y生物药剂学与药代动力学课件.ppt

生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学杨杨 俊俊 毅毅四川大学华西药学院临床药学教研室四川大学华西药学院临床药学教研室重点内容重点内容1、生物药剂学的概念、生物药剂学的概念2、生物膜结构和药物透膜机理、生物膜结构和药物透膜机理3、药物吸收及影响吸收的因素、药物吸收及影响吸收的因素4、药物的分布、代谢和排泄、药物的分布、代谢和排泄5、生物药动学的概念、生物药动学的概念6、单室模型药动学、单室模型药动学7、生物利用度的概念和有关内容、生物利用度的概念和有关内容次重点内容次重点内容1、药物的非胃肠道吸收、药物的非胃肠道吸收2、多剂量给药、多剂量给药3、生物利用度的实验研究方法、生物利用度的实验研究方法4、非线性动力学和统计矩、非线性动力学和统计矩生生 物物 药药 剂剂 学学1概念概念生物药剂学（生物药剂学（BiopharmaceuticsBiopharmaceutics）生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药效间关系的学科。素、机体的生物因素与药效间关系的学科。素、机体的生物因素与药效间关系的学科。素、机体的生物因素与药效间关系的学科。研究目的研究目的 评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方评价药物制剂质量，为剂型设计、制剂处方工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药工艺以及临床合理用药提供科学依据，保证用药的有效性与安全性。的有效性与安全性。的有效性与安全性。的有效性与安全性。1 概念概念药效：药物效应，包括治疗作用与毒副作用药效：药物效应，包括治疗作用与毒副作用剂型因素：剂型因素：药物性质药物性质药物剂型药物剂型药物处方药物处方制剂工艺制剂工艺贮存条件贮存条件生理（物）因素：种族、年龄、性别、生理（物）因素：种族、年龄、性别、个体差异、疾病状态个体差异、疾病状态1 概念概念吸收：吸收：药物从用药部位进入体循环的过程药物从用药部位进入体循环的过程分布：分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。药物在血液与组织间的可逆转运过程。代谢：代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。药物在体内发生的化学结构变化的过程。排泄：排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。药物及其代谢物排出体外的过程。消除：消除：代谢与排泄代谢与排泄配置配置(处置处置)：分布与消除分布与消除2 吸收吸收主要吸收部位：主要吸收部位：胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等吸收的重要性：吸收的重要性：血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的首要条件首要条件首要条件首要条件生物膜生物膜 生物膜液晶镶嵌模型生物膜液晶镶嵌模型生物膜液晶镶嵌模型生物膜液晶镶嵌模型组成：磷脂、蛋白、糖组成：磷脂、蛋白、糖组成：磷脂、蛋白、糖组成：磷脂、蛋白、糖特点：结构不对称性特点：结构不对称性特点：结构不对称性特点：结构不对称性流动性流动性流动性流动性生物膜结构示意图生物膜结构示意图2 吸收吸收2.12.1 吸收机理吸收机理（p265p265）定义定义定义定义被动扩散被动扩散大多数药物的转运方式大多数药物的转运方式大多数药物的转运方式大多数药物的转运方式溶解扩散溶解扩散 限制扩散限制扩散影响吸收的因素：影响吸收的因素：浓度差浓度差浓度差浓度差 扩散分子大小扩散分子大小扩散分子大小扩散分子大小 电荷性质电荷性质电荷性质电荷性质 亲脂性亲脂性亲脂性亲脂性主动转运主动转运特点：特点：需载体需载体需载体需载体饱和现象；饱和现象；饱和现象；饱和现象；耗能；耗能；耗能；耗能；逆浓度梯度逆浓度梯度逆浓度梯度逆浓度梯度转运；转运；转运；转运；结构和部位特异性结构和部位特异性结构和部位特异性结构和部位特异性竞争转运；竞争转运；竞争转运；竞争转运；受代谢受代谢受代谢受代谢抑制剂影响抑制剂影响抑制剂影响抑制剂影响促进扩散促进扩散胞饮胞饮(和吞噬和吞噬)蛋白蛋白蛋白蛋白 