05 线粒体遗传病201009.ppt

新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics医学遗传学医学遗传学线粒体遗传病线粒体遗传病mitochondrial genetic disease 细胞生物学与遗传学教研室细胞生物学与遗传学教研室 杨保胜教授杨保胜教授Tel:0373-3029960 E-Mail: 新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics可溶性的ATP酶（F1)360000疏水蛋白(HPF0)70000外膜内膜膜间隙嵴间腔嵴内腔嵴基粒3-4nm长4.5-6nm6-11.5nm高5-6nm9nm9nm头部柄部基片对寡酶素敏感蛋白（OSCP)18000ATP酶复合体抑制多肽10000（调节酶活性）:合成ATP:调节质子通道：质子的通道3 3新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsTransport of electrons from NADH6 6新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsTransport of electrons from FADH27 7新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics两条呼吸链两条呼吸链鱼藤酮、阿米妥抗霉素ACN、CO8 8新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics第一节第一节 mtDNA的结构和遗传特征的结构和遗传特征一、一、mtDNA的结构特点的结构特点线线粒粒体体是是细细胞胞质质中中独独立立的的细细胞胞器器，也也是是动动物物 细细 胞胞 核核 外外 唯唯 一一 的的 含含 有有 DNA(mitochondrialDNA(mitochondrialDNADNA，mtDNA)mtDNA)的细胞器。的细胞器。19811981年年，剑剑桥桥大大学学的的AndersonAnderson小小组组测测定定了了人人mtDNAmtDNA的完整的完整DNADNA序列，称为序列，称为“剑桥序列剑桥序列”。1010新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics人人 mtDNAmtDNA是是 一一 个个长长为为16,56916,569 bpbp的的双双链链闭闭合合环环状状分分子子，外外环环含含G G较较多多，称称重重链链(H(H链链)，内内环环含含C C较较多多，称称轻链轻链(L(L链链)。第一节第一节 mtDNA的结构和遗传特征的结构和遗传特征1111新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsmtDNAmtDNA结结构构紧紧凑凑，没没有有内内含含子子，唯唯一一的的非非编编码码区区是是D D环环区区，长约长约1,000bp1,000bp左右。左右。D D环环区区包包括括mtDNAmtDNA重重链链复复制制起起始始点点，重重轻轻链链转转录录的的启启动子。动子。第一节第一节 mtDNA的结构和遗传特征的结构和遗传特征1212新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics第一节第一节 mtDNA的结构和遗传特征的结构和遗传特征mtDNAmtDNA 1656916569bpbp 3737个个基因基因2 2种编码种编码 rRNA(12SrRNA(12S和和1616S)S)基因基因2222种编码种编码 tRNAtRNA基因基因1313种编码蛋白质基因种编码蛋白质基因 2 2.线粒体线粒体DNADNA可进行复制、转录、蛋白质合成。可进行复制、转录、蛋白质合成。33.遗传信息量少，仍要紧密依赖细胞遗传系统。遗传信息量少，仍要紧密依赖细胞遗传系统。1.1.人人 mtDNAmtDNA编编 码码 1313条条 多多 肽肽 链链、2222种种 tRNAtRNA和和 2 2种种rRNArRNA。1313种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。1313新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics由由于于缺缺乏乏组组蛋蛋白白的的保保护护，线线粒粒体体亦亦缺缺乏乏DNADNA损伤修复系统，损伤修复系统，mtDNAmtDNA的突变率较高。的突变率较高。第一节第一节 mtDNA的结构和遗传特征的结构和遗传特征一、一、mtDNA的结构特点的结构特点线线粒粒体体是是细细胞胞质质中中独独立立的的细细胞胞器器，也也是是动动物物 细细 胞胞 核核 外外 唯唯 一一 的的 含含 有有 DNA(mitochondrialDNA(mitochondrialDNADNA，mtDNA)mtDNA)的细胞器。的细胞器。