第五章-颗粒剂的制备技术课件.ppt

第四章第四章 固体制剂（二）固体制剂（二）颗粒剂的制备颗粒剂的制备制药与化工教研室制药与化工教研室 冯成亮冯成亮.第一节第一节 概述概述一、颗粒剂（一、颗粒剂（Granules）1.1 概念：概念：是指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥是指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。颗粒状制剂。.1.2 1.2 颗粒剂分类颗粒剂分类根据颗粒剂溶解性能和溶解状态，分为根据颗粒剂溶解性能和溶解状态，分为可溶颗粒剂可溶颗粒剂混悬颗粒剂混悬颗粒剂泡腾颗粒剂泡腾颗粒剂水溶颗粒剂水溶颗粒剂酒溶颗粒剂酒溶颗粒剂根据成品形状根据成品形状块状冲剂（块状颗粒）块状冲剂（块状颗粒）块状冲剂（块状颗粒）块状冲剂（块状颗粒）新类型：新类型：肠溶颗粒剂；肠溶颗粒剂；缓释颗粒剂；缓释颗粒剂；控释颗粒剂控释颗粒剂.二、颗粒剂的特点：二、颗粒剂的特点：（1）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；（2）药物可溶解或混悬于水中后服用，有利于药物在体内的吸收，起效快）药物可溶解或混悬于水中后服用，有利于药物在体内的吸收，起效快（3）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；（4）性质稳定，易于储存）性质稳定，易于储存（5）作用迅速、生物利用度好）作用迅速、生物利用度好（6）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保 证包衣的均匀性证包衣的均匀性2.1 颗粒剂的优点：颗粒剂的优点：2.2 颗粒剂的缺点：颗粒剂的缺点：1、因含糖较多，贮存、运输、包装不当时，易引湿吸潮、软化或结块，影响质量。、因含糖较多，贮存、运输、包装不当时，易引湿吸潮、软化或结块，影响质量。2、多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。、多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。.三、颗粒剂的质量要求三、颗粒剂的质量要求1、粒径大小均匀、色泽一致干燥、无吸潮、结块等现象、粒径大小均匀、色泽一致干燥、无吸潮、结块等现象2、含量均匀度符合要求、含量均匀度符合要求3、微生物限度符合要求、微生物限度符合要求4、包衣颗粒必要时进行溶剂残留量的检查、包衣颗粒必要时进行溶剂残留量的检查5、除另有规定外，颗粒剂应密封、干燥储存。、除另有规定外，颗粒剂应密封、干燥储存。.第二节第二节 颗粒剂的制备颗粒剂的制备颗粒剂的制备技术颗粒剂的制备技术工艺流程工艺流程.一、制粒常用辅料一、制粒常用辅料可溶性淀粉可溶性淀粉蔗糖粉蔗糖粉糊精糊精乳糖乳糖预胶化淀粉预胶化淀粉微晶纤维素微晶纤维素甘露醇和木糖醇甘露醇和木糖醇无机盐类无机盐类纯水乙醇淀粉浆淀粉浆聚维酮聚维酮 PVPPVP羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠（CMC-NaCMC-Na）羟丙基纤维素羟丙基纤维素HPCHPC羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素HPMCHPMC甲基纤维素甲基纤维素乙基纤维素乙基纤维素丙稀酸树脂丙稀酸树脂聚乙二醇聚乙二醇2-52-5明胶溶液明胶溶液50-7050-70蔗糖溶液蔗糖溶液甜味剂甜味剂芳香剂芳香剂胶浆剂胶浆剂泡腾剂泡腾剂天然色素天然色素合成色素合成色素.1.1 1.1 制粒常用辅料制粒常用辅料填充剂填充剂填充剂主要作用：用来增加制剂的重量和体积，有利于制剂成型填充剂主要作用：用来增加制剂的重量和体积，有利于制剂成型 1.1.淀粉（淀粉（starch)starch)常常用用玉玉米米淀淀粉粉，为为白白色色细细微微粉粉末末，性性质质稳稳定定，价价格格便便宜宜，吸吸湿湿性性小小，外外观观色泽好。色泽好。用用淀淀粉粉作作为为填填充充剂剂制制出出的的颗颗粒粒可可压压性性差差，压压出出的的片片剂剂过过于于松松散散，因因此此实实际际生产中常加入可压性好的糖粉，糊精按一定比例混合使用。生产中常加入可压性好的糖粉，糊精按一定比例混合使用。2.