身免疫性肝病的诊治.ppt

自身免疫性肝病的自身免疫性肝病的 诊断及治疗诊断及治疗 北京地坛医院感染二科北京地坛医院感染二科 自身免疫性肝病概述自身免疫性肝病概述(Autoimmune lver disease，ALD)l自身免疫性肝病是一组由自身免疫异常导致的自身免疫性肝病是一组由自身免疫异常导致的肝脏疾病，特点血清中存在自身抗体，包括：肝脏疾病，特点血清中存在自身抗体，包括：-原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（Primary Biliary Primary Biliary CirrhosisCirrhosis）-自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis)(Autoimmune Hepatitis)-原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（Primary Primary Sclerotic Cholangitis Sclerotic Cholangitis)-自身免疫病自身免疫病 如系统性红斑狼疮如系统性红斑狼疮(SLE)(SLE)、干、干燥综合征燥综合征(ss)(ss)等等 肝脏受累等肝脏受累等自生免疫性自生免疫性肝病的共性肝病的共性l发病与免疫有关，常伴有胆汁淤积发病与免疫有关，常伴有胆汁淤积l临床具有自身免疫病的一些表现临床具有自身免疫病的一些表现l有自身抗体的异常有自身抗体的异常l有有ALPALP和和GGTGGT升高；部分有升高；部分有球蛋白增高球蛋白增高l诊断要点诊断要点依靠依靠症状、自身抗体和肝穿病理症状、自身抗体和肝穿病理l治疗多采用激素和免疫抑制剂治疗多采用激素和免疫抑制剂l预后多不乐观预后多不乐观（慢性病）（慢性病）自身免疫性肝病自身免疫性肝病l自身免疫性自身免疫性肝炎肝炎(AIH)l原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(PBC)l原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(PSC)l自身免疫性肝病重叠综合症（自身免疫性肝病重叠综合症（OS）自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-概述概述l定义：是一种病因不明的肝脏慢性炎症，以高免疫球定义：是一种病因不明的肝脏慢性炎症，以高免疫球蛋白血症、循环自身抗体和组织学上有蛋白血症、循环自身抗体和组织学上有界面性肝炎及界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润汇管区浆细胞浸润为特征。为特征。l发病率：发病率：170/100170/100万，约占慢性肝炎的（万，约占慢性肝炎的（10%-20%10%-20%），），黄种人较低。黄种人较低。l发病在发病在10-3010-30岁及岁及4040岁以上存在岁以上存在2 2个高峰，个高峰，女性多见女性多见（70%70%以上）。以上）。l临床上绝大多数病人表现为慢性肝炎，约临床上绝大多数病人表现为慢性肝炎，约40病人以病人以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者。急性肝炎起病，偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-发病机制发病机制l病因及发病机制：病因及发病机制：-尚未明确尚未明确，目前认为遗传易感性是主要因素。而病，目前认为遗传易感性是主要因素。而病毒感染、药物和环境则可能是在遗传易感基础上的促毒感染、药物和环境则可能是在遗传易感基础上的促发因素。体液免疫和细胞免疫反应均参与发因素。体液免疫和细胞免疫反应均参与AIHAIH的自身免的自身免疫，疫，AIHAIH的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：的免疫病理损伤机制主要涉及两个方面：T T细胞介导的细胞毒性作用。细胞介导的细胞毒性作用。抗体依赖的细胞介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（细胞毒性作用（ADCCADCC）。）。