1414新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics1.mtDNA1.mtDNA具有半自主性具有半自主性具有半自主性具有半自主性二、二、mtDNA的遗传学特性的遗传学特性ComplexComplexSubunitsSubunitsNuclearNuclearmtDNAmtDNA 414134347 74 44 40 0111110101 1131310103 3 141412122 2838370701313第一节第一节 mtDNA的结构和遗传特征的结构和遗传特征1515新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsmtDNAmtDNA的的UGAUGA编编码码色色氨氨酸酸，而而非非终终止止信信号号。其其tRNAtRNA的的通通用用性性较较强强，2222个个tRNAtRNA可可识识别别4848个个密码子。密码子。3.mtDNA3.mtDNA为母系遗传为母系遗传为母系遗传为母系遗传2.mtDNA2.mtDNA的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同第一节第一节 mtDNA的结构和遗传特征的结构和遗传特征1.mtDNA1.mtDNA具有半自主性具有半自主性具有半自主性具有半自主性二、二、mtDNA的遗传学特性的遗传学特性1616新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsmtDNAmtDNA的母系遗传的母系遗传1717新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics4.4.mtDNAmtDNA在在在在有有有有丝丝丝丝分分分分裂裂裂裂和和和和减减减减数数数数分分分分裂裂裂裂间间间间都都都都要要要要经经经经过过过过复复复复制制制制分离分离分离分离遗传瓶颈遗传瓶颈复制分离复制分离第一节第一节 mtDNA的结构和遗传特征的结构和遗传特征3.mtDNA3.mtDNA为母系遗传为母系遗传为母系遗传为母系遗传2.mtDNA2.mtDNA的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同1.mtDNA1.mtDNA具有半自主性具有半自主性具有半自主性具有半自主性二、二、mtDNA的遗传学特性的遗传学特性1818新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsmtDNAmtDNA的复制分离的复制分离1919新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics5.mtDNA5.mtDNA的的的的杂质性杂质性杂质性杂质性与与与与阈值效应阈值效应阈值效应阈值效应6.mtDNA6.mtDNA的突变率和进化率极高的突变率和进化率极高的突变率和进化率极高的突变率和进化率极高第一节第一节 mtDNA的结构和遗传特征的结构和遗传特征4.4.mtDNAmtDNA在在在在有有有有丝丝丝丝分分分分裂裂裂裂和和和和减减减减数数数数分分分分裂裂裂裂间间间间都都都都要要要要经经经经过过过过复复复复制制制制分离分离分离分离3.mtDNA3.mtDNA为母系遗传为母系遗传为母系遗传为母系遗传2.mtDNA2.mtDNA的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同的遗传密码与通用密码不同1.mtDNA1.mtDNA具有半自主性具有半自主性具有半自主性具有半自主性二、二、mtDNA的遗传学特性的遗传学特性2020新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics2121新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics多质性多质性:人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有通常有成百上千个，而每个线粒体中有2 21010个个mtDNAmtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，因此，分子，由于线粒体的大量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多种绝大多数细胞中有多种mtDNAmtDNA拷贝，其拷贝数存在拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。器官组织的差异性。阈值效应阈值效应(thresholdeffect)(thresholdeffect)：当突变：当突变mtDNAmtDNA增增加时，线粒体中加时，线粒体中ATPATP产生减少，低于维持个组织器产生减少，低于维持个组织器官正常功能所需要的最低值时，临床症状即会表官正常功能所需要的最低值时，临床症状即会表现，且现，且 ATPATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状产生越少，病症涉及的器官越多，症状越为严重。越为严重。2222新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics2323新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics第二节第二节 线粒体基因突变与线粒体病线粒体基因突变与线粒体病对对mtDNAmtDNA分分子子病病理理学学研研究究证证实实mtDNAmtDNA突突变变在在许许多多疾疾病病中中存存在在，包包括括具具有有母母系系遗遗传传特特征征的的疾疾病病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。