肝功能障碍患者合理用药-房文通课件.ppt

肝功能不全临床用药肝功能不全临床用药南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院临床药理学临床药理学教研室教研室房文通房文通2023/1/92023/1/92 2药药物物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代肝脏代肝脏代肝脏代谢谢谢谢（失活）（失活）（失活）（失活）（活化）（活化）（活化）（活化）肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍肝功能障碍1.药效增强药效增强2.药效降低药效降低肾功能障碍肾功能障碍药物蓄积药物蓄积 经经肾肾及及胆胆汁汁双双通通道道排排泄泄的的药药物物，在在肾肾功功能能障障碍碍时时，胆胆汁汁排泄可以代偿性增加排泄可以代偿性增加2023/1/92023/1/93 3uu 肝功能不全肝功能不全肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiencyhepatic insufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的引起明显的引起明显的引起明显的物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形胆汁的形胆汁的形胆汁的形成和排泄障碍成和排泄障碍成和排泄障碍成和排泄障碍及及及及出血倾向出血倾向出血倾向出血倾向等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。uu 肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊乱乱乱乱，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭（hepatic failurehepatic failure）。）。）。）。转氨酶异常转氨酶异常肝功能异常肝功能异常2023/1/92023/1/94 4反映肝脏功能的指标反映肝脏功能的指标肝脏合成功能肝脏合成功能白蛋白白蛋白凝血因子凝血因子胆碱酯酶胆碱酯酶肝脏排泄功能肝脏排泄功能胆红素胆红素胆汁酸胆汁酸肝脏功能分级肝脏功能分级肝脏代谢功能肝脏代谢功能糖脂蛋白代谢糖脂蛋白代谢激素灭活代谢激素灭活代谢毒性产物代谢毒性产物代谢药物代谢药物代谢肝脏酶学肝脏酶学转氨酶转氨酶碱性磷酸酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶反反映映肝肝脏脏功功能能损损害害的的指指标标基本功能基本功能 合成：合成：白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白，前白蛋白前白蛋白前白蛋白前白蛋白，PTPTPTPT，胆碱酯酶，胆固醇，胆碱酯酶，胆固醇 排泄：排泄：胆红素胆红素胆红素胆红素，胆汁酸胆汁酸胆汁酸胆汁酸，色素，色素(靛青绿等靛青绿等)代谢：药物代谢代谢：药物代谢(氨基比林，色氨酸等氨基比林，色氨酸等)免疫：免疫：球蛋白球蛋白(肝巨细胞肝巨细胞)MarkersMarkers 肝细胞损伤：肝细胞损伤：转氨酶转氨酶转氨酶转氨酶,乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等腺苷脱氨酶等 胆汁淤积：胆红素胆汁淤积：胆红素,胆汁酸胆汁酸,胆固醇等胆固醇等 肝纤维化肝纤维化/硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等 肝癌：肝癌：AFPAFPAFPAFP，GGT-IIGGT-II，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶-1-1 2023/1/92023/1/97 7肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因l l 生物性因素生物性因素生物性因素生物性因素病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等l l 化学性因素化学性因素化学性因素化学性因素工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒l l 遗传性因素遗传性因素遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血色病等色病等色病等色病等l l 免疫性因素免疫性因素免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等性活动性肝炎等性活动性肝炎等性活动性肝炎等l l 营养性因素营养性因素营养性因素营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等2023/1/92023/1/98 8肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变药动学药动学药动学药动学改变改变改变改变吸收吸收分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则Outline2023/1/92023/1/99 9一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变2023/1/92023/1/910 10一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障碍时的病理生理改变肝血流量下降肝血流量下降门静脉高压门静脉高压：肝窦血流受阻：肝窦血流受阻肝窦压肝窦压 侧支循环的建立与扩大侧支循环的建立与扩大：门静脉体静脉门静脉体静脉门静脉体静脉门静脉体静脉-广泛交通支广泛交通支 水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素：血浆高胆红素 生物转化功能障碍生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍：凝血功能障碍：凝血因子凝血因子（、）合成减少合成减少2023/1/92023/1/911 11二、肝功能障碍对药代动力学的影响二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降肝血流量下降侧支循环的建立侧支循环的建立蛋白质合成减少蛋白质合成减少生物转化功能障碍生物转化功能障碍胆汁排泄障碍胆汁排泄障碍病理生理改变病理生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者2023/1/92023/1/912 12 吸收吸收吸收吸收药物药物药物药物胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道血液血液血液血液2023/1/92023/1/913 13“门静脉门静脉-体静脉体静脉”侧枝循环的建立侧枝循环的建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸收 门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢 50%50%75%75%体循环体循环全身组织器官全身组织器官肝硬化时肝硬化时肝硬化时肝硬化时Fig 