-例：例：目前认为细胞色素目前认为细胞色素P450IID6P450IID6（LKM-1LKM-1靶抗原）是靶抗原）是促发促发2 2型型AIHAIH的自身抗原的自身抗原 ，与，与1 1型疱疹病毒和型疱疹病毒和HCVHCV等多个等多个抗原决定簇相似。抗原决定簇相似。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-临床表现临床表现 l临床表现：临床表现：-发病多发病多隐袭隐袭，30%30%发现时已发生肝硬化发现时已发生肝硬化-一般肝炎症状：乏力、纳差、厌油、右上腹不适、一般肝炎症状：乏力、纳差、厌油、右上腹不适、瘙痒、发热、体重减轻等瘙痒、发热、体重减轻等-PE-PE：皮肤巩膜黄染，肝掌、蜘蛛痣，肝大，后期门：皮肤巩膜黄染，肝掌、蜘蛛痣，肝大，后期门脉高压体征脉高压体征-有时伴有时伴SLESLE、SSSS或甲状腺疾病或甲状腺疾病自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-实验室检实验室检查查（一）肝功能检查（一）肝功能检查 -血清转氨酶多轻度升高，急性肝炎可达上千。血清转氨酶多轻度升高，急性肝炎可达上千。-胆红素和碱性磷酸酶多数轻到中度升高。胆红素和碱性磷酸酶多数轻到中度升高。-碱性磷酸酶急剧升高常提示可能并发碱性磷酸酶急剧升高常提示可能并发PBCPBC或肝癌或肝癌。（二）免疫学检查（二）免疫学检查 -血清血清-球蛋白和球蛋白和IgGIgG升高，其水平可反映治疗效升高，其水平可反映治疗效果。果。-自身抗体动态水平变化有助于评价病情、临床分自身抗体动态水平变化有助于评价病情、临床分型及指导治疗。（包括型及指导治疗。（包括ANAANA、SMASMA、LKM1LKM1、LClLCl、anti-anti-SLA/anti-LPSLA/anti-LP、ASGPRASGPR、pANCApANCA。）。）自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-病理病理l1 1、最主要的组织学改变是界最主要的组织学改变是界面性肝炎（面性肝炎（interface interface hepatitishepatitis），），汇管区大量浆汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成侵入形成l2 2、病情进展时也可出现桥接病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死坏死甚至多小叶坏死l3 3、肝小叶内可见肝细胞形成肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结和（或）点状、碎玫瑰花结和（或）点状、碎片状坏死。片状坏死。l4 4、汇管区炎症一般不侵犯胆、汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽管系统，无脂肪变性及肉芽肿，无铜沉积肿，无铜沉积 l诊断诊断：（：（20102010年美国肝病研究学会）年美国肝病研究学会）-排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝毒性作用及遗传性肝脏疾病；毒性作用及遗传性肝脏疾病；-转氨酶显著异常；转氨酶显著异常；-高球蛋白血症，高球蛋白血症，-球蛋白或球蛋白或IgGIgG正常上限正常上限1.51.5倍；倍；-血清自身抗体阳性，血清自身抗体阳性，ANAANA、SMASMA或或LMKlLMKl抗体滴度抗体滴度1 1：8080（儿童（儿童1 1：2020）；）；-肝组织学见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸肝组织学见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润。润。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-诊断标准诊断标准自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-评分表评分表l不典型的病不典型的病例可参考自例可参考自身免疫性肝身免疫性肝炎诊断标准炎诊断标准量表：量表：l注意注意：约：约20%PBC会会被诊为被诊为AIH自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-评分表评分表l不典型的病不典型的病例可参考自例可参考自身免疫性肝身免疫性肝炎诊断标准炎诊断标准量表：量表：l注意注意：约：约20%PBC会会被诊为被诊为AIH自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-分型及意义分型及意义l分型：分型：1 1型：以型：以ANAANA和（或）和（或）SMASMA阳性为特征，阳性为特征，SMASMA可能是小儿患者可能是小儿患者1 1型型AIHAIH的唯一标志。