药物设计学-导论课件.ppt

药物设计学Drug Design 药物研究室：李平亚 教 授 卢 丹 副教授 刘金平 副教授药物设计学药物设计学课程选用教材课程选用教材补充阅读材料补充阅读材料前言一学科形成基础一学科形成基础1、原动力：治病救人的医药市场需要。（朝阳工业，产出比高）2、分支学科的不断发展（药物发现的生命科学基础如结构生物学、分子生物学等）。3、研究内容的扩大：从药物设计的原理和方法，拓宽到：以组合化学为基础的高通量筛选（HTS）和高内涵筛选(HCS)合理药物设计 基于机理：病因和靶点 基于结构：计算机辅助解析靶点和配体的3D结构 基于性质：配体如何到达靶点4、促进因素：化学和生物信息学以及信息处理和转换的根本变革 现代科学仪器和计算机技术的运用 新药研究开发的管理和决策水平的提高内内 容容v导论v 药物发现及药物设计v第一章 基于筛选途径的药物发现v 化合物的来源、组合化学（库）及筛选模型和方法学v第二章 基于靶点的药物设计v 药物发现的方法学、药物靶点的发现和确证、基于靶点的药物设计v第三章基于物质的药物设计v 药物理化性质与体内过程（ADME）、类药性预测方法及药动学的优化v第四章 基于结构的药物设计v 药物与受体、结构与生物活性（SAR）、计算机辅助药物设计、基于靶点结构的药物设计（直接法）和基于配体结构的药物设计（间接法）v第五章 药物发现的虚拟筛选方法v 化学信息处理、生物信息处理、虚拟筛选（基于靶点结构和配体相似性）v第六章 先导化合物v 前药原理、生物电等排原理、拼合原理、软药设计v第七章酶抑制剂和肽拟似物v 酶抑制剂、肽拟似物、设计实例v20世纪世纪50年代开始，后几十年为药物发年代开始，后几十年为药物发现的第一次高潮，发现了一批磺胺药、现的第一次高潮，发现了一批磺胺药、青霉素、链霉素、抗疟药和组胺药。青霉素、链霉素、抗疟药和组胺药。v把握把握药药物物发现发现第二次高潮的机遇第二次高潮的机遇v“重大新重大新药创药创制制”十一五十一五、十十二二五五计计划中科技重大划中科技重大专项专项 二国内外有关专著和教材（一）八十年代（一）八十年代（一）八十年代（一）八十年代 A.Burger:A Guide to the Chemical Basic of Drug Design,1983 H.J.Smith and H.Williams:Introduction to thePrinciples of Drug Design,1983 仇缀百，万维勤：药物设计指导，1987，上海科技教育出版社（二二二二）九九九九十年代十年代十年代十年代 M.Wolff.Ed:Burgers medicinal chemistry and drugdiscovery 5th Ed,Vol 16,19951998 H.J.Ed:Smith and Williams Introduction to thePrinciples of Drug Design and Action,3rd,1998 仇缀百主编，药物设计学，高等教育出版社，1999 （三）（三）（三）（三）2121世世世世纪纪纪纪1 ME Wolff ed.Bergers Medicinal Chemistry and Drug Discovery,6th Ed,2003,Vol:Drug Discovery,and Vol:Drug Discovery and Drug Development.2 HJ Smith ed.Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed,2004.3 RB Silverman ed.The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,2004.4 D Triggle and J Taylor ed.Comprehensive Medicinal Chemistry,Vol 1,2,3,4,5,8,20062007.5 张礼和主编导读版，“药物化学百科丛书”第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，16册，科学出版社，20076 迟玉明主译.创新药物化学，世界图书出版公司，2005.7 仇缀百主编.药物设计学（第二版），高等教育出版社，2008.