部位特异性部位特异性部位特异性部位特异性2 吸收吸收2.2 消化道生理消化道生理被动扩散为主被动扩散为主胃胃胃壁胃壁胃液胃液小肠小肠十二指肠、空肠、回肠十二指肠、空肠、回肠环状褶壁环状褶壁环状褶壁环状褶壁绒毛绒毛绒毛绒毛柱状上皮细胞柱状上皮细胞柱状上皮细胞柱状上皮细胞微绒毛微绒毛微绒毛微绒毛大肠大肠 盲肠、结肠、直肠盲肠、结肠、直肠2.3 2.3 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素消化道消化道消化道消化道pHpHpHpH与药物吸收与药物吸收与药物吸收与药物吸收胃胃胃胃小肠小肠小肠小肠大肠大肠大肠大肠pH135778pH135778药物促进、抑制胃液分泌，中和胃酸药物促进、抑制胃液分泌，中和胃酸药物促进、抑制胃液分泌，中和胃酸药物促进、抑制胃液分泌，中和胃酸酶的影响：酶的影响：酶的影响：酶的影响：首过效应首过效应首过效应首过效应红霉素红霉素红霉素红霉素多肽多肽多肽多肽胃排空胃排空胃排空胃排空胃肠运动胃肠运动胃肠运动胃肠运动 紧张性收缩、蠕动、分节运动紧张性收缩、蠕动、分节运动紧张性收缩、蠕动、分节运动紧张性收缩、蠕动、分节运动循环系统循环系统循环系统循环系统 流速流速流速流速 首过效应首过效应首过效应首过效应 药物性质药物性质药物性质药物性质食物食物食物食物 胃排空胃排空胃排空胃排空 脂肪促进胆汁分泌脂肪促进胆汁分泌脂肪促进胆汁分泌脂肪促进胆汁分泌2吸收吸收胃排空胃排空1概念概念2胃排空快慢对药物吸收的影响：胃排空快慢对药物吸收的影响：弱酸性药物弱酸性药物弱酸性药物弱酸性药物小肠上部以主动转运吸收的药物小肠上部以主动转运吸收的药物小肠上部以主动转运吸收的药物小肠上部以主动转运吸收的药物在胃液中不稳定的药物的影响在胃液中不稳定的药物的影响在胃液中不稳定的药物的影响在胃液中不稳定的药物的影响3胃排空的动力学过程胃排空的动力学过程一级速率过程：一级速率过程：一级速率过程：一级速率过程：lgVlgVlgVlgVt t t t=lgV=lgV=lgV=lgV0 0 0 0-K-K-K-Kememememt/2.303t/2.303t/2.303t/2.3034影响胃排空的因素：影响胃排空的因素：抗胆碱药、抗组胺药、抗胆碱药、抗组胺药、抗胆碱药、抗组胺药、抗胆碱药、抗组胺药、麻醉药减慢排空麻醉药减慢排空麻醉药减慢排空麻醉药减慢排空碳水化合物蛋白质脂肪碳水化合物蛋白质脂肪碳水化合物蛋白质脂肪碳水化合物蛋白质脂肪体位体位体位体位左侧卧右侧卧左侧卧右侧卧左侧卧右侧卧左侧卧右侧卧低粘度、低渗透、稀软食物压排空快低粘度、低渗透、稀软食物压排空快低粘度、低渗透、稀软食物压排空快低粘度、低渗透、稀软食物压排空快2 吸收吸收2.4 2.4 影响药物吸收的剂型因素影响药物吸收的剂型因素药物解离度与脂溶性药物解离度与脂溶性 弱酸弱酸弱酸弱酸 pKpKpKpKa a a apH=lg(CpH=lg(CpH=lg(CpH=lg(Cu u u u/C/C/C/Ci i i i)油水分配系数油水分配系数油水分配系数油水分配系数固体制剂中药物溶出速率固体制剂中药物溶出速率 dC/dt=kSCdC/dt=kSCdC/dt=kSCdC/dt=kSCs s s s 药物粒度药物粒度药物粒度药物粒度 微粉化微粉化微粉化微粉化 固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体 控制结晶控制结晶控制结晶控制结晶 !药物晶型药物晶型药物晶型药物晶型 晶型选择晶型选择晶型选择晶型选择 晶型转变因素（晶型转变因素（晶型转变因素（晶型转变因素（p270p270p270p270）溶剂化物溶剂化物溶剂化物溶剂化物溶出速度：有机溶剂化物溶出速度：有机溶剂化物溶出速度：有机溶剂化物溶出速度：有机溶剂化物 无水物无水物无水物无水物 水合物水合物水合物水合物成盐成盐成盐成盐增加溶解度，增加溶出增加溶解度，增加溶出增加溶解度，增加溶出增加溶解度，增加溶出固体制剂药物的吸收过程：固体制剂药物的吸收过程：不适于减小粒径的情况不适于减小粒径的情况水溶性药物水溶性药物 弱碱性药物弱碱性药物 稳定性差的药物稳定性差的药物 刺激性强的药物刺激性强的药物2 吸收吸收2.4 2.4 