最常见，约占的唯一标志。最常见，约占8080。多数患者对免疫抑制剂。多数患者对免疫抑制剂的治疗效果好。的治疗效果好。2 2型：特征为抗型：特征为抗LKM-lLKM-l和（或）抗和（或）抗LC-1LC-1阳性阳性，仅约，仅约4 4可检测可检测出出ANAANA和（或）和（或）SMASMA。儿童多见，此型约占。儿童多见，此型约占AIHAIH的的4 4。可快速。可快速进展为肝硬化，复发率高，对糖皮质激素的治疗效果较差进展为肝硬化，复发率高，对糖皮质激素的治疗效果较差（II-AII-A、II-BII-B？)3 3型：特征为抗型：特征为抗-SLA-SLA及抗及抗-LP-LP阳性。激素治疗反应与阳性。激素治疗反应与1 1型相似。型相似。在在ANAANA、SMASMA和抗和抗-LKM1-LKM1自身抗体阴性患者中，抗自身抗体阴性患者中，抗-SLA/LP-SLA/LP可能可能是唯一的标志。是唯一的标志。4 4型：型：小部分小部分AIHAIH患者自身抗体阴性，可能存在目前尚不能检患者自身抗体阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体，有人称之为出的自身抗体，有人称之为型，对糖皮质激素治疗有效。型，对糖皮质激素治疗有效。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-治疗治疗l（一）免疫抑制药物治疗（一）免疫抑制药物治疗1 1、适应症：、适应症：-成人转氨酶明显升高（正常上限成人转氨酶明显升高（正常上限1010倍）；倍）；转氨酶中度升高（正常上限转氨酶中度升高（正常上限5 5倍）伴血清球倍）伴血清球蛋白明显升高（正常上限蛋白明显升高（正常上限2 2倍）；组织学见倍）；组织学见桥状坏死或多小叶坏死。桥状坏死或多小叶坏死。-儿童一旦诊断即应开始免疫抑制治疗。儿童一旦诊断即应开始免疫抑制治疗。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-治疗治疗2 2、无适应症：、无适应症：-AST -AST或或球蛋白正常或接近正常的无症状者；球蛋白正常或接近正常的无症状者；-非活动性肝硬化或轻度；非活动性肝硬化或轻度；-严重白细胞减少（严重白细胞减少（2.5x109/L)2.5x109/L)或血小板或血小板减少（减少（50 x109/L);50 x109/L);-压缩性骨折、精神病、脆性糖尿病、高血压缩性骨折、精神病、脆性糖尿病、高血压未控制；压未控制；-已知对强的松及硫唑嘌呤不耐受者。已知对强的松及硫唑嘌呤不耐受者。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-治疗治疗3、成人治疗方法：、成人治疗方法：-激素与硫唑嘌呤合用：强的松激素与硫唑嘌呤合用：强的松30mg/d30mg/d，四周四周内减至内减至10mg/d10mg/d，联合，联合硫唑嘌呤。硫唑嘌呤硫唑嘌呤。硫唑嘌呤50mg/d50mg/d（美国）或（美国）或1-2mg/kg/d1-2mg/kg/d（欧洲）（欧洲）硫唑嘌硫唑嘌呤呤每每3 3周减周减25mg25mg。-单用激素：强的松单用激素：强的松40mg-60mg/d40mg-60mg/d，四周内减，四周内减至至20mg20mg，此后每周减，此后每周减2.5mg2.5mg 注：注：首选联合治疗首选联合治疗，强的松可用等计量强的，强的松可用等计量强的松龙替换松龙替换自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-治疗治疗4、停药复发后治疗方案停药复发后治疗方案 -自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-治疗治疗5 5、治疗失败、治疗失败 -约有约有2040的患者无效。的患者无效。