糖粉糖粉（sugar)sugar)糖糖粉粉系系指指结结晶晶性性蔗蔗糖糖经经低低温温干干燥燥、粉粉碎碎后后而而成成的的白白色色粉粉末末，其其优优点点在在于于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。吸湿性较强吸湿性较强 常于糊精、淀粉配合使用。常于糊精、淀粉配合使用。.3.3.糊精（糊精（dextrin)dextrin)1.淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。2.粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。3.糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。4.影响崩解度和主药含测。影响崩解度和主药含测。4.4.乳糖（乳糖（lactose)lactose)由由等等分分子子葡葡萄萄糖糖及及半半乳乳糖糖组组成成。白白色色结结晶晶粉粉末末，略略带带甜甜味味，易易溶溶于于水水，微微溶溶于于乙醇。乙醇。化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。可压性好可压性好 乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。非结晶性乳糖可供粉末直接压片。非结晶性乳糖可供粉末直接压片。.5.5.预胶化淀粉预胶化淀粉 预预胶胶化化淀淀粉粉亦亦称称可可压压性性淀淀粉粉(pregelatinized starch)，又又称称-淀淀粉粉，是是新新型型的的药药用辅料。用辅料。本品具有良好的流动性、本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。6.6.微晶纤维素微晶纤维素（microcrystalline cellulose,MCC)microcrystalline cellulose,MCC)微微晶晶纤纤维维素素是是由由纤纤维维素素部部分分水水解解而而制制得得的的结结晶晶性性粉粉末末，具具有有较较强强的的结结合合力力与与良良好好的可压性，的可压性，亦有亦有“干粘合剂干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。之称，可用于粉末直接压片。片剂中含有片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。以上的微晶纤维素时，崩解性较好。国外产品的商品名为国外产品的商品名为Avicel。并根据粒径约不同有若干规格。并根据粒径约不同有若干规格。.7.7.糖醇类糖醇类 甘甘露露醇醇、山山梨梨醇醇呈呈颗颗粒粒或或粉粉末末状状，在在口口中中溶溶解解时时吸吸热热，因因而而有有凉凉爽爽感感，同同时时兼兼具具一一定的甜味，在口中无砂砾感，定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。8.无机盐类无机盐类 主主要要是是一一些些无无机机钙钙盐盐，如如硫硫酸酸钙钙、磷磷酸酸氢氢钙钙及及药药用用碳碳酸酸钙钙（由由沉沉降降法法制制得得，又又称称为为沉沉降降碳碳酸酸钙钙）等等。其其中中硫硫酸酸钙钙较较为为常常用用，其其性性质质稳稳定定，无无嗅嗅无无味味，微微溶溶于于水水，与与多多种种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在在片片剂剂辅辅料料中中常常使使用用二二水水硫硫酸酸钙钙。但但应应注注意意硫硫酸酸钙钙对对某某些些主主药药（四四环环素素类类药药物物）的的吸收有干扰，此时不宜使用。吸收有干扰，此时不宜使用。.1.2 制粒常用辅料制粒常用辅料湿润剂与粘合剂湿润剂与粘合剂 湿湿润润剂剂(moistening agent)系系指指本本身身无无粘粘性性，但但能能诱诱发发待待制制粒粒物物料料的的粘粘性，从而达到制粒、压片的目的。性，从而达到制粒、压片的目的。粘粘合合剂剂(adhesives)系系指指使使无无粘粘性性或或粘粘性性不不足足的的物物料料给给予予粘粘性性，从从而而使使物物料聚结成粒的辅料。料聚结成粒的辅料。