现代科学和技术在药物发现中的协同应用和发展现代科学和技术在药物发现中的协同应用和发展化学生物学、化学基因组学化学生物学、化学基因组学计算化学、化学信息学和数据库、药动学计算化学、化学信息学和数据库、药动学(ADME/T)、组合化学以及组合化学以及HTS和和HCS、生物物理学和蛋白质结构、生物物理学和蛋白质结构结构生物学、分子生物学、结构生物学、分子生物学、QSAR物理有机化学物理有机化学生物化学生物化学合成化学、药理学合成化学、药理学导论导论1.1.药药药药物物物物发现历发现历发现历发现历史史史史(古代神农尝百草、华佗麻沸汤)2.“2.“药药药药物物物物发现发现发现发现”(”(Drug DiscoveryDrug Discovery)过过过过程程程程药物研究和开发(Drug Research and Development)的程序2.1“2.1“药药药药物物物物发现发现发现发现”定定定定义义义义广广广广义义义义的：的：的：的：新药R&D的过程，包括某种疾病和治疗靶点的基础研究和可行性分析；先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体期、期、期临床研究和上市销售。狭狭狭狭义义义义的：的：的：的：仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物(Lead Compound)发现过程。先先先先导导导导化合物不一定是化合物不一定是化合物不一定是化合物不一定是药药药药物物物物药物设计学的研究对象：先导化合物药物设计学的研究对象：先导化合物 2.2 药物发现四个药物发现四个阶阶段段 （一）基础研究阶段 疾病平衡失调 信号传导异变 药物调控 阴阳五行失调 辩证施治 研究模式的发展（靶点据先）过去：（第一版教材）过去：（第一版教材）筛选 “药物”靶点(SAR)上市 现在：（第二版教材）现在：（第二版教材）病因病理 靶点 “药物”上市 新化学实体 (NCE,new chemical entity)多种药理模型信号传导 设计 药物作用靶点药物作用靶点(Target)的扩大的扩大20世纪 细胞膜上 酶、受体、离子通道21世纪 细胞膜上 还包括糖缀合物 细胞内 DNA、RNA、核酸、信使 靶点和靶点和药药物品种关系物品种关系 现有靶点500种 受体 45 73 酶 28 激素和细胞因子 18 药物品种 5000种 其他 9 2010年 700种 新的靶点开发新的药物 7000种（二）（二）（二）（二）可行性分析可行性分析可行性分析可行性分析(Feasibility)(Feasibility)可行性分析定义：考察基础研究成果的可靠性、有效性及经济性可行性分析与基础研究：互相联系、互相渗透 先导物(lead)候选药物(drug candidate)（三）（三）（三）（三）项项项项目研究目研究目研究目研究(Program)(Program)-临床前研究临床前研究临床前研究临床前研究我国新药审批办法（04年）：申请临床研究26项药事管理 （目前）：申请临床研究 27项目的：发现研究中新药(Investigational new drug,IND)药学：药物化学(结构、工艺)质量标准 制剂（处方溶出度、生物利用度）药理：药效、一般药理、药动、主要系统药理临床前毒理学：急慢性、三致试验vv（四）（四）（四）（四）非非非非临临临临床开床开床开床开发发发发(Nonclinical development)(Nonclinical development)总体评价 申请临床研究的决策过程是否向管理部分申请作为研究中新药（IND）核心：安全性评估研究阶段研究阶段开发阶段开发阶段（五）（五）（五）（五）临临临临床研究床研究床研究床研究（对医师的要求）期：期：健康人体：药代动力学和生物利用度，耐药性和毒性制定 期方案的好坏，决定期结果的可靠性避免耗资 费时的期临床失败 虚拟人体：99年英美联合开发计算机化的虚拟人体人免疫系 （创新）统和器官及代谢机能，输入新药的数据和信息，避免伤及真人，进行药物初期测试。期：期：安全考察期,双盲法、考察适应症和不良反应，7080淘汰。期：期：在 期期基础上，考察最佳剂量、给药方案、不良反应等，50淘汰。期：期：新药应用(New Drug Application,NDA)后的验证 （阿斯咪唑和Merck的伟克适vioxx的召回）（六）（六）注册申注册申请请 经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。经临床研究确认有效后，进入注册申请阶段。