-对上述治疗无效者，有人试用环孢霉素对上述治疗无效者，有人试用环孢霉素A、FK506、西罗莫司、环磷酰胺等治疗、西罗莫司、环磷酰胺等治疗，马替麦马替麦考酚酯考酚酯2g/d应用经验较多，被认为是最有希望应用经验较多，被认为是最有希望的药物的药物。-儿童初次治疗失败可加大强的松及硫唑嘌呤儿童初次治疗失败可加大强的松及硫唑嘌呤剂量，可列入肝移植候选。剂量，可列入肝移植候选。自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎-治疗治疗l（二）肝移植（二）肝移植 -进展至失代偿期肝硬化，终末期肝病模型进展至失代偿期肝硬化，终末期肝病模型评分大于评分大于1515分，或满足肝移植标准的肝癌患者分，或满足肝移植标准的肝癌患者可考虑肝移植。可考虑肝移植。-病人及移植物病人及移植物5 5年存活年存活80-90%,1080-90%,10年存活率年存活率75%75%，但复发率可达，但复发率可达42%42%。l（三）一般肝炎、肝硬化并发症治疗（三）一般肝炎、肝硬化并发症治疗 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化-概述概述l定义：是一种原因不明的胆汁性肝硬化，主要定义：是一种原因不明的胆汁性肝硬化，主要表现为表现为肝内细小胆管的慢性非化脓性炎症肝内细小胆管的慢性非化脓性炎症，由，由于长期持续肝内胆汁淤积，最终演变为再生结于长期持续肝内胆汁淤积，最终演变为再生结节不明显的肝硬化。节不明显的肝硬化。l发病率：发病率：40-150/10040-150/100万万l女：男女：男10102020：1 1，常见于中老年女性，常见于中老年女性lPBCPBC患者一级亲属的患病率明显增加，提示该患者一级亲属的患病率明显增加，提示该病可能具有遗传易感性。病可能具有遗传易感性。原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化-概述概述l病因和发病机制病因和发病机制：-病因尚不清楚病因尚不清楚，可能具有遗传易感性。环境因素可能具有遗传易感性。环境因素、病毒、细菌、化学物质等启动自身免疫反应。细胞免病毒、细菌、化学物质等启动自身免疫反应。细胞免疫和体液免疫均发生异常。抗原特异性疫和体液免疫均发生异常。抗原特异性T T细胞与自身抗细胞与自身抗原、病原体发生交叉反应使原、病原体发生交叉反应使T T细胞打破自身耐受，激活细胞打破自身耐受，激活的的CD4CD4和和CD8CD8T T淋巴细胞持续损伤胆小管。体液免疫淋巴细胞持续损伤胆小管。体液免疫异常主要表现为抗线粒体抗体的出现异常主要表现为抗线粒体抗体的出现。-例：例：推测与抗原丙酮酸脱氢酶推测与抗原丙酮酸脱氢酶E2E2亚单位有关（亚单位有关（PDC-E2PDC-E2）-对应对应AMA-M2AMA-M2靶抗原靶抗原PBC-临床表现临床表现l临床表现：临床表现：-皮肤皮肤瘙痒、黄疸瘙痒、黄疸及一般肝病表现及一般肝病表现 -骨软化、骨质疏松、腹泻、营养不良、胃骨软化、骨质疏松、腹泻、营养不良、胃肠出血、腹水等，肠出血、腹水等，可并发肝癌可并发肝癌。-PE-PE：肝掌、蜘蛛痔、：肝掌、蜘蛛痔、黄色瘤黄色瘤注注等，等，肝中度或肝中度或显著肿大显著肿大，脾也中度以上肿大，晚期出现腹水、脾也中度以上肿大，晚期出现腹水、门静脉高压症门静脉高压症。-可合并干燥综合征可合并干燥综合征(5-10%)(5-10%)、桥本甲状腺、桥本甲状腺炎炎(25%)(25%)等等 PBC-临床表现临床表现注：黄色瘤：由于血脂、胆固醇注：黄色瘤：由于血脂、胆固醇持续增高，组织细胞吞噬大持续增高，组织细胞吞噬大量胆固醇沉积于皮肤而形成，量胆固醇沉积于皮肤而形成，常见于内疵、颈、手掌等部常见于内疵、颈、手掌等部位位PBC-实验室检查实验室检查（一）肝功能检查：一）肝功能检查：-主要为主要为胆汁淤积性胆汁淤积性黄疸的改变。黄疸的改变。-碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALPALP）与）与-谷氨酰转移酶（谷氨酰转移酶（-GT-GT）升升高为主，可先于黄疸初现，高为主，可先于黄疸初现，增高增高2 26 6倍。倍。（二二）免疫学检查）免疫学检查 -血清免疫球蛋白增加，特别是血清免疫球蛋白增加，特别是IgMIgM；-90 -909595以上患者以上患者AMAAMA阳性，阳性，AMAAMA的特异性可达的特异性可达9898，其中以其中以M M2 2型的特异性最好型的特异性最好（M2M2、4 4、8 8重，重，M2M2、9 9轻）轻）；约；约5050的患者的患者ANAANA和（或）和（或）SMASMA阳性。