根据不同的角度，线粒体遗传病可以有不同的分类。从临床角度，线粒体疾病可分为线粒体心肌病和线粒体脑肌病等；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。遗传分类是根据缺陷的遗传原因来进行的，可分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型2424新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsLeber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)LeberLeber遗遗传传性性视视神神经经病病是是被被证证实实的的第第一一种种母母系系遗遗传传的的疾疾病病，至至今今尚尚未未发发现现一一个个男男性性患患者者将将此此病传给后代。病传给后代。LHONLHON是青少年是青少年早期发病的由眼神经早期发病的由眼神经炎引起的视神经萎缩炎引起的视神经萎缩,表现为急性的视力减表现为急性的视力减退退,眼底早期有视乳眼底早期有视乳头轻度充血头轻度充血,边缘不边缘不清清,此后遗留视乳头此后遗留视乳头颞侧苍白颞侧苍白.2929新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsLHONLHON是是 以以 德德 国国 医医生生TheodorTheodorLeberLeber的的名名字字命命名名的的一一种种急急性性或或亚亚急急性性发发作作的的母母系系遗遗传传病病。男女病人比例男女病人比例5:15:1。11778GA11778GA导导 致致 编编码码NADHNADH脱脱氢氢酶酶亚亚单单位位4(ND4)4(ND4)中中 第第 340340位位 的的ArgHisArgHis，从从而而影影响响线线粒体能量的产生。粒体能量的产生。11778 GALeber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)3030新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics氨基糖甙诱发的耳聋氨基糖甙诱发的耳聋n n氨基糖甙诱发的耳聋（氨基糖甙诱发的耳聋（aminoglycosideaminoglycosideantibioticsantibioticsinduceddeafness,AAIDinduceddeafness,AAID）n nAAIDAAID是指使用链霉素等氨基糖甙类抗生素而引起是指使用链霉素等氨基糖甙类抗生素而引起的失聪。的失聪。n nmtDNA12sRNAmtDNA12sRNA基因基因1555bpAG1555bpAG的突变的突变是氨基糖是氨基糖甙类抗生素所致耳聋的重要诱因之一。甙类抗生素所致耳聋的重要诱因之一。n n该类耳聋属于母系遗传，与线粒体遗传方式相同。该类耳聋属于母系遗传，与线粒体遗传方式相同。3131新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics线粒体脑肌病伴高乳酸血症及中风样发作线粒体脑肌病伴高乳酸血症及中风样发作n n线粒体脑肌病伴高乳酸血症及中风样发作线粒体脑肌病伴高乳酸血症及中风样发作（mitochondrialmitochondrialencephalomyopathyencephalomyopathywithlacticwithlacticacademiaandstroke-likeepisodes,MELASacademiaandstroke-likeepisodes,MELAS）n n通常通常4040岁前发病，表现为阵发性呕吐、癫痫发作岁前发病，表现为阵发性呕吐、癫痫发作和中风样发作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力等。和中风样发作、血乳酸中毒、近心端四肢乏力等。n n主要突变类型是主要突变类型是mtDNAmtDNA的的32433243位点位点AGAG的碱基的碱基置换。该突变改变了置换。该突变改变了tRNALeutRNALeu基因，并使得和基因，并使得和rRNArRNA基因下游紧密结合的转录终止子失活。基因下游紧密结合的转录终止子失活。3232新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsMERRF综合征综合征MERRFMERRF综综合合征征即即为为伴伴有有破破碎碎红红纤纤维维的的肌阵挛癫痫病。肌阵挛癫痫病。典型为典型为8344bp8344bp突变，突变，即即MTTK*MERRFMTTK*MERRFA8344GA8344G，导致导致tRNAtRNALysLys改改变，使蛋白质合成受阻。变，使蛋白质合成受阻。8344 bp8344 bp3333新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics晶状内含物晶状内含物晶状内含物晶状内含物3434新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics帕金森病（帕金森病（Parkinson disease，PD）n nPDPD又称震颤性麻痹，是一种晚年发病的运动失调症，又称震颤性麻痹，是一种晚年发病的运动失调症，有震颤，动作迟缓等症状，少数有痴呆症状，患者有震颤，动作迟缓等症状，少数有痴呆症状，患者脑组织，特别是黑质中存在脑组织，特别是黑质中存在mtDNAmtDNA缺失。