美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（FDAFDA）;国家食品药品监督管理局（国家食品药品监督管理局（国家食品药品监督管理局（国家食品药品监督管理局（SFDASFDA）批准上市！批准上市！药动（pk）学的检测已提前到可行性分析阶段药物发现中药效药物发现中药效(PD)(PD)、药动、药动(PK)(PK)和毒性和毒性(T)(T)研究图示研究图示药药 物物 发发 现现基础研究临床前开发（项目研究）临床试验上市可行性分析非临床开发循环 循环SFDA 批准药物设计期PD/PK/T实验期PD/PK/T临床前PD/PK/T专利申请确认期过渡期PD/PK/T期临床期PD/PK/T期预告性PD/PK/T期上市后PD/PK2.3.新药新药R&D中的社会科学中的社会科学2.3.1 新药R&D具经济学特点：三高（高成本、高风险和高回报）2.3.2 新药R&D中的专利申请（1）关于产品-化合物、组合物 （2）关于方法-制备方法、产品用途2.3.3 服务于新药R&D的信息科学(一一)化学信息学化学信息学Chemoinformatics)v定义：利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息。结构、性质、反应性、定义：利用化学原理和方法获得化学成分的相关信息。结构、性质、反应性、与生物大分子的相互作用等信息。与生物大分子的相互作用等信息。v研究内容：利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源研究内容：利用计算机、网络技术和检索工具书，从各种信息源(数据数据)中提中提取有用的信息，再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发取有用的信息，再将信息转换成有效的知识，提供加速新药先导化合物的发现和优化的规则。现和优化的规则。信息源（数据）网络传递计算机配置数据库提取新药创新运用知识规则转化模拟信息化学信息学在新药创新中的运用图式如下：图式如下：转换转换提取提取知识知识信息信息*（1）文献资料）文献资料*（2）制药、化学品和数据库公司积累）制药、化学品和数据库公司积累（3）组合化学库和高通量筛选）组合化学库和高通量筛选数数据据规则规则事实事实数数目目从大量的数据中提取对发展药物有用的规则从大量的数据中提取对发展药物有用的规则*媒体形式的表现、记录和管理(CA)(CA)*化学物质的理化性质、反应性（具有实践意义）参考书：邵学广等，化学信息学，科学出版社，参考书：邵学广等，化学信息学，科学出版社，2001（二）生物信息学（二）生物信息学（Bio-informatics)v定义：是以计算机技术为工具，对大量的生物信息，特别是对基因组学提供的原始数据进行计算，挖掘和研发的新兴学科。v高通量e生物学（Electron Biology）是生物信息学的结晶。e生物学服务于药物发现和药物设计筛选数据（选择性、药理和安全性）基因组数据靶点生物学靶点类似性化学优先（成药性和结合模式）药物基因组学临床数据靶点优先e生物学高通量假设靶点确认先导物设计候选药物评估生物信息学贯穿新药生物信息学贯穿新药R&D的全过程的全过程v1、基因研究用于微生物-发现新的抗生素；v 对人类基因功能的认识-发现成药基因和基因药物。v2、从成药基因发挥成为成药蛋白质-确认靶点成药性，最后发现药物作用靶点。v3、提供生物信息，如靶点活性部位的3D结构-组合化学设计多样性和具有生物活性的要求，-计算机虚拟筛选。v4、指导药物体内ADME/T的预测和研究。v5、在药物临床应用中产生药物基因组学，提出药物信息学概念。2.3.4 新药研究开发依赖高水平的管理新药研究开发依赖高水平的管理v2.3.4.1 候选药物淘汰决策 成功率通过高效评估压低传统模式曲线，提高候选药物成功率示意图3、药物设计药物设计(Drug design)药物研究开发的中心环节 先导物的衍生和优化 相关的理论、技术和方法药物设计药物设计：狭义的“药物发现”过程研究内容：研究内容：先导物的衍生和优化(“药物发现”的中心环节)发现先导物涉及的理论、技术和方法。