阳性。（三三）影像学检查）影像学检查 -超声、超声、CTCT、MRIMRI除外除外肝内外胆管阻塞引起的继发性胆肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化，汁性肝硬化，。PBC-病理病理l病理病理 -肉眼可见肝脏肿大，肉眼可见肝脏肿大，呈墨绿色，表面平滑呈墨绿色，表面平滑或呈细颗粒状，随疾或呈细颗粒状，随疾病进展表面呈结节状病进展表面呈结节状PBC-病理病理l病理：病理：-非化脓破坏性肝内非化脓破坏性肝内小胆管炎小胆管炎，或或肉芽肿性肉芽肿性胆管炎胆管炎，以小胆管破坏，以小胆管破坏为主为主，病变以汇管区为，病变以汇管区为主。人为分为主。人为分为4 4期：期：胆小胆小管炎期管炎期胆小管增生期胆小管增生期纤维化纤维化肝硬化肝硬化。PBC-诊断诊断l诊断标准如下诊断标准如下（2009年年AASLD）-（1 1）胆汁淤积性的生化学证据，主要指）胆汁淤积性的生化学证据，主要指ALPALP升高；升高；-（2 2）血清）血清AMAAMA阳性阳性（AMAAMA阳性人群中不到阳性人群中不到10%10%进展至进展至PBCPBC）-（3 3）肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管）肝活组织检查有非化脓性胆管炎及肝内小胆管破坏。破坏。以上以上3 3项中项中2 2项符合者可确诊。项符合者可确诊。l 诊断或除外PBC肝穿病理检查AMA（-）检查AMA、ANA、ASMAAMA（+）可确诊PBC除外药物及酒精因素影像学除外胆管横阻ALP异常升高PBC-治疗治疗l一般对症治疗一般对症治疗 -饮食以低脂肪、高热量、高蛋白为主。饮食以低脂肪、高热量、高蛋白为主。-针对脂溶性维生素缺乏，补充维生素针对脂溶性维生素缺乏，补充维生素A A、D D3 3、K K，并注意补钙。，并注意补钙。-瘙痒瘙痒可用可用严重者可试用离子交换树脂一考严重者可试用离子交换树脂一考来烯胺（消胆胺）来烯胺（消胆胺），或利福平及鸦片类药物，或利福平及鸦片类药物。-雷诺症等其它合并症治疗雷诺症等其它合并症治疗PBC-治疗治疗l药物治疗：药物治疗：（一）（一）熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acidursodeoxycholic acid，UDCAUDCA）（首选）（首选）对本病的疗效已得到肯定；该药可减对本病的疗效已得到肯定；该药可减少内源性胆汁酸的肝毒性，保护肝细胞膜，增加内源少内源性胆汁酸的肝毒性，保护肝细胞膜，增加内源性胆汁酸的分泌，且可减少性胆汁酸的分泌，且可减少HLA IHLA I类和类和类抗原分子在类抗原分子在肝细胞膜上的异常表达，而兼有免疫调节作用。该药肝细胞膜上的异常表达，而兼有免疫调节作用。该药对部分患者能改善临床症状和实验室指标，延迟疾病对部分患者能改善临床症状和实验室指标，延迟疾病进展，对有效病例宜长期服用。进展，对有效病例宜长期服用。UDCAUDCA的最适剂量尚未的最适剂量尚未确定，目前多主张确定，目前多主张131315mg/15mg/（kg/dkg/d）（中等剂量）最（中等剂量）最大可用至大可用至25mg/kg/d25mg/kg/d（安全有效，诊断即用，越早期应（安全有效，诊断即用，越早期应用效果越好）用效果越好）l 注：注：应应答良好日前被定义为血清胆红素1mgdll、ALP3 ULN、AST2 ULN(巴黎标准)，PBC-治疗治疗l药物治疗：药物治疗：（二）（二）免疫抑制剂免疫抑制剂-对熊去氧胆酸无效病例可视病情试对熊去氧胆酸无效病例可视病情试用糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、秋水用糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、秋水仙碱等，但这些药物疗效均未肯定。仙碱等，但这些药物疗效均未肯定。-布地余德布地余德(糖皮质激素糖皮质激素)与与UDCAUDCA联合应用可改善早联合应用可改善早期期PBCPBC的生化指标和肝脏组织学，对单独的生化指标和肝脏组织学，对单独UDCAUDCA治疗应答治疗应答不全者推荐使用，但不主张应用在肝硬化病人。不全者推荐使用，但不主张应用在肝硬化病人。-环孢菌素：有报道环孢菌素：有报道发现发现8989患者瘙痒和黄疸减轻，患者瘙痒和黄疸减轻，肝功好转，肝功好转，AMAAMA滴度下降，两年后肝病理组织学病变进滴度下降，两年后肝病理组织学病变进展显著少于对照组展显著少于对照组。