影响药物吸收的剂型因素影响药物吸收的剂型因素剂型剂型制剂处方（辅料）与药物吸收制剂处方（辅料）与药物吸收制剂工艺制剂工艺 溶液型制剂溶液型制剂影响溶液型制剂药物吸收的因素：影响溶液型制剂药物吸收的因素：1 1 络合络合络合络合2 2 粘度粘度粘度粘度高分子材料高分子材料高分子材料高分子材料 糖浆剂糖浆剂糖浆剂糖浆剂33渗透压渗透压渗透压渗透压低渗较高渗吸收快低渗较高渗吸收快低渗较高渗吸收快低渗较高渗吸收快44表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂 增溶作用增溶作用增溶作用增溶作用55溶剂溶剂溶剂溶剂非水溶媒溶液非水溶媒溶液非水溶媒溶液非水溶媒溶液 限速因素是药物从油限速因素是药物从油限速因素是药物从油限速因素是药物从油相相相相水相的分配速度（析出和溶解）水相的分配速度（析出和溶解）水相的分配速度（析出和溶解）水相的分配速度（析出和溶解）乳剂乳剂 口服乳剂，生物利用度较高口服乳剂，生物利用度较高 分散度好，有效吸收面积大；分散度好，有效吸收面积大；分散度好，有效吸收面积大；分散度好，有效吸收面积大；油相中含有油酸、亚油酸等物质，能抑制胃肠蠕油相中含有油酸、亚油酸等物质，能抑制胃肠蠕油相中含有油酸、亚油酸等物质，能抑制胃肠蠕油相中含有油酸、亚油酸等物质，能抑制胃肠蠕动，延长吸收时间；动，延长吸收时间；动，延长吸收时间；动，延长吸收时间；乳剂中的乳化剂可以改善胃肠粘膜的通透性；乳剂中的乳化剂可以改善胃肠粘膜的通透性；乳剂中的乳化剂可以改善胃肠粘膜的通透性；乳剂中的乳化剂可以改善胃肠粘膜的通透性；油脂促进胆汁分泌，有利于药物的溶解、吸收；油脂促进胆汁分泌，有利于药物的溶解、吸收；油脂促进胆汁分泌，有利于药物的溶解、吸收；油脂促进胆汁分泌，有利于药物的溶解、吸收；油脂性物质可以增加淋巴系统的转运和吸收油脂性物质可以增加淋巴系统的转运和吸收油脂性物质可以增加淋巴系统的转运和吸收油脂性物质可以增加淋巴系统的转运和吸收例：解热抗炎药吲哚克索儿例：解热抗炎药吲哚克索儿例：解热抗炎药吲哚克索儿例：解热抗炎药吲哚克索儿制成混悬剂或胶囊制成混悬剂或胶囊制成混悬剂或胶囊制成混悬剂或胶囊剂吸收不完全，制成剂吸收不完全，制成剂吸收不完全，制成剂吸收不完全，制成O/WO/W乳剂，口服吸收的量，乳剂，口服吸收的量，乳剂，口服吸收的量，乳剂，口服吸收的量，三倍于混悬剂，四倍于胶囊三倍于混悬剂，四倍于胶囊三倍于混悬剂，四倍于胶囊三倍于混悬剂，四倍于胶囊(三三)混悬剂、散剂和胶囊剂混悬剂、散剂和胶囊剂溶出速度可能成为吸收的限速因素溶出速度可能成为吸收的限速因素 影响溶出的因素：影响溶出的因素：药物颗粒大小药物颗粒大小药物颗粒大小药物颗粒大小 晶型晶型晶型晶型 分散溶媒分散溶媒分散溶媒分散溶媒（如灰黄霉素的吸收（如灰黄霉素的吸收（如灰黄霉素的吸收（如灰黄霉素的吸收油大于水）油大于水）油大于水）油大于水）辅料辅料辅料辅料 疏水性疏水性疏水性疏水性 （阻碍润湿（阻碍润湿（阻碍润湿（阻碍润湿吸附药物吸附药物吸附药物吸附药物 ）润湿性润湿性润湿性润湿性促进药物和体液接触、溶解、释放促进药物和体液接触、溶解、释放促进药物和体液接触、溶解、释放促进药物和体液接触、溶解、释放 囊壳的破裂囊壳的破裂囊壳的破裂囊壳的破裂 片剂片剂 辅辅 料料 崩解剂、粘合剂、润滑剂崩解剂、粘合剂、润滑剂压片力压片力 通常随着压力增大，溶出速度降低，通常随着压力增大，溶出速度降低，但在变更压力的时候，可能使结晶破裂，但在变更压力的时候，可能使结晶破裂，导致表面积增大，溶出增多导致表面积增大，溶出增多制粒制粒 包包 衣衣贮存贮存 三三非口服给药的吸收非口服给药的吸收 注射给药注射给药1注射给药注射给药 优点：优点：药效迅速作用可靠药效迅速作用可靠,无首过效应，易于控制；无首过效应，易于控制；适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物的药物适于不宜口服给药的病人适于不宜口服给药的病人局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病局部作用、全身作用、长效作用、诊断疾病缺点：缺点：使用不便，注射疼痛使用不便，注射疼痛2给药部位及吸收途径给药部位及吸收途径静脉注射静脉注射肌内注射肌内注射皮下注射皮下注射 皮内注射皮内注射其他部位注射其他部位注射 