埃尔利希埃尔利希（Ehrlich）的受体学说(一直是药物设计的主要原理和方法)发现途径 筛选(随机和群集)基于机理、结构和性质的合理药物设计3.1 靶点和配基靶点和配基(药物设计的基本原理药物设计的基本原理)受体学说受体学说锁钥理论（刚性分子）诱导锲合(柔性分子和变构)分子识别分子识别受体：受体：生物体细胞膜上或细胞内的特异性大分子（靶点）配基：配基：能与受体特异性结合，产生生物活性的物质(内源性激素或递质，天然物、激动剂、拮抗剂和抑制剂)。分子识别分子识别互补性互补性Molecular recognition电荷分布匹配原子间距离合适立体化学恰当动力学状态最佳专一性作用力大时久效好杨铭：药物研究中的分子识别，北医大协和医大联合出版社，19993.1.1 配基与受体的相互作用配基与受体的相互作用(结合力结合力)(第四章第四章P191）六种相互作用：共价、静电、氢键、疏水、范德华力和阳离子-3.1.2 广义的受体样物质（治疗疾病的靶点）广义的受体样物质（治疗疾病的靶点）包括：酶、离子通道、抗原、核酸、核酶、糖缀合物、脂质、受体 分离、纯化得活性受体（难）蛋白质氨基酸残基的三级结构测定（难）（酶-底物复合物的蛋白质结晶和X-衍射测定）互补DNA克隆受体（90年代获得成功）受体亚型和内源性配基(和内源吗啡-1)G-蛋白偶联受体7个穿膜螺旋的三级结构 (阿片、肾上腺、胆碱、组胺、5-HT等)受体受体3.2.合理药物设计(Rational drug design，RDD)运用基于机理机理、结构和性质性质的药物设计(Mechanism,structure and property based drug design,MBDD,SBDD和PBDD)原理、方法和技术MBDD：寻找和研究新旧药物作用靶点(Target,受体)(以生命科学、现代仪器和技术为基础，从疾病机理着手)SBDD：借助计算机(Computer aided,DD)，根据构效关系(SAR)直接设计药物（根据靶点3D结构）间接设计药物（参考配体理化性质和药效基团模型）PBDD：设计靶向到达、选择性作用于靶点的药物(根据理化性质)MBDD+SBDD+PBDD=RDD生命科学和现代仪器技术生命科学和现代仪器技术信号传导途径MBDD靶点靶点分子生物学结构生物学3D结构结构到达到达SARSBDD先导物机体对药物作用ADMEPBDD药效学科在不断发展，概念在不断更新学科在不断发展，概念在不断更新药物药物合理药物设计指导药物发现与研究合理药物设计指导药物发现与研究药物设计的基本原理（一）药物设计的基本原理（一）靶点靶点(Target)(Target)学说学说v一种有效的药物必须符合以下两个要求：一种有效的药物必须符合以下两个要求：1.1.与机体内的某一种或多种分子靶点发生相互作用与机体内的某一种或多种分子靶点发生相互作用 （药效学要求）；（药效学要求）；2.2.到达靶点到达靶点（药动学要求）。（药动学要求）。v药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、细胞因子、核酸、药物靶点的分类：受体、酶、离子通道、细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白脂质、糖蛋白.药物设计的基本原理（二）药物设计的基本原理（二）分子识别分子识别(锁钥原理，互补性锁钥原理，互补性)v定义：定义：药物通过分子间作药物通过分子间作用力（可逆）与靶点相结用力（可逆）与靶点相结合，某些药物可形成共价合，某些药物可形成共价键（不可逆）。键（不可逆）。v键合类型：键合类型：离子键、氢键、离子键、氢键、范德华力、偶极范德华力、偶极-偶极作用、偶极作用、共价键共价键药物设计的基本原理（三）药物设计的基本原理（三）相似性原理相似性原理v定义：定义：相似的化学结构具有相近或相关的活性相似的化学结构具有相近或相关的活性v经典药物化学的基石：经典药物化学的基石：生物电子等排、药效团、构效关系、生物电子等排、药效团、构效关系、肽拟似物、过渡态类似物、酶自杀性底物、优势结构肽拟似物、过渡态类似物、酶自杀性底物、优势结构“相似性相似性”的的paradox如何解释以下现象如何解释以下现象？药物设计的基本原理（四）药物设计的基本原理（四）多样性原理多样性原理生物体如何解决天然底物的多样性问题？生物体如何解决天然底物的多样性问题？靶点蛋白的结构柔性可以容纳结构各异的药物分子靶点蛋白的结构柔性可以容纳结构各异的药物分子药物设计一般规则药物设计一般规则相关学科领域的发展与药物发现相关学科领域的发展与药物发现药物研究模式的转变药物研究模式的转变当代药物设计（教材）的研究内容当代药物设计（教材）的研究内容化合物组合库和高通量筛选是现代的筛选途径化合物组合库和高通量筛选是现代的筛选途径化合物库化合物库 众多的化合物是筛选途径的首要条件，也是高通量筛选的基础。