PBC-治疗治疗l药物治疗药物治疗：-氨甲喋呤：小剂量冲击疗法氨甲喋呤：小剂量冲击疗法(15(15mg/w)mg/w)对肝硬化前对肝硬化前期期PBCPBC病例有效，可诱导早期病例临床缓解，疗效有待病例有效，可诱导早期病例临床缓解，疗效有待进一步观察进一步观察 （三）腺苷蛋氨酸和（三）腺苷蛋氨酸和S-S-腺苷甲硫氨酸：腺苷甲硫氨酸：增加谷胱甘肽合成，维持肝细胞膜完整，改善胆汁增加谷胱甘肽合成，维持肝细胞膜完整，改善胆汁排泄。对胆汁淤积伴肝细胞损伤者疗效显著。还有一排泄。对胆汁淤积伴肝细胞损伤者疗效显著。还有一定的抗纤维化作用。定的抗纤维化作用。（四四）抗纤维化药物：抗纤维化药物：秋水仙素有一定疗效。与秋水仙素有一定疗效。与UDCAUDCA合用对早期合用对早期PBCPBC有益。有益。PBC-治疗治疗l肝移植治疗肝移植治疗l-强烈建议：血清胆红素大于强烈建议：血清胆红素大于103umol/l103umol/l，生，生活质量严重下降的失代偿期肝硬化，或伴难治活质量严重下降的失代偿期肝硬化，或伴难治性腹水、腹膜炎、肝性脑病、消化道出血，预性腹水、腹膜炎、肝性脑病、消化道出血，预计生存时间小于计生存时间小于1 1年的患者。年的患者。-患者及移植物患者及移植物5 5年存活率年存活率85-95%85-95%左右。左右。（20092009年欧肝会建议）年欧肝会建议）原发性硬化性胆管原发性硬化性胆管炎炎-概述概述l定义：是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管定义：是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。最终导致炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。最终导致胆管阻塞、胆汁性肝硬化和肝衰竭。胆管阻塞、胆汁性肝硬化和肝衰竭。l发病率：为发病率：为8.5/108.5/10万万13.6/1013.6/10万万l男性患者多见，男女比例为（男性患者多见，男女比例为（1.51.52.02.0）1.01.0，约约2/32/33/43/4的的PSCPSC患者伴发有炎症性肠病（患者伴发有炎症性肠病（IBDIBD）。）。l发病机制：发病机制：PSCPSC的发病机制尚未阐明，可能与自身免的发病机制尚未阐明，可能与自身免疫功能紊乱、基因易感性以及胆管上皮细胞功能紊乱疫功能紊乱、基因易感性以及胆管上皮细胞功能紊乱有关。有关。PSC-临床表现临床表现l临床表现临床表现 -比较典型的症状有右上腹不适、乏力、皮肤骚痒和比较典型的症状有右上腹不适、乏力、皮肤骚痒和体质量下降等一般肝病表现。体质量下降等一般肝病表现。-易合并感染初现发热、寒战等。易合并感染初现发热、寒战等。-约约45%45%的的PSCPSC患者并无症状，仅在体检时因发现血清患者并无症状，仅在体检时因发现血清碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALPALP）升高而就诊。）升高而就诊。-PE -PE：最常见的是黄疸和肝、脾肿大。：最常见的是黄疸和肝、脾肿大。-常伴有为溃疡性结肠炎（常伴有为溃疡性结肠炎（48%48%86%86%）、克隆恩病）、克隆恩病（约（约13%13%）。）。PSC-实验室检查实验室检查（一）肝功能检查：一）肝功能检查：-最常见是最常见是ALPALP异常升高，可升至正常值上限的异常升高，可升至正常值上限的2 23 3倍倍 -但血清胆红素水平多在正常范围但血清胆红素水平多在正常范围（二）免疫学检查：（二）免疫学检查：-约约60%60%患者的血清患者的血清IgGIgG水平中度升高。水平中度升高。-抗中性粒细胞胞质抗体抗中性粒细胞胞质抗体、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗内皮细胞抗体、抗双磷脂酰甘油抗体等，其检出率抗内皮细胞抗体、抗双磷脂酰甘油抗体等，其检出率分别为分别为50%50%80%80%、7%7%77%77%、13%13%20%20%、35%35%、4%4%66%66%，但对，但对PSCPSC并无诊断价值。并无诊断价值。-但但ANCAANCA阳性不是诊断特异指标阳性不是诊断特异指标，通常提示患者伴发，通常提示患者伴发有结肠病变。有结肠病变。