3影响注射给药吸收的因素影响注射给药吸收的因素 生理因素生理因素 注射部位血流状态的影响：注射部位血流状态的影响：三角肌三角肌 大腿外侧肌大腿外侧肌 臀大肌臀大肌淋巴液的流速淋巴液的流速 水溶性大分子药物水溶性大分子药物 油溶媒注射液药物油溶媒注射液药物促进吸收因素：按摩，热敷，运动促进吸收因素：按摩，热敷，运动 剂型因素剂型因素分子量分子量难溶性药物的溶解度难溶性药物的溶解度 如混悬剂如混悬剂如混悬剂如混悬剂非水溶媒注射非水溶媒注射 溶媒被吸收和药物的溶解度溶媒被吸收和药物的溶解度溶媒被吸收和药物的溶解度溶媒被吸收和药物的溶解度药物与体液蛋白相结合药物与体液蛋白相结合结合物的解离速率结合物的解离速率结合物的解离速率结合物的解离速率 油溶液油溶液 水包油乳剂水包油乳剂 油包油包水乳剂水乳剂 油混悬液油混悬液 肺部给药肺部给药 适于吸入给药的剂型适于吸入给药的剂型：气雾剂：气雾剂：气雾剂：气雾剂 吸入剂吸入剂吸入剂吸入剂 喷雾剂喷雾剂喷雾剂喷雾剂 吸收迅速，没有肝首过效应吸收迅速，没有肝首过效应 药物从肺部吸收是被动扩散药物从肺部吸收是被动扩散 影响吸收的因素影响吸收的因素脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性 分子量分子量分子量分子量 粒子大小、形状粒子大小、形状粒子大小、形状粒子大小、形状 鼻粘膜给药鼻粘膜给药 p275p275 应用制剂应用制剂:有溶液剂有溶液剂有溶液剂有溶液剂,混悬剂混悬剂混悬剂混悬剂,凝胶剂凝胶剂凝胶剂凝胶剂,气雾剂气雾剂气雾剂气雾剂,喷雾剂喷雾剂喷雾剂喷雾剂,吸入剂吸入剂吸入剂吸入剂 优点优点:1 1）鼻粘膜内血管丰富）鼻粘膜内血管丰富）鼻粘膜内血管丰富）鼻粘膜内血管丰富,渗透性强渗透性强渗透性强渗透性强 2 2）无首过作用）无首过作用）无首过作用）无首过作用 3 3）生物利用度高）生物利用度高）生物利用度高）生物利用度高 4 4）给药方便）给药方便）给药方便）给药方便 特点：特点：1 1）纤毛运动）纤毛运动）纤毛运动）纤毛运动 2 2）吸收途径）吸收途径）吸收途径）吸收途径 3 3）鼻粘膜）鼻粘膜）鼻粘膜）鼻粘膜 口腔粘膜给药口腔粘膜给药 给药特点：给药特点：患者用药的依从性好患者用药的依从性好患者用药的依从性好患者用药的依从性好治疗过程和治疗效果易于控制；治疗过程和治疗效果易于控制；治疗过程和治疗效果易于控制；治疗过程和治疗效果易于控制；粘膜不易损伤，易于修复；粘膜不易损伤，易于修复；粘膜不易损伤，易于修复；粘膜不易损伤，易于修复；无首过效应无首过效应无首过效应无首过效应可发挥局部或全身作用可发挥局部或全身作用可发挥局部或全身作用可发挥局部或全身作用 剂型剂型局部用药：局部用药：溶液剂溶液剂溶液剂溶液剂,混悬剂混悬剂混悬剂混悬剂,漱口剂漱口剂漱口剂漱口剂,气雾剂气雾剂气雾剂气雾剂,膜剂膜剂膜剂膜剂,口腔口腔口腔口腔片片片片全身用药：全身用药：舌下片，粘附片，贴剂舌下片，粘附片，贴剂舌下片，粘附片，贴剂舌下片，粘附片，贴剂 口腔粘膜的结构和生理口腔粘膜的结构和生理咀嚼粘膜咀嚼粘膜咀嚼粘膜咀嚼粘膜2525:硬腭和牙龈表面硬腭和牙龈表面硬腭和牙龈表面硬腭和牙龈表面 角质化上皮角质化上皮角质化上皮角质化上皮内衬粘膜内衬粘膜内衬粘膜内衬粘膜6060:舌背以外的口腔组织表面舌背以外的口腔组织表面舌背以外的口腔组织表面舌背以外的口腔组织表面 未角质化未角质化未角质化未角质化 特性粘膜特性粘膜特性粘膜特性粘膜1515:舌背部舌背部舌背部舌背部 角质化和未角质化角质化和未角质化角质化和未角质化角质化和未角质化 角质化上皮角质化上皮 口腔的保护屏障口腔的保护屏障 颊粘膜颊粘膜,舌下粘膜上皮舌下粘膜上皮 未被角质化未被角质化 舌下粘膜舌下粘膜舌下粘膜舌下粘膜 颊粘膜颊粘膜颊粘膜颊粘膜 牙龈牙龈牙龈牙龈,腭粘膜腭粘膜腭粘膜腭粘膜 无首过效应无首过效应 吸收途径吸收途径 被动扩散被动扩散 其它给药途径其它给药途径 1 皮肤给药皮肤给药 2 眼部给药眼部给药 3 阴道给药阴道给药 4 直肠直肠 栓剂用药部位栓剂用药部位 距肛门口距肛门口距肛门口距肛门口6 6 6 6厘米处厘米处厘米处厘米处 有首过效应有首过效应有首过效应有首过效应 距肛门口距肛门口距肛门口距肛门口2 2 2 2 厘米处厘米处厘米处厘米处 无首过效应无首过效应无首过效应无首过效应四四 分布分布（p276p276p276p276）分布过程分布过程游离药物通过毛细血管壁（内皮细胞层）游离药物通过毛细血管壁（内皮细胞层）进入组织外液，再通过组织细胞膜进入组织细进入组织外液，再通过组织细胞膜进入组织细胞内与组织细胞内成分结合，直至达动态平衡胞内与组织细胞内成分结合，直至达动态平衡即完成药物的体内分布。