缺失。n nPDPD患者患者mtDNAmtDNA中可以检测到中可以检测到4977bp4977bp长的一段长的一段DNADNA缺失缺失，缺失区域从，缺失区域从ATPase8ATPase8基因延续到基因延续到ND5ND5基因，导基因，导致线粒体复合体中的致线粒体复合体中的4 4个亚单位功能失常。个亚单位功能失常。n n正常人与正常人与PDPD患者细胞中均可见突变患者细胞中均可见突变mtDNAmtDNA和正常和正常mtDNAmtDNA，但正常人细胞中突变性，但正常人细胞中突变性mtDNAmtDNA只占只占0.3%,0.3%,而帕金森病患者可达而帕金森病患者可达5%5%，比正常人高出，比正常人高出1010多倍。多倍。n n此类此类mtDNAmtDNA突变具有一定的阈值，当突变积累超越突变具有一定的阈值，当突变积累超越阈值时，导致发病。该病患者多见于中年以上个体阈值时，导致发病。该病患者多见于中年以上个体可能是由于可能是由于mtDNAmtDNA突变累加效应而致。突变累加效应而致。3636新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical GeneticsParkinson Disease(PD)Parkinson Disease(PD)4977 bp deletion 4977 bp deletion in brain cellin brain cell3737新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics1.解释下列名词：mitochondrialDNA(mtDNA),maternalinheritance,heteroplasmy,homoplasmy,2.Howwouldyoudistinguishmitochondrialinheritancefromothermodesofinheritance?3.线粒体DNA的结构特征如何？4.简述线粒体遗传特点。5.常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么特点？。思考与练习思考与练习3939新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Medical Genetics参考文献与网站参考文献与网站1 1 李李李李 璞主编璞主编璞主编璞主编.医学遗传学医学遗传学医学遗传学医学遗传学,北京北京北京北京:北京大学医学出版社，北京大学医学出版社，北京大学医学出版社，北京大学医学出版社，200320032 2 杨保胜等主编杨保胜等主编杨保胜等主编杨保胜等主编.医学遗传学医学遗传学医学遗传学医学遗传学原理与应用原理与应用原理与应用原理与应用,第第第第2 2版版版版,北京北京北京北京:中国人口出版中国人口出版中国人口出版中国人口出版社，社，社，社，200520053 3 杨保胜等主编杨保胜等主编杨保胜等主编杨保胜等主编.遗传与生殖科学遗传与生殖科学遗传与生殖科学遗传与生殖科学,北京北京北京北京:人民军医出版社，人民军医出版社，人民军医出版社，人民军医出版社，200420044 4 朱朱朱朱 平主编平主编平主编平主编.临床分子遗传学临床分子遗传学临床分子遗传学临床分子遗传学.北京北京北京北京:北京医科大学出版社北京医科大学出版社北京医科大学出版社北京医科大学出版社,2002,20025 Pasternak JJ.Human molecular genetics.Bethesda:Fitzgerald 5 Pasternak JJ.Human molecular genetics.Bethesda:Fitzgerald Science Press,1999Science Press,19996 6 McKusickMcKusick VA.VA.MendelianMendelianinheritance in man.12th ed,inheritance in man.12th ed,Baltimore:The Johns Hopkins University Press,1998Baltimore:The Johns Hopkins University Press,19987 7 LewinLewin B.Gene.New York:Oxford B.Gene.New York:Oxford UniUni Press,2005 Press,20058 http:/8 http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omimwww.ncbi.nlm.nih.gov/omim9 http:/9 http:/www.med.mun.cawww.med.mun.ca/genetics/genetics10 http:/10 http:/medgen.genetics.utah.edumedgen.genetics.utah.edu11 http:/11 http:/ 杨保胜杨保胜Medical GeneticsThanks for your watching and listening!4141