选选用用湿湿润润剂剂和和粘粘合合剂剂一一定定要要合合适适，粘粘度度要要适适当当，不不但但能能使使药药物物制制成成颗颗粒粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。.1）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。）水系指蒸馏水或去离子水等纯水。2）水是片剂制备中最常用的湿润剂，是）水是片剂制备中最常用的湿润剂，是 无色、无嗅、无味的液体。无色、无嗅、无味的液体。3）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。）水本身无粘性，适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。1.润湿剂润湿剂(1)(1)蒸馏水蒸馏水 (distilled water)(distilled water)可可用用于于遇遇水水易易分分解解的的药药物物，也也可可用用于于遇遇水水粘粘性性太太大大的的药药物物。随随着着乙乙醇醇浓浓度度的的增增大大，湿湿润润后后所所产产生生的的粘粘性性降降低低，因因此此，醇醇的的浓浓度度要要视视原原辅辅料料的的性性质质而而定定，一一般般为为30%-70%。中中药药浸浸膏膏片片常常用用乙乙醇醇做做湿湿润润剂剂，但但应应注注意意迅迅速速操操作作，以以免免乙乙醇醇挥挥发发而而产产生生强强粘粘性性团块。团块。(2)(2)乙醇乙醇(ethanol)(ethanol).淀淀粉粉浆浆是是片片剂剂中中最最常常用用的的粘粘合合剂剂，常常用用8%15%的的浓浓度度，并并以以10%淀淀粉粉浆浆最最为为常常用用；淀淀粉粉浆浆的的制制法法主主要要有有煮煮浆浆和和冲冲浆浆两两种种方方法法，都都是是利利用用了了淀淀粉粉能能够糊化的性质。够糊化的性质。冲冲浆浆是是将将淀淀粉粉混混悬悬于于少少量量（11.5倍倍）水水中中，然然后后根根据据浓浓度度要要求求冲冲入入一一定定量的沸水，不断搅拌糊化而成；量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮煮浆浆是是将将淀淀粉粉混混悬悬于于全全部部量量的的水水中中，在在夹夹层层容容器器中中加加热热并并不不断断搅搅拌拌（不不宜宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。用直火加热，以免焦化），直至糊化。2.粘合剂粘合剂1 1）淀粉浆淀粉浆.2 2）纤维素衍生物）纤维素衍生物 甲甲基基纤纤维维素素系系纤纤维维素素的的甲甲基基醚醚化化物物，具具有有良良好好的的水水溶溶性性，应应用用于于水水溶溶性性或或水水不不溶溶性物料的制粒中，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬，常用浓度为性物料的制粒中，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬，常用浓度为2%10%。（1）甲基纤维素（）甲基纤维素（Methylcellulose，MC）羟羟丙丙基基纤纤维维素素系系纤纤维维素素的的羟羟丙丙基基醚醚化化物物，易易溶溶于于冷冷水水，可可做做湿湿法法制制粒粒、粉粉末直接压片的粘合剂。末直接压片的粘合剂。（2）羟丙基纤维素）羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC)（3）羟丙甲纤维素）羟丙甲纤维素 羟羟丙丙基基甲甲基基纤纤维维素素系系纤纤维维素素的的羟羟丙丙甲甲基基醚醚化化物物，易易溶溶于于冷冷水水，不不溶溶于于热热水水，常常用用浓度为浓度为 2%10%)。(hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC).本本品品为为纤纤维维素素的的半半合合成成品品，为为白白色色粉粉末末，易易溶溶于于水水，不不溶溶于于乙乙醇醇，粘粘性性很很强强，是一种新型粘合剂，常用浓度为是一种新型粘合剂，常用浓度为 l%-2%l%-2%。与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素C C片，片，即是用此种办法制成。即是用此种办法制成。（4）羧甲基纤维素钠（）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）系系纤纤维维素素的的乙乙基基醚醚化化物物，不不溶溶于于水水，可可溶溶于于乙乙醇醇，可可用用于于对对水水敏敏感感性性药药物的粘合剂。