即完成药物的体内分布。分布意义：分布意义：药物在作用部位的分布，是药物治疗效果药物在作用部位的分布，是药物治疗效果产生的基本条件；药物在体内的蓄积和某些部产生的基本条件；药物在体内的蓄积和某些部位的分布，是药物毒性产生的重要原因。位的分布，是药物毒性产生的重要原因。四四 分布分布表观分布容积表观分布容积定义：定义：V=XV=X00/C/C00 单位单位单位单位体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。体内药量按血液中浓度进行分布所需体积。意义：意义：测定任一时刻血药浓度可以计算体内药物量；测定任一时刻血药浓度可以计算体内药物量；测定任一时刻血药浓度可以计算体内药物量；测定任一时刻血药浓度可以计算体内药物量；评价体内药物分布的特性评价体内药物分布的特性评价体内药物分布的特性评价体内药物分布的特性药物主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积药物主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积药物主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积药物主要与血浆蛋白结合时，表观分布容积 真实分布容积真实分布容积真实分布容积真实分布容积药物在各组织中分布均匀时，表观分布容积药物在各组织中分布均匀时，表观分布容积药物在各组织中分布均匀时，表观分布容积药物在各组织中分布均匀时，表观分布容积 真实分布容积真实分布容积真实分布容积真实分布容积V V无生理学意义，无生理学意义，无生理学意义，无生理学意义，限度（限度（限度（限度（0.0410.0410.0410.04120 L/kg20 L/kg20 L/kg20 L/kg）四四 分布分布人体体液组成人体体液组成 血浆占体重血浆占体重血浆占体重血浆占体重4%4%普通成人，水分是体重的普通成人，水分是体重的普通成人，水分是体重的普通成人，水分是体重的58%58%。体体体体重重重重60kg60kg的的的的成成成成人人人人约约约约有有有有总总总总体体体体液液液液36L36L，其其其其中中中中，血血血血浆浆浆浆约约约约2.5L2.5L、组织间液约、组织间液约、组织间液约、组织间液约8L8L、细胞内液约、细胞内液约、细胞内液约、细胞内液约25L25L。四四 分布分布 影响药物体内分布的因素影响药物体内分布的因素1 1 1 1 组织血流量组织血流量组织血流量组织血流量 影响药物分布的速度和量影响药物分布的速度和量影响药物分布的速度和量影响药物分布的速度和量血流快速平衡器官血流快速平衡器官血流快速平衡器官血流快速平衡器官脑脑脑脑肝肝肝肝肾肾肾肾心心心心血流中等速度平衡器官血流中等速度平衡器官血流中等速度平衡器官血流中等速度平衡器官肌肉肌肉肌肉肌肉皮肤皮肤皮肤皮肤血流慢速平衡器官血流慢速平衡器官血流慢速平衡器官血流慢速平衡器官 脂肪组织脂肪组织脂肪组织脂肪组织结缔组织结缔组织结缔组织结缔组织2 2 2 2 血管透过性血管透过性血管透过性血管透过性 肝窦肝窦肝窦肝窦 脑、脊髓脑、脊髓脑、脊髓脑、脊髓3 3 3 3 血浆蛋白结合血浆蛋白结合血浆蛋白结合血浆蛋白结合主要与药物结合的蛋白：白蛋白、主要与药物结合的蛋白：白蛋白、主要与药物结合的蛋白：白蛋白、主要与药物结合的蛋白：白蛋白、1 1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白酸性糖蛋白酸性糖蛋白、脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白特点：特点：特点：特点：可逆性、饱和性、竞争性结合可逆性、饱和性、竞争性结合可逆性、饱和性、竞争性结合可逆性、饱和性、竞争性结合 影响药物体内分布的因素影响药物体内分布的因素4 4 药物性质药物性质透膜性能透膜性能组织亲和力组织亲和力 淋巴系统转运（淋巴系统转运（p278p278）血脑屏障与胎盘屏障血脑屏障与胎盘屏障四四 