1a-normal anatomy FIG 1b-The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c-The extrahepatic shunt2023/1/92023/1/914 14l具有具有“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如如：硝硝酸酸甘甘油油、吗吗啡啡、普普萘萘洛洛尔尔、维维拉拉帕帕米米、地地尔尔硫硫卓卓、“他他汀汀”类类(生生物物利利用用度度20%)20%)、硝硝苯苯地地平平、尼尼群群地地平平(30%)30%)、利多卡因等、利多卡因等l侧枝循环对药物吸收的影响侧枝循环对药物吸收的影响增强：增强：1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2“肝首过效应肝首过效应（liver first pass effect)”减小减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至口服生物利用度可增加至200%200%2023/1/92023/1/915 15l胃肠粘膜水肿影响药物吸收胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少减少l胆汁分泌减少对药物吸收的影响：胆汁分泌减少对药物吸收的影响：1 1 脂溶性高的药物吸收减少脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素脂溶性维生素（维生素A A、D D、K K、B B1212）地高辛地高辛 水合氯醛、地西泮水合氯醛、地西泮2 2 无机盐（钙、铁）吸收减少无机盐（钙、铁）吸收减少2023/1/92023/1/916 161.1.低蛋白血症低蛋白血症：效应结果效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高VdVd低低疗效显著影响疗效显著影响 毒副反应毒副反应低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（肝硬化时游离型药物浓度改变（%）药药 物物结合型结合型%游离型增加游离型增加%甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲70 70 70 70115115115115保泰松保泰松保泰松保泰松98 98 98 98400400400400 分布分布分布分布2.2.高胆红素血症高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中结合白蛋白，使血液中游离药物浓度游离药物浓度2023/1/92023/1/917 17 代谢代谢代谢代谢影响因素影响因素影响因素影响因素药物效应变化结果药物效应变化结果药物效应变化结果药物效应变化结果有效肝细胞数量减少有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流门脉血液分流肝首过清除减少肝首过清除减少肝药酶肝药酶CYP450CYP450含量减少、活含量减少、活力降低力降低与肝药酶（与肝药酶（CYP450CYP450）相关的药物代）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟经胆汁排泄的药物消除延迟摄取摄取 代谢代谢消除消除 t t t t1/21/21/21/2 药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节2023/1/92023/1/918 18肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：l经经代代谢谢灭灭活活的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致清清除除半半衰衰期期延长，引起药效增强或者毒性反应延长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等l经经代代谢谢活活性性增增强强的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药药效效明明显减弱显减弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D D3 3、环磷酰胺等、环磷酰胺等l某某些些具具有有活活性性代代谢谢产产物物的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药效相应减弱药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等l代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少：活性物质生成减少异烟肼异烟肼2023/1/92023/1/919 19 排泄排泄排泄排泄经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：1.1.可主动分泌可主动分泌2.2.药物是极性物质药物是极性物质3.3.相对分子量相对分子量300300（50005000以内），以内），500500左右胆汁排泄左右胆汁排泄率高率高胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一体内消长的重要影响因素之一肝肠循环：延长药物作用的时间肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁清除率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度2023/1/92023/1/920 20效应变化效应变化：肝脏疾病或胆道梗肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排能影响药物经胆汁排泄泄 1 1、胆汁排泄、胆汁排泄药物体内蓄积药物体内蓄积胆汁浓度胆汁浓度胆汁浓度胆汁浓度 血清血清血清血清青霉素青霉素G G氨苄西林氨苄西林 头孢西丁头孢西丁阿莫西林阿莫西林头孢唑啉头孢唑啉 头孢哌酮头孢哌酮头孢呋辛头孢呋辛头孢噻肟头孢噻肟 头孢拉啶头孢拉啶头孢他啶头孢他啶阿米卡星阿米卡星 环丙沙星环丙沙星万古霉素万古霉素克林霉素克林霉素多西环素多西环素甲硝唑甲硝唑2 2、肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！