物的粘合剂。常用浓度为常用浓度为 2%10%。（5）乙基纤维素）乙基纤维素(ethylcellulose,EC)本本品品为为黄黄色色高高分分子子聚聚集集合合物物，化化学学性性质质稳稳定定，既既溶溶于于水水，又又溶溶于于乙乙醇醇。可可用用于于水水溶溶性性或或水水不不溶溶性性物物料料以以及及对对水水敏敏感感性性药药物物的的制制粒粒，还还可可用用做做直直接接压压片片的的干干粘粘合合剂。剂。常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。3 3）聚维酮）聚维酮(polyvinylpyrrolidine，PVP）.溶溶于于水水形形成成胶胶桨桨，其其粘粘度度较较大大，制制粒粒时时明明胶胶溶溶液液应应保保持持较较高高温温度度，以以防防止止胶胶凝凝，缺缺点是制粒物随防置时间变硬。点是制粒物随防置时间变硬。适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。适用于松散且不易制粒的药物以及在水中不需崩解或延长作用时间的口含片等。4 4）明胶（）明胶（gelatin)gelatin)根根据据分分子子量量不不同同有有多多种种规规格格，其其中中PEG4000，PEG6000常常用用于于粘粘合合剂剂。PEG溶溶于于水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬。水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬。适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。5 5）聚乙二醇）聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)聚聚乙乙烯烯醇醇(PVA(PVA，常常用用浓浓度度为为5%5%20%)20%)、蔗蔗糖糖(常常用用浓浓度度为为505070%)70%)、液液体体葡葡萄萄糖糖、丙丙烯烯酸酸树树脂脂、玉玉米米元元、桃桃胶胶、麦麦芽芽糖糖醇醇、泊泊洛洛沙沙姆姆、海海藻藻酸酸钠钠、单单月月桂桂酸酸酯酯等。等。6 6）其他粘合剂其他粘合剂.二、制粒二、制粒A.A.改善流动性；改善流动性；B.B.防止各混合成分的离析；防止各混合成分的离析；C.C.防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；D.D.调整堆密度，改善溶解性能；调整堆密度，改善溶解性能；E.E.改善片剂生产中压力的均匀传递。改善片剂生产中压力的均匀传递。制粒的目的制粒的目的颗粒剂制备工艺流程颗粒剂制备工艺流程.制粒方法制粒方法：根据润湿剂或黏合剂的不同：根据润湿剂或黏合剂的不同.1.湿法制粒湿法制粒1.1 1.1 概述概述（一）定义（一）定义 湿湿法法制制粒粒（wet wet granulationgranulation）是是将将药药物物和和辅辅料料的的粉粉末末混混合合均均匀匀后后加加入入液液体体黏黏合合剂制备颗粒的方法。剂制备颗粒的方法。（二）原理（二）原理 利用黏合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。利用黏合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。（三）特点（三）特点 颗颗粒粒流流动动性性好好、耐耐磨磨性性较较强强、压压缩缩成成形形性性好好，应应用用普普遍遍；不不适适用用于于热热敏敏性性、湿湿敏敏性及易溶性等物料的制粒。性及易溶性等物料的制粒。1.挤压制粒法（挤压制粒法（extrusion granulation）2.高速搅拌制粒法（高速搅拌制粒法（high-speed mixing granulation）3.流化床制粒法（流化床制粒法（fluidized bed granulation）4.喷雾制粒法（喷雾制粒法（spray granulation）5.转动制粒法（转动制粒法（rotational granulation）1.2 湿法制粒工艺分类湿法制粒工艺分类.1 1）挤压制粒法）挤压制粒法（extrusion granulation）挤挤压压制制粒粒亦亦可可称称为为软软材材过过筛筛制制粒粒，系系将将药药物物粉粉末末与与处处方方中中的的辅辅料料混混匀匀后后加加入入粘粘合合剂剂或或润润湿湿剂剂制制成成软软材材，然然后后将将软软材材用用强强制制挤挤压压的的方方式式通通过过具具有有一一定定大大小小的的筛筛孔孔而而制制粒的方法。