PSC-实验室检查实验室检查（三）影像学检查：（三）影像学检查：1 1、内镜下逆行胰胆管造影（、内镜下逆行胰胆管造影（ERCPERCP）-是诊断是诊断PSCPSC的金标准的金标准。-PSC -PSC典型的造影表现为胆管呈串珠样或枯树枝样典型的造影表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改变。病变通常同时累及肝内和肝外胆管，但有少部改变。病变通常同时累及肝内和肝外胆管，但有少部分（分（25%25%）患者仅仅有肝内胆管病变。相反，只有极）患者仅仅有肝内胆管病变。相反，只有极少数患者（少数患者（5%5%）的病变局限于肝外胆管。）的病变局限于肝外胆管。-优点：早期诊断率高优点：早期诊断率高 -缺点：约缺点：约10%10%患者出现并发胰腺炎、胆管炎需住患者出现并发胰腺炎、胆管炎需住院治疗院治疗 PSC-ERCP PSC-实验室检查实验室检查 2 2、磁共振胰胆管造影（、磁共振胰胆管造影（MRCPMRCP）-MRCP -MRCP可特异性发现胆道节段性纤维化狭窄可特异性发现胆道节段性纤维化狭窄伴囊状扩张。伴囊状扩张。-MRCP -MRCP诊断诊断PSCPSC的准确性与的准确性与ERCPERCP相当，其敏相当，其敏感性和特异性分别为感性和特异性分别为80%80%和和87%87%。-优点：无创，易显示肝内胆管扩张。优点：无创，易显示肝内胆管扩张。-缺点：缺点：MRCPMRCP检查可能会漏诊部分早期检查可能会漏诊部分早期PSCPSC患者。患者。PSC-MRCPPSC-病理病理l病理：病理：-PSC-PSC患者肝脏组织病理学检查的典型表现为患者肝脏组织病理学检查的典型表现为洋葱皮样洋葱皮样胆管纤维化胆管纤维化，但肝穿刺活检的，但肝穿刺活检的获取率仅获取率仅10%10%左右左右，且继，且继发性硬化性胆管炎也可出现这种病理特征。发性硬化性胆管炎也可出现这种病理特征。-肝活检病理较难与肝活检病理较难与PBCPBC鉴别，均为汇管区胆管炎症伴鉴别，均为汇管区胆管炎症伴门脉周围炎，晚期可形成肝硬化。门脉周围炎，晚期可形成肝硬化。-特异性不强特异性不强PSC-病理病理PSC-诊断诊断lPSC PSC 的诊断缺乏特异性试验，目前只能依靠典型的硬的诊断缺乏特异性试验，目前只能依靠典型的硬化性胆管炎的影像学表现来确诊。化性胆管炎的影像学表现来确诊。l目前诊断目前诊断PSC PSC 多采用多采用MyenS MyenS 标准：标准：-间断持续性黄疽；间断持续性黄疽；TBILTBIL、ALP ALP、GGTGGT升高，升高，可伴有肝功能异常；可伴有肝功能异常；胆道造影示肝内外胆管呈串珠胆道造影示肝内外胆管呈串珠样狭窄；样狭窄；无胆道结石；无胆道结石；无胆道手术史；无胆道手术史；无胆无胆管先天异常；管先天异常；排除胆管癌、原发性胆汁性肝硬化等排除胆管癌、原发性胆汁性肝硬化等疾病。疾病。PSC-诊断诊断l诊断思路诊断思路PSC-治疗治疗（一）药物治疗（一）药物治疗 -目前尚无目前尚无PSCPSC特效治疗方法，特效治疗方法，最常用的药物是熊去最常用的药物是熊去氧胆酸（氧胆酸（UDCAUDCA），），结果表明结果表明UDCAUDCA可以改善可以改善PSCPSC的生化指的生化指标，但对于死亡率及肝移植率无改善。标，但对于死亡率及肝移植率无改善。-由于感染可能是由于感染可能是PSCPSC的致病因素之一，同时的致病因素之一，同时PSCPSC患者患者胆道狭窄并发感染的机率增加，故胆道狭窄并发感染的机率增加，故合理的抗生素应用合理的抗生素应用在在PSCPSC的治疗中十分重要。的治疗中十分重要。-目前的研究尚未证实糖皮质激素、其他免疫抑制剂目前的研究尚未证实糖皮质激素、其他免疫抑制剂及其他药物对及其他药物对PSCPSC治疗有效。因此治疗有效。因此AASLDAASLD及及EASLEASL均均不推不推荐糖皮质激素和其他免疫抑制。荐糖皮质激素和其他免疫抑制。PSC-治疗治疗（二）（二）内镜介入治疗和外科手术内镜介入治疗和外科手术 -当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生化指标恶化时，上腹痛或生化指标恶化时，可在一定程度上缓解胆道可在一定程度上缓解胆道梗阻、减轻肝脏损害。梗阻、减轻肝脏损害。