2023/1/92023/1/921 21u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病疾病影响药动学的因素影响药动学的因素影响的结果影响的结果实例实例脂肪肝脂肪肝酒精性肝病酒精性肝病基本正常基本正常基本不受影响基本不受影响肝炎肝炎胆红素升高，与药物胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常肝药酶活性基本正常或降低；或降低；游离药物增加；游离药物增加；药物清除取决于肝脏药物清除取决于肝脏受损的程度与速度受损的程度与速度对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚中中毒毒致致急急性性严严重重肝肝损损患患者者，t t1/21/2由由正正常常的的2.7h2.7h延延长长至至12h12h肝硬化肝硬化门门-腔静脉分流，肝腔静脉分流，肝血流量减少；血流量减少；低蛋白血症；低蛋白血症；肝药酶含量降低；肝药酶含量降低；生物利用度增加；生物利用度增加；游离药物增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物清除率下降；药物蓄积药物蓄积中中度度肝肝硬硬化化患患者者吗吗啡啡的的F F由由正正常常的的47%47%增增 加加 到到 100%,100%,清清除除率率下下降降59%,59%,剂量应减半剂量应减半肝肾综合症肝肾综合症（HRSHRS）肝衰竭；肝衰竭；肾衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物清除严重受阻，药物蓄积药物蓄积羧苄青霉素的羧苄青霉素的t t1/21/2由正常的由正常的1h1h延长延长至至24h24h2023/1/92023/1/922 22肝功能障碍患者药动学相关问题：肝功能障碍患者药动学相关问题：u 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系2023/1/92023/1/923 231 1 1 1 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H CLCLH H=QER=Qf=QER=Qfu uCLCLint int/(Q+f/(Q+fu uCLCLint int)Q Q：肝血流量：肝血流量 ERER：肝摄取率：肝摄取率 f fu u：游离药物分数：游离药物分数ClClintint：肝脏内在清除率：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率肝药酶活性、肝内药物转运速率)2 2 2 2 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H的意义的意义的意义的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标来作为评估肝脏药物清除能力的指标影响因素：影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性肝药酶活性肝药酶活性肝药酶活性u 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率2023/1/92023/1/924 24u 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的的临床表现、实验室检查临床表现、实验室检查来评估严重程度。来评估严重程度。ChildChildChildChild分级法：分级法：分级法：分级法：19641964年年ChildChild根据肝病患者的根据肝病患者的3 3项临项临床指标床指标（腹水、神经症状、营养状态腹水、神经症状、营养状态）及及2 2项实验室项实验室检查指标检查指标（胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白），），将严重度分为将严重度分为A A、B B、C C三级三级 Child-PughChild-PughChild-PughChild-Pugh分级法：分级法：分级法：分级法：19731973年，年，PughPugh在在ChildChild分级的分级的基础上，基础上，去掉营养状态去掉营养状态，加入，加入凝血酶原时间凝血酶原时间一项，一项，将严重度分为轻、中、重三度。将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用的是目前临床使用的是Child-PughChild-Pugh分级法分级法2023/1/92023/1/925 25Child-Turcotte-PughChild-Turcotte-PughChild-Turcotte-PughChild-Turcotte-Pugh分级分级分级分级 (CTP)(CTP)(CTP)(CTP)共共5 5项指标，每项项指标，每项3 3分，总分分，总分15 15分分评估参数评估参数评分评分1 1分分2 2分分3 3分分脑病分级脑病分级0 01-21-23-43-4（根据症状及脑电图分为（根据症状及脑电图分为0-40-4共共5 5级）级）腹水腹水无无轻度轻度中度中度总胆红素总胆红素(mg/dl)(mg/dl)3 3白蛋白白蛋白(g/dl)(g/dl)3.53.52.8-3.52.8-3.52.81010总分总分5-65-67-97-99 9严重程度严重程度轻轻轻轻中中中中重重重重1 1年生存率年生存率 2 2年生存率年生存率A A级级 100%85%100%85%B B级级 80%60%80%60%C C级级 45%35%45%35%肝功能肝功能CTPCTP分级与生存率分级与生存率中华外科学会分级标准中华外科学会分级标准项目项目胆红素（胆红素（umol/Lumol/L）34.2白蛋白（白蛋白（g/Lg/L）3526356ALTALTALTALT（U/LU/LU/LU/L）80适用于外科手术肝功能评估适用于外科手术肝功能评估MELDMELD评分评分MELDMELD评分评分（Model for End-Stage Liver DiseaseModel for End-Stage Liver Disease）由由Mayo ClinicMayo Clinic的的MalinchocMalinchoc和和KamathKamath于于20002000年创立的一个判断年创立的一个判断晚期肝病病情、晚期肝病病情、晚期肝病病情、晚期肝病病情、预测病死率预测病死率预测病死率预测病死率的评分方式。的评分方式。MELD MELD 计算公式：计算公式：R R值越大，风险越高（值越大，风险越高（结果取整数）结果取整数）R=9.6ln(R=9.6ln(肌酐肌酐肌酐肌酐mg/dl)+3.8ln(mg/dl)+3.8ln(胆红素胆红素胆红素胆红素mg/dl)+11.2ln(mg/dl)+11.2ln(INRINRINRINR)+6.4)+6.4病因病因病因病因 (胆汁淤积性和酒精性肝硬化为胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0,0,病毒等其他原因肝硬化为病毒等其他原因肝硬化为1)1)MELDMELD评分的优点及临床应用评分的优点及临床应用 l UNOSUNOS于于20022002年年2 2月正式将月正式将MELDMELD评分作为评分作为成人肝移成人肝移成人肝移成人肝移植的标准植的标准植的标准植的标准:1 1、MELDMELD分值高者优先分值高者优先,对于同一对于同一MELDMELD分值则以等待时间为分值则以等待时间为准准 2 2、使用、使用MELDMELD标准后患者等待时间较以标准后患者等待时间较以CTP CTP 为标准的时代为标准的时代明显缩短明显缩短 MELDMELD评分的优点及临床应用评分的优点及临床应用l 预测预测病死率病死率病死率病死率及及肝脏储备功能：肝脏储备功能：肝脏储备功能：肝脏储备功能：1 1、终末期肝病患者、终末期肝病患者3 3个月的病死率：个月的病死率：MELDMELD分值分值9 4040分为分为71.3%71.3%。2 2、MELDMELD评分在预测终末期肝病患者的评分在预测终末期肝病患者的3 3个月死亡风险优于个月死亡风险优于CTPCTP分级。分级。3 3、酒精性肝病的肝脏储备功能、酒精性肝病的肝脏储备功能MELDMELD评分比评分比CTPCTP分级更有价分级更有价值。