通过化学合成、天然物提取分离、微生物发酵或基因表达获得的化合物，经多年积累已形成一定规模，可采用图书馆的方式，编列成化合物库。随着自动化快速筛选方法的蓬勃发展，现有化合物库已难以满足筛选的要求，扩大多样性化合物库容量和资源共享的管理学，是筛选途径迫切要解决的问题。组合化学组合化学-实现自动化的策略实现自动化的策略 由于化学合成，分离纯化，结构鉴定耗资巨大，促使传统的单一合成方式向批量自动化合成转化，逐渐发展出固相和液相组合化学方法。这种化学合成的革新，可以快速、廉价地形成分子多样性的化合物组合库，化合物组合库（化合物组合库（combinatorial compound libraries）化合物组合库库容量可达百万个。先筛选寻找有活性化合物，这样可避免大量无谓的分离纯化和结构确定工作.建立组合库,可用多种模型筛选,亦可转让产生效益使药物发现达到多、快、好、省的目的。v组合化学组合化学 运用数学组合法，采用均匀和/或混合交替轮作的条形码标记方式，顺序同步的共价连接相关化学结构碎片（如图所示的A,B,C三种构件），批量合成不确定结构的不同分子单体(A黄、B橙、C蓝箭头表示)或混合物（虚线块12个化合物）v化合物组合库化合物组合库 如实线立方体部分，其库容量可以通过增加构件数，按箭头方向扩大。经计算机建立、储藏和检索管理化合物组合库,进行高通量筛选,发现有活性的化合物后，根据编码和有序反应确定该分子结构（右上角结构），再合成并进行进一步药理研究。3.4 组合化学和合理药物设计相结合的整体性策略组合化学和合理药物设计相结合的整体性策略药物设计学科的发展方向药物设计学科的发展方向(p39)虚拟筛选（虚拟筛选（Virtual Screening）计算机模拟的（）计算机模拟的（in silico）v组合库形式的筛选途径具有盲目性和随机性，目前合理药物设计正向筛选途径渗透，形成虚拟筛选方法。v虚拟筛选就是在真实的组合合成和高通量筛选之前，充分考虑靶点结构信息，设计成百万个化合物，然后在百亿次计算功能的超级计算机上，计算它们与靶点结构的对接结合和化合物象药性(drug-likeness)的虚拟判断,根据预测活性，从中选出几十至几百个结构多样性化合物再进行组合化学合成和药理筛选，命中率可高达1。合理药物设计合理药物设计具有指导配基分子设计的概念、原理和方法具有指导配基分子设计的概念、原理和方法结合结合新药研究和开发的高速公路新药研究和开发的高速公路组合化学组合化学需要分子多样性组合库的设计思想需要分子多样性组合库的设计思想合理药物设计案例分析合理药物设计案例分析新型肾素抑制剂新型肾素抑制剂阿利吉伦阿利吉伦(Aliskiren)(Aliskiren)的发现的发现降血压和治疗心血管疾病降血压和治疗心血管疾病血管紧张素转化酶II抑制剂（ACEIs）v导致肾素和血管紧张素I蓄积，血液浓度增加（风险）；v组织蛋白酶抗体（cathepsinG）和弹性蛋白酶（elastase）等酶类也能够通过代偿途径将血管紧张素I直接转化成为血管紧张素II，使ACE抑制剂的疗效下降（耐药）；v抑制其他信号通路引起血管性水肿和干咳等副作用（副作用）。血管紧张素受体（AT1）拮抗剂v导致肾素和血管紧张素导致肾素和血管紧张素I蓄积，而使其血液中浓度增加；蓄积，而使其血液中浓度增加；v血液中血液中PRA（plasma renin activity）水平升高可导致心）水平升高可导致心脏病死亡率升高脏病死亡率升高4-6倍，并恶化肾功能衰竭。倍，并恶化肾功能衰竭。Aliskiren与肾素复合物晶体结构与肾素复合物晶体结构药物设计学导论小结药物设计学导论小结1.目标：寻找和设计先导物，最终发现治病救人的新药是药物设计学的目标。目标：寻找和设计先导物，最终发现治病救人的新药是药物设计学的目标。2、药物设计的原理、药物设计的原理 靶点理论靶点理论 互补性原理互补性原理 相似性原理相似性原理 多样性原理多样性原理3、当代药物发现的研究方法、当代药物发现的研究方法 筛选途径：筛选途径：合理药物设计：合理药物设计：RDD=MBDD+PBDD+SBDD4、先导化合物衍生的两条途径（活性物质和模型活性分子）和优化过程以、先导化合物衍生的两条途径（活性物质和模型活性分子）和优化过程以及涉及的原理和方法是学科阐述的重点。及涉及的原理和方法是学科阐述的重点。