粒的方法。制粒设备：制粒设备：摇摆式颗粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机摇摆式颗粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机1 1、1 1挤压过筛制粒挤压过筛制粒 流程：流程：.（1）制软材）制软材 挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合）挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合）在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。在制软材过程中选择适宜粘合剂和适宜用量是非常重要的。软材质量以软材质量以“轻握成团，轻压即散轻握成团，轻压即散”为准则。为准则。（2 2）制湿颗粒（软材过筛制粒法）制湿颗粒（软材过筛制粒法）手工制粒：用手将软材握成团块，手掌压过筛网即得。适用于小量生产。手工制粒：用手将软材握成团块，手掌压过筛网即得。适用于小量生产。机械制粒：单次制粒和多次制粒。机械制粒：单次制粒和多次制粒。1.2 关键点关键点1.3 挤压式制粒的特点挤压式制粒的特点颗颗粒粒的的粒粒度度由由筛筛网网的的孔孔径径大大小小调调节节，可可制制得得粒粒径径范范围围在在0.330mm左左右右，粒粒度度分分布较窄；布较窄；颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其用量调节；颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其用量调节；制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；制备小粒径颗粒时筛网的寿命较短等。制备小粒径颗粒时筛网的寿命较短等。.1.41.4制颗粒常见问题制颗粒常见问题1、颗粒过粗，过细、粒度分布不均匀、颗粒过粗，过细、粒度分布不均匀2、颗粒过硬、颗粒过硬3、色泽不均匀、色泽不均匀4、颗粒流动性差、颗粒流动性差5、筛网疙瘩现象：黏合剂黏性太强、用量过大、筛网疙瘩现象：黏合剂黏性太强、用量过大1.5 挤压制粒的常用设备简图挤压制粒的常用设备简图.维生素维生素C 制粒流程图制粒流程图.2 2）高速搅拌制粒法）高速搅拌制粒法（high-speed mixing granulation）高高速速搅搅拌拌制制粒粒法法系系指指将将药药物物粉粉末末和和辅辅料料加加入入高高速速搅搅拌拌制制粒粒机机的的容容器器内内，搅搅拌拌混混匀后加入粘合剂搅拌制粒的方法。匀后加入粘合剂搅拌制粒的方法。制粒设备：制粒设备：高速搅拌制粒机高速搅拌制粒机2.12.1高速制粒高速制粒流程：流程：.2.2 高速搅拌制粒主要影响因素：高速搅拌制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量、加入方式；粘合剂的种类、加入量、加入方式；原料粉末的粒度原料粉末的粒度(粒度越小，有利于制粒粒度越小，有利于制粒)；搅拌速度；搅拌速度；装载量装载量搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。搅拌器的形状与角度、切割刀的位置等。2.3 2.3 高速搅拌制粒的高速搅拌制粒的特点特点 在一个容器内进行混合、捏合与制粒过程；在一个容器内进行混合、捏合与制粒过程；工序少，操作简单、快速；工序少，操作简单、快速；可避免粉尘飞扬、防止交叉污染；可避免粉尘飞扬、防止交叉污染；不能进行干燥。不能进行干燥。2.4 2.4 高速搅拌制粒的不足高速搅拌制粒的不足1、黏壁、黏壁2、颗粒中细粉太多、颗粒中细粉太多3、颗粒中有团块、颗粒中有团块.2.5 2.5 高速搅拌制粒机高速搅拌制粒机.