分布分布五五 代谢代谢1 1 代谢的部位：代谢的部位：肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、肝脏、血浆、胃肠道、肺、皮肤、鼻粘膜鼻粘膜鼻粘膜鼻粘膜2 2 代谢的意义：代谢的意义：活性物质活性物质活性物质活性物质 非活性物质；非活性物质；非活性物质；非活性物质；无毒或低毒物质无毒或低毒物质无毒或低毒物质无毒或低毒物质 毒性代谢物毒性代谢物毒性代谢物毒性代谢物决定药理作用的持续（或开始）决定药理作用的持续（或开始）决定药理作用的持续（或开始）决定药理作用的持续（或开始）药物的代谢使药物极性增大、水溶性增强易于肾药物的代谢使药物极性增大、水溶性增强易于肾药物的代谢使药物极性增大、水溶性增强易于肾药物的代谢使药物极性增大、水溶性增强易于肾脏排泄脏排泄脏排泄脏排泄 这主要靠结合反应这主要靠结合反应这主要靠结合反应这主要靠结合反应五五 代谢代谢3 3 药酶与酶系统药酶与酶系统药酶：药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。酶系统酶系统肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统）肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统）非非微微粒粒体体酶酶系系统统：细细胞胞浆浆可可溶溶部部分分酶酶系系；线线粒体酶系；血浆中酶系粒体酶系；血浆中酶系肠道和肠道菌丛酶系肠道和肠道菌丛酶系4 4 代谢途径代谢途径第第相反应相反应 引入极性官能团的反应引入极性官能团的反应引入极性官能团的反应引入极性官能团的反应 氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应第第相反应相反应 结合反应结合反应结合反应结合反应5 5 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素 （P280P280）五五 代谢代谢五五 代谢代谢药物代谢的诱导作用和酶诱导剂药物代谢的诱导作用和酶诱导剂 药物具有引起药酶活性或浓度增加，促进药物本身或其它药物代谢的作用 如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药物代谢的抑制作用和酶抑制剂药物代谢的抑制作用和酶抑制剂 如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等如：西米替丁、酮康唑、口服避孕药等五五 代谢代谢肝提取率肝提取率（extraction ratio，ER）：）：药物通药物通过肝脏从门脉血清除的分数。过肝脏从门脉血清除的分数。取值取值0-1六六 排泄排泄1排泄途径：排泄途径：肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、肾、胆汁、肺、唾液、乳汁、唾液、呼气、泪腺呼气、泪腺呼气、泪腺呼气、泪腺2药物排泄与药物效应：药物排泄与药物效应：体内药物量（血药浓度）取决于进入体内速体内药物量（血药浓度）取决于进入体内速体内药物量（血药浓度）取决于进入体内速体内药物量（血药浓度）取决于进入体内速度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，度与体内消除速度。当排泄速度快时，浓度过低，将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓将有无药效或疗效低的问题；排泄速度慢时，浓度过高，有药物中毒的危险。度过高，有药物中毒的危险。度过高，有药物中毒的危险。度过高，有药物中毒的危险。