 5 J a d a d ARMo o r e A，Ca r r o ll D，e t a 1 As s e s s i n g t h e q u a l i t y o f rep o r t s o f r a nd o mi z e d c li n i c a l t r i ms：I s b l i n d i n g n e c e s s a r y?Co n t r o l Cli n Tria l s 1 9 9 61 7：1 1 7 Mo h e r D，Ph a m B，J o n e s A，e t a L Do e s q ua l i t y o frep o r t s o f r a n d o mi z e d t r i Ms a ff e c t e s ti ma t e s o f i n t e r v e n t i o n e ff i c a c y rep o r t e d in me t a an a l y s e s L a n c e t，1 9 9 8，3 5 2：6 0 9-61 3 K j a e r g a r d L L，V i l l u ms e n J，G l u u d C Q u a li t y o f r a n d o m i z e d c l i n i c a l t r i Ms a ff e c t s e s ti m a t e s o f i n t e r v e n ti o n e ffic a c y(a b s t r a c t)W C o c h r a n e C o ll o q u i u mR o me，1 9 9 9：5 7 Vi c k e r s A Go y a l N Ha r l an d R e t a L Do c e r t a i n c o u rt t r i e s p r o d u c e o n l y p o s i tiv e res u l ts?A s y s t e ma tic rev i e w o f e o n t roll e d t r i a 1 s C o n t r o l C l i n Tria l s。1 9 9 8 1 9：1 5 9 1 66 Eg g e r M，Da v e y S mi t h G，S c h ne i d e r M，e t a 1 B i a s i n me t a-an a l y s i s d e t ect e d b y a s i mp l e，g r a p h i c a l t e s L BMJ，1 9 9 7，3 1 5：6 2 9-63 4 B a r b e r s C。Bo r t o l o t t i F C riv e ll a r o C e t a L Rec o mb i n an t int e ffe ron a，。h as t e n s the r a t e o fHBe Ag c l e a r a n c e i n c h i l d r e n w i th c h r o n i c h e p a ti ti s B He p a t o l o g y，1 9 9 4，2 0：2 8 7-2 9 0 Greg o rio GV，J a m P，Hi e r ro L，e t a 1 L y mp h o b l ast o i d i n t e rfe r o n aff awi th OR wi tho u t s t e r o i d pret r e a tm e n t i n c h il d r e n wi th c h r o n i c h e p a ti tis B：a mu l t i e e n t e r c o n t r o ll ed t r i a L He p a t o l o g y1 9 9 6，2 3：7 0 o L CL，L o k AS，L i n HJ，e t a L P 1 a c e be e o n t roll ed t r i a l o f r ec o mb i n an t a 2 i n t e rfe ron i n Chin e se HBs Ag c a r r i e r c h i l d r e n L a n c e t，1 98 72：8 7 7-8 9 0 L a i CL，Li n HJ，L a u J N，e t a L E ffect o f r e c o mbi n ant“2-int e ffe ron wi th 0R wi tho u t p r e d n i s i o n i n C h i n e se Hb s Ag c a r r i e r c h i l d r e n Q J Med，1 9 9 1，7 8：1 5 5-1 6 3 陆坚，杨山麦，敖飞健，等 干扰素治 疗慢性 乙型肝 炎 4 3例 实用儿科临床杂志，1 9 9 9，1 4：3 4 Ru i z-Mo ren o M，J i me n e z J，P 0 r T e s J C，e t a L A C o n t r o ll ed a l 0 f r e c o mb inan t int e r f e ron d i n Ca u c asi an c h i l d r e n wi th c h ron i c h e p a titi s Di g e s ti o n，1 9 9 0，4 5：2 6-3 3 Ru i z-Mo ren o M，Ru a MJ，Mo l i n a J，e t a 1 P r o s p e c tiv e r a n d o mi s e d c o n t r o ll ed t r i B l o fi n t e r f e ron o ti n e h i Mr e n wi th c h ron i c h e p a titi s B He pa t o l o g y，1 9 91，1 3：1 0 3 5-1 0 3 9 Sek a l EMC 0 n j e e v a r a n HS。Ro b e r t s EAe t a L I n t e ff e ron a lf a the r a p y for c h r o n i c h e p a ti tis B i n c h i l d r e n：a mu l t i n a t i o n a l r a n d o mi z e d c o n t r o ll ed t r i a 1 Gast r o e n t e rol o g y 1 9 9 8 1 1 4：9 8 8 9 9 5 Ut i l i R，S a g n e ll i E，Ga l an t i B，e t a 1 P r o l o n g ed t r e a tm e n t o f c h ild r e n wi th c h r o n i c h e p a titi s B wi th r e c o mb inan t o t 2 -Int e r f e ron：a c o n t r o lled，r a n d o mi z e d s t u d y A m J Gast roe n t e rol，1 9 91，8 6：3 2 7 3 3 0 Wj ro P，T ede s oo M，F o n tun e ll a A，e t a L P r o l o n g ed a n d his h d o se r e c o mb i n an t i n t e r f e ron a l p h a-2 b a lo n e ORa fl e r p r e d n i s o n e p ri mi n g a c c e l e rat e s t e r mi n a t i o n o f a c ti v e v i r a l rep li c a ti o n i n c h i l d r e n wi th c h r o n i c h e p a titi s B i n f ecti o nP ed i a t r I n f ect Di s J 1 9 9 6。1 5：2 2 3-2 31 Gregei r e G，De r d e ri an F，L e l o rie r J S e l ectin gthel a n g u a g e o fthe p u b li c