把把药药粉粉和和各各种种辅辅料料加加入入制制粒粒容容器器中中，盖盖上上盖盖，先先搅搅拌拌混混合合均均匀匀后后再再一一次次或或分分批批加加入入粘粘合合剂剂溶溶液液，在在高高速速旋旋转转的的搅搅拌拌器器作作用用下下将将物物料料翻翻动动、混混合合、分分散散甩甩到到器器壁壁上上，同同时时在在切切割割刀刀作作用用下下将将物物料料进进一一步步绞绞碎碎、切切割割成成均均匀颗粒匀颗粒。.3 3）流化床制粒法）流化床制粒法（fluidized bed granulation）流流化化床床制制粒粒法法系系指指使使药药物物粉粉末末在在自自下下而而上上的的气气流流作作用用下下保保持持悬悬浮浮的的流流化化状状态态，黏黏合合剂剂液液体体由由上上部部或或下下部部向向流流化化室室内内喷喷入入使使粉粉末末聚聚结结成成颗颗粒粒的的方方法法，简简称称流流化化制制粒粒或或沸沸腾制粒。腾制粒。设备：设备：流化沸腾制粒机流化沸腾制粒机3.1 3.1 流化沸腾制粒法流化沸腾制粒法流程：流程：.3.2 流化床制粒主要影响因素：流化床制粒主要影响因素：粘合剂的种类、加入量；粘合剂的种类、加入量；原料粉末的粒度；原料粉末的粒度；操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。操作条件，如空气的空塔速度、温度；粘合剂的喷雾量、喷雾速度、喷雾高度等。3.3 流化床制粒的特点：流化床制粒的特点：在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺、节省时间、在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺、节省时间、劳动强度低。劳动强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度分布均匀、流动制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度分布均匀、流动 性、压缩成形性好。性、压缩成形性好。如原、辅料之间密度相差太大，流化中易分层，造成成分含量不均匀。如原、辅料之间密度相差太大，流化中易分层，造成成分含量不均匀。3.4 流化床制粒的出现的问题：流化床制粒的出现的问题：1、塌床、塌床2、风沟床、风沟床3、物料冲顶、物料冲顶4、湿颗粒干燥时间问题、湿颗粒干燥时间问题5、产生细粉或粗颗粒、产生细粉或粗颗粒6、物料黏结在槽底、物料黏结在槽底.3.5 3.5 流化床制粒机示意图流化床制粒机示意图.4 4）喷雾制粒法）喷雾制粒法（spray granulation）喷喷雾雾制制粒粒法法是是将将药药物物溶溶液液或或混混悬悬液液喷喷雾雾于于干干燥燥室室内内，在在热热气气流流的的作作用用下下使使雾雾滴滴中中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。设备设备:喷雾干燥器喷雾干燥器4.1 喷雾干燥制粒喷雾干燥制粒流程：流程：.优点：优点：由液体直接得到粉末或固体颗粒；由液体直接得到粉末或固体颗粒；热热风风温温度度高高，干干燥燥速速度度非非常常快快，物物料料的的受受热热时时间间极极短短，干干燥燥物物料料的的温温度度相相对对低低，适合于热敏性物料的处理；适合于热敏性物料的处理；粒度范围约在粒度范围约在3030至数百微米，具有良好的溶解性、分散性和流动性。至数百微米，具有良好的溶解性、分散性和流动性。缺点：缺点：设备高大、能耗大、操作费用高；设备高大、能耗大、操作费用高；粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。4.2喷雾干燥制粒的特点喷雾干燥制粒的特点4.3喷雾干燥制粒的容易出的问题：喷雾干燥制粒的容易出的问题：1、黏壁、黏壁2、喷头堵塞、喷头堵塞3、结块、结块.4.4 喷雾干燥制粒机喷雾干燥制粒机.5 5）转动制粒法）转动制粒法（rotational granulation）转转动动制制粒粒系系在在药药物物粉粉末末加加入入一一定定的的量量的的黏黏合合剂剂，在在转转动动、摇摇动动、搅搅拌拌等等作作用用下下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。制粒设备：制粒设备：圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒、糖衣锅、离心制粒机等圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒、糖衣锅、离心制粒机等1 1、转动制粒、转动制粒流程：流程：多多用用于于药药丸丸的的生生产产，可可制制备备23mm以以上上大大小小的的药药丸丸，由由于于粒粒度度分分布布较宽，在使用中受到一定限制。