六六 排泄排泄3 3 肾排泄过程肾排泄过程肾小球滤过肾小球滤过 肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率肾小球滤过率GFRGFRGFRGFR肾小管分泌肾小管分泌肾小管重吸收肾小管重吸收u肾清除率（肾清除率（ClClr r）单单单单位位位位时时时时间间间间内内内内由由由由肾肾肾肾完完完完全全全全清清清清除除除除所所所所含含含含药药药药物物物物的的的的血血血血浆浆浆浆体体体体积积积积（ml/minml/minml/minml/min）六六 排泄排泄4 4 肾排泄影响因素肾排泄影响因素药物理化特性药物理化特性 极性代谢物利于肾脏排泄极性代谢物利于肾脏排泄极性代谢物利于肾脏排泄极性代谢物利于肾脏排泄尿尿pHpH与重吸收与重吸收 4.54.54.54.58 8 8 8 分子型利于重吸收分子型利于重吸收分子型利于重吸收分子型利于重吸收尿量与尿液流速尿量与尿液流速 尿量大，尿药浓度降低，重吸收减少；尿量大，尿药浓度降低，重吸收减少；尿量大，尿药浓度降低，重吸收减少；尿量大，尿药浓度降低，重吸收减少；尿流速大，来不及重吸收，清除率升高尿流速大，来不及重吸收，清除率升高尿流速大，来不及重吸收，清除率升高尿流速大，来不及重吸收，清除率升高 药物的蛋白结合药物的蛋白结合合并用药合并用药 丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒 氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素 六六 排泄排泄 5 5 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄胆汁排泄的过程胆汁排泄的过程药物药物药物药物-肝细胞肝细胞肝细胞肝细胞-毛细胆管毛细胆管毛细胆管毛细胆管-胆总管胆总管胆总管胆总管 十二指肠十二指肠十二指肠十二指肠药物药物药物药物-肝细胞肝细胞肝细胞肝细胞-毛细胆管毛细胆管毛细胆管毛细胆管-胆胆胆胆 囊囊囊囊 十二指肠十二指肠十二指肠十二指肠 胆汁排泄的机制胆汁排泄的机制被动扩散被动扩散被动扩散被动扩散主动转运主动转运主动转运主动转运肠肝循环肠肝循环 在胆汁中排泄的药物或其代谢物在经过在胆汁中排泄的药物或其代谢物在经过在胆汁中排泄的药物或其代谢物在经过在胆汁中排泄的药物或其代谢物在经过小肠时重新被吸收返回肝门静脉的现象。小肠时重新被吸收返回肝门静脉的现象。小肠时重新被吸收返回肝门静脉的现象。小肠时重新被吸收返回肝门静脉的现象。药物动力学药物动力学（Pharmacokinetics）：）：应应用用动动力力学学原原理理和和数数学学的的处处理理方方法法定定量量地地描描述述药药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄规规律律的科学。的科学。两个观点：两个观点：药药物物的的药药理理作作用用与与浓浓度度的的关关系系比比与与剂剂量量的的关关系系更更密切密切不同个体要达到相同的浓度所需剂量相差很大不同个体要达到相同的浓度所需剂量相差很大药物动力学药物动力学一一基本概念基本概念药药物物动动力力学学模模型型 用用数数学学方方法法模模拟拟药药物物在在体体内内吸吸收收、分分布布、代代谢谢、排排泄泄的的速速度度过过程程而而建建立立起起来来的的数数学学模模型型。隔隔室室模模型型、非非线线性性动动力力学学、生生理理药药动动学学模型、药理药动学模型、统计矩模型模型、药理药动学模型、统计矩模型单隔室模型与二隔室模型（单隔室模型与二隔室模型（p283p283）速度常数速度常数 K K（h h1 1）dx/dt=kxn kak=ke+kb+kbi+klu+k12k21k10k0 一一基本概念基本概念生物半衰期生物半衰期t1/2=0.693/k清清除除率率机机体体单单位位时时间间清清除除含含药药血血浆浆体体积积数数。ClKVClClh+Clr峰浓度峰浓度Cmax达峰时间达峰时间tmax药时曲线下面积药时曲线下面积AUCAUC0、AUC0t二二 单室静脉注射给药单室静脉注射给药血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系 X=X0 C=C0 lgC=t +lgC0尿药法求药动学参数尿药法求药动学参数速度法速度法 log(Xu/t)=(-k/2.303)t中中logKeX0 t中中=(ti+1+ti)/2亏量法亏量法三三 单室静脉滴注给药单室静脉滴注给药血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系 C=k0(1e-kt)/kV稳态血药浓度稳态血药浓度（CSS，坪浓度），坪浓度）CSS=k0/kV达坪分数（达坪分数（fss）静脉滴注给药时，达坪前血药静脉滴注给药时，达坪前血药浓度与浓度与CSS之比。之比。