-介入（括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置入）介入（括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置入）-外科（胆道旁路术、切除肝外狭窄胆管、肝管空肠外科（胆道旁路术、切除肝外狭窄胆管、肝管空肠Roux-YRoux-Y吻合术）吻合术）-显著狭窄显著狭窄”定义为：胆总管狭窄至直径定义为：胆总管狭窄至直径1.5 mm1.5 mm或或肝胆管狭窄至直径肝胆管狭窄至直径1.0 mm1.0 mm。45%45%58%58%的的PSCPSC患者在随患者在随访中出现显著狭窄访中出现显著狭窄PSC-治疗治疗（三）肝移植三）肝移植 -对于终末期对于终末期PSCPSC患者，肝移植是惟一有效的治疗方患者，肝移植是惟一有效的治疗方法，法，5 5年生存率接近年生存率接近90%90%，但复发问题仍难以解决。但复发问题仍难以解决。（四）治疗（四）治疗PSCPSC的相关并发症及对症：的相关并发症及对症：-脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌癌 -胆汁酸结合树脂、考来烯胺（消胆胺）等治疗胆汁酸结合树脂、考来烯胺（消胆胺）等治疗PSCPSC患者瘙痒，阿片类拮抗剂和利福平等药物对缓解淤胆患者瘙痒，阿片类拮抗剂和利福平等药物对缓解淤胆性瘙痒也有良好效果。舍曲林（性瘙痒也有良好效果。舍曲林（sertralinesertraline）治疗）治疗PSCPSC患者瘙痒，也可作为治疗患者瘙痒，也可作为治疗PSCPSC患者瘙痒的一线药物。患者瘙痒的一线药物。自生免疫性肝病重叠综合症自生免疫性肝病重叠综合症(Overlap Variants)-概述概述l定义：定义：l-变异性的自身免疫性肝病，同时具有几个主要自身变异性的自身免疫性肝病，同时具有几个主要自身免疫性肝病（免疫性肝病（AIHAIH、PBCPBC、PSCPSC）的临床、生化及组织学）的临床、生化及组织学特点。特点。l-不包括自身免疫性肝病合并嗜肝病毒感染。不包括自身免疫性肝病合并嗜肝病毒感染。l-AIH-CHC-AIH-CHC例外？例外？自生免疫性肝病重叠综合症自生免疫性肝病重叠综合症(Overlap Variants)-概述概述自生免疫性肝病重叠综合症自生免疫性肝病重叠综合症(Overlap Variants)-概述概述l一、一、AIH-PBCAIH-PBC重叠综合征：重叠综合征：最常见的类型，临床表现、血清生化最常见的类型，临床表现、血清生化/免疫学和组织免疫学和组织学兼有学兼有AIHAIH和和PBCPBC两病的特征，随进展可相互转换。两病的特征，随进展可相互转换。l二、二、AIH-PSCAIH-PSC重叠综合征：重叠综合征：兼有兼有AIHAIH的临床表现现、血清学参数和组织学特征。的临床表现现、血清学参数和组织学特征。好发于儿童和年轻成人，以男性为主，约半数伴炎症好发于儿童和年轻成人，以男性为主，约半数伴炎症性肠病（性肠病（IBDIBD）。）。l三、三、PBS-PSCPBS-PSC重叠综合征：重叠综合征：兼有兼有PBSPBS和和PSCPSC患者病变特点，血清患者病变特点，血清AMAAMA阳性。阳性。AIH-PBCAIH-PBC重叠综合征重叠综合征-诊断诊断l每种中至少符合每种中至少符合2条条AIH-PBCAIH-PBC重叠综合征重叠综合征-治疗治疗l药物治疗药物治疗:-推荐皮质类固醇激素联合硫唑嘌呤和熊去氧胆酸治疗推荐皮质类固醇激素联合硫唑嘌呤和熊去氧胆酸治疗（有专家推荐先应用熊去氧胆酸治疗（有专家推荐先应用熊去氧胆酸治疗3 3个月无效再加用皮质类固醇激素联个月无效再加用皮质类固醇激素联合硫唑嘌呤）合硫唑嘌呤）-无效者可使用熊去氧胆酸联合环孢霉素无效者可使用熊去氧胆酸联合环孢霉素 -皮质类固醇激素平均剂量为皮质类固醇激素平均剂量为(0.5 1 mg/kg);(0.5 1 mg/kg);-硫唑嘌呤剂量为硫唑嘌呤剂量为(1.1 2 mg/kg);(1.1 2 mg/kg);-熊去氧胆酸剂量为熊去氧胆酸剂量为(11 15 mg/kg)(11 15 mg/kg)。AIH-PSCAIH-PSC重叠综合征重叠综合征l诊断：诊断：-胆管造影表现为胆管造影表现为PSCPSC的患者中具有的患者中具有AIHAIH的临的临床、生化以及组织学特点。其诊断需行肝穿刺床、生化以及组织学特点。其诊断需行肝穿刺活检。活检。l治疗：治疗：-早期可根据生化指标侧重选择试用熊去氧早期可根据生化指标侧重选择试用熊去氧胆酸及免疫抑制剂（无推荐），晚期肝移植。胆酸及免疫抑制剂（无推荐），晚期肝移植。PBC-PSCPBC-PSC重叠综合征重叠综合征l病例极少病例极少