较宽，在使用中受到一定限制。.2、转动制粒的操作过程、转动制粒的操作过程 转转动动制制粒粒的的关关键键是是喷喷浆浆流流量量和和供供粉粉的的速速率率，在在生生产产过过程程中中必必须须随随时时调调节节并并保保持持合合理理的的配配比比，使使物物料料达达到到最最佳佳润润湿湿程程度度。因因喷喷浆浆流流量量过过快快，则则物物料料过过湿湿，颗颗粒粒变变大大且且易易粘粘连连、变变形形、干干燥燥后后颗颗粒粒过过硬硬，喷喷浆浆流流速速过过慢慢，物物料料不不能能充充分分润润湿湿，造造成成颗颗粒粒大大小小不不一，色泽不均匀、易碎、细粉过多等。一，色泽不均匀、易碎、细粉过多等。3、转动制粒的特点：颗粒圆整，耗时，效率低、转动制粒的特点：颗粒圆整，耗时，效率低.2.干法制粒干法制粒1 1）定义）定义 干干法法制制粒粒（dry dry granulationgranulation）是是将将药药物物和和辅辅料料的的粉粉末末混混合合均均匀匀、压压缩缩成成大大片片状状或板状后，粉碎成大小适宜的颗粒的方法。或板状后，粉碎成大小适宜的颗粒的方法。常用于热敏性物料、遇水易分解的药物。常用于热敏性物料、遇水易分解的药物。2 2）原理）原理 该该法法不不加加入入任任何何黏黏合合剂剂，依依靠靠机机械械压压缩缩力力的的作作用用，分分子子间间作作用用及及表表面面液液膜膜作作用用，使粒子间产生结合力，从而使药物细粉从小的粒子增长成大的药物颗粒。使粒子间产生结合力，从而使药物细粉从小的粒子增长成大的药物颗粒。3 3）工艺流程）工艺流程.4）干法制粒的特点）干法制粒的特点为环保式制粒工艺，节能无污染；为环保式制粒工艺，节能无污染；方法简单，所需设备少，占地面积小，省工省时；方法简单，所需设备少，占地面积小，省工省时；解决了溶剂制粒的防爆问题；解决了溶剂制粒的防爆问题；逸尘严重，易造成交叉污染，不利于劳动保护；逸尘严重，易造成交叉污染，不利于劳动保护；压制颗粒的溶出速率较慢，故不适用于水溶性药物。压制颗粒的溶出速率较慢，故不适用于水溶性药物。压压片片法法：利利用用重重型型压压片片机机将将物物料料粉粉末末压压成成直直径径约约20-25mm的的胚胚片片，然然后后破破碎碎成成一一定大小颗粒的方法。定大小颗粒的方法。滚滚压压法法：利利用用转转速速相相同同的的两两个个滚滚动动圆圆筒筒之之间间的的缝缝隙隙，将将药药物物粉粉末末滚滚压压成成一一定定大大小小的颗粒的方法。的颗粒的方法。5）干法制粒干法制粒有有压片法压片法压片法压片法和和滚压法滚压法滚压法滚压法。.三、颗粒剂的制备技术三、颗粒剂的制备技术基本操作过程基本操作过程1 1、按岗位操作要求进行生产前的准备、按岗位操作要求进行生产前的准备2 2、填写领料单，领取、填写领料单，领取物料物料3 3、制粒、制粒4 4、干燥、干燥5 5、整粒、整粒6 6、质量检查、质量检查7 7、分剂量、分剂量8 8、包装与贮存、包装与贮存干燥干燥干燥温度一般为干燥温度一般为60-80。干干燥燥程程度度一一般般应应适适宜宜，含含水水量量以以2%以以内内为宜。为宜。整粒整粒过过筛筛得得分分布布均均匀匀的的颗颗粒粒。大大颗颗粒粒再再压压碎碎，细粉重新制粒细粉重新制粒。整粒常用筛一般为整粒常用筛一般为1和和5号筛。号筛。包装包装选选用用质质地地较较厚厚的的塑塑料料薄薄膜膜袋袋或或铝铝塑塑包包装装，防止吸潮。防止吸潮。.四、颗粒剂的质量控制四、颗粒剂的质量控制.3 3、装量差异、装量差异4、微生物限度、微生物限度：应符有关规定应符有关规定适于单剂量包装的颗粒剂。适于单剂量包装的颗粒剂。1010袋袋（瓶瓶），每每袋袋（瓶瓶）内内容容物物的的装装量量与与平平均均装装量量相相比比较较 凡凡无无含含量量测测定定的的颗颗粒粒剂剂，每每袋袋（瓶瓶）装装量量与与标标示示量量比比较较，超超出出装装量量差差异异限限度度（149149页页表表）的的不不得得多多于于2 2袋袋（瓶瓶），并并不不 得有得有1 1袋（瓶）超出装量差异限度袋（瓶）超出装量差异限度1 1倍。倍。凡检查含量均匀度的颗粒剂，不再进行装量差异检查。凡检查含量均匀度的颗粒剂，不再进行装量差异检查。.五、出现不合格产品的理论原因五、出现不合格产品的理论原因颗粒大小相差很大颗粒大小相差很大颗粒吸潮颗粒吸潮颗粒中药物含量不均匀颗粒中药物含量不均匀.谢谢大家谢谢大家.