fss=1e-kt=1e-0.693n停滴后的药动学参数计算（停滴后的药动学参数计算（P290）滴注和静注联合给药（滴注和静注联合给药（P291）C C与与t t的关系的关系药动学参数的求算（药动学参数的求算（p292p292）残数法残数法 k ka aTmax Cmax AUCTmax Cmax AUCClCl滞后时间滞后时间t t0 0四四 单室血管外给药单室血管外给药五五二室模型二室模型静脉注射给药：静脉注射给药：C=Ae-tBe-t血管外给药：血管外给药：C=A1e-tA2e-tA3e-kat六 多剂量给药稳态平均血药浓度（稳态平均血药浓度（）多剂量静脉给药多剂量静脉给药AUC/=X0/Vk多剂量口服给药多剂量口服给药 FX0/Vk七 非线性动力学与统计矩1 1 非线性动力学非线性动力学非线性动力学特点非线性动力学特点药物消除不符合一级动力学过程，而药物消除不符合一级动力学过程，而遵从遵从米氏方程米氏方程药物的消除半衰期随剂量的增加而延长药物的消除半衰期随剂量的增加而延长AUC与剂量不成正比，当剂量增加，与剂量不成正比，当剂量增加，AUC显著增加显著增加米氏方程米氏方程 dC/dt=VmC/(km+C)Vm：非线性药物在体内理论最大消除速度非线性药物在体内理论最大消除速度km ：非线性药物在体内消除速度为非线性药物在体内消除速度为Vm一半时的血药浓度一半时的血药浓度七 非线性动力学与统计矩2统计矩统计矩概念概念零阶矩零阶矩 AUCAUC一阶矩一阶矩 MRT,MRT,平均滞留时间平均滞留时间二阶矩二阶矩 VRTVRT，平均滞留时间的方差，平均滞留时间的方差药动学参数的估算（药动学参数的估算（p305）八八 药物制剂的生物利用度评价药物制剂的生物利用度评价1 1 概念概念生物利用度生物利用度 制剂中药物被吸收进入体循环的制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。速度与程度。绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度生物等效性生物等效性 指药物临床效应的一致性。一种指药物临床效应的一致性。一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其吸收的速度和程度没有明显差异。量，其吸收的速度和程度没有明显差异。2 2 生物利用度及生物等效性原则生物利用度及生物等效性原则生物样品分析方法生物样品分析方法特异性特异性代谢物及内源性物质不得干扰样品代谢物及内源性物质不得干扰样品标准曲线标准曲线至少至少5个浓度建立标准曲线，不包括零个浓度建立标准曲线，不包括零点点线性范围线性范围标准曲线高低浓度范围，线性范围标准曲线高低浓度范围，线性范围要能覆盖全部待测浓，不能外推求未知样品的浓度要能覆盖全部待测浓，不能外推求未知样品的浓度精密度与准确度精密度与准确度高、中、低高、中、低3个浓度各个浓度各5个样品个样品最低定量限最低定量限35个半衰期或个半衰期或Cmax的的1/101/20稳定性稳定性 室温、冰冻和冰融室温、冰冻和冰融提取回收率提取回收率2 2 生物利用度及生物等效性试验生物利用度及生物等效性试验研究对象研究对象男性，男性，18184040岁，同一批试验年龄不宜相差岁，同一批试验年龄不宜相差1010岁；岁；体重体重 与标准体重相差与标准体重相差1010;健康状况健康状况 无心、肝、肾。消化道、代谢异常、神经系无心、肝、肾。消化道、代谢异常、神经系统疾病，无过敏史及体位性低血压史统疾病，无过敏史及体位性低血压史试验制剂和参比制剂试验制剂和参比制剂试验设计试验设计双周期交叉随机试验双周期交叉随机试验 二重二重3333拉丁方试验拉丁方试验取样点取样点洗净期洗净期药动学分析药动学分析Cmax、TmaxAUC统计分析统计分析方差分析方差分析双单侧双单侧t检验检验90可信区间可信区间缓控释制剂缓控释制剂应在单次给药与多次给药两种条件下进行应在单次给药与多次给药两种条件下进行药动学参数药动学参数Cmax、CminAUC0F(生物利用度生物利用度)DF（波动度）（波动度）2 2 生物利用度及生物等效性试验生物利用度及生物等效性试验3室模型判别室模型判别作图法作图法 logC-t残差平方和（残差平方和（SUM）小好小好拟合度（拟合度（r2）法）法大好大好AIC法法小好小好 F检验方法检验方法