值。2023/1/92023/1/931 31肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系1.1.1.1.药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低2.2.2.2.不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一情形一：下降慢且程度较小：下降慢且程度较小 CYP2D6 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有重度肝损时尚有50%50%以上以上情形二：情形二：降低快而明显降低快而明显 CYP3A4 CYP3A4、CYP2C19CYP2C19 轻度肝损时明显降低轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到重度肝损时保留不到20%20%2023/1/92023/1/932 32严重肝病可以影响药物的浓度严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：效应反应，表现在：1.1.敏感性增加：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药2.2.反应性降低：反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响3.3.肾衰风险增加肾衰风险增加：ACEIACEI及非甾体类抗炎药引起及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响药效学的影响1.1.肝性脑病患者肝性脑病患者苯二氮卓类苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；血脑屏障功能减退；异异常常代代谢谢产产物物（氨氨、硫硫醇醇、短短链链脂脂肪肪酸酸）使使脑脑神神经经细细胞敏感性增加；胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（脑内抑制性神经递质受体（GABAGABA）数目增加）数目增加2.2.这类患者也不宜使用这类患者也不宜使用巴比妥类和水合氯醛巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药2023/1/92023/1/933 331.1.严严重重肝肝病病患患者者禁禁用用吗吗啡啡，即即使使小小剂剂量量也也易易诱诱发发肝肝性性脑病；脑病；2.2.类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；3.3.避避免免使使用用乙乙醚醚、氯氯仿仿、氟氟烷烷等等麻麻醉醉药药，以以及及除除极极化化型肌松药，如琥珀胆碱。型肌松药，如琥珀胆碱。麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitKVitK依赖依赖的凝血因子（的凝血因子（、）合成减少，凝血功）合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。能减低，抗凝药敏感性增加。2023/1/92023/1/934 34肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1.1.髓袢利尿剂反应低，效果差；髓袢利尿剂反应低，效果差；2.2.宜采用保钾利尿药螺内酯：宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；3.3.不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；兴奋性增加，诱发肝性脑病；4.4.不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。效循环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：利尿药：利尿药：利尿药：2023/1/92023/1/935 35四、肝功能障碍时的四、肝功能障碍时的6 6项用药原则项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：肝功能障碍对药物的影响主要是：1.1.在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低低2.2.具有首过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3.3.蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物浓蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物浓度升高度升高4.4.经胆汁排泄的药物：胆汁排泄减少、减慢经胆汁排泄的药物：胆汁排泄减少、减慢结果：结果：1.Cmax1.Cmax和和AUCAUC增大增大2.2.药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长药效增强药效增强药效增强药效增强体内蓄积体内蓄积体内蓄积体内蓄积2023/1/92023/1/936 36控制控制药物药物备注备注禁用禁用麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因因镇静催眠药：镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动如烦躁、不安、躁动抗菌药物：抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素、磺胺类、两性霉素B B、灰黄霉素、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者于胆汁淤积患者解热镇痛药：解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等哚美辛等抗肿瘤药：抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用严重肝病时禁用慎用慎用异丙嗪、地西泮异丙嗪、地西泮抗菌药物：抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先不宜久用，肝昏迷先兆时禁用兆时禁用口服降糖药口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服胆汁淤积者禁用口服避孕药避孕药利尿剂：利尿剂：噻嗪类、速尿、依他尼酸噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药：解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者液过量或脱水患者原则一：原则一：尽量选择不经肝脏代谢尽量选择不经肝脏代谢减少对代谢的影响减少对代谢的影响 禁用或慎用有肝损的药物禁用或慎用有肝损的药物防止进一步损害防止进一步损害2023/1/92023/1/937 37原原则则二二：精精简简用用药药种种类类，减减少少或或停停用用无无特特异异性性治疗作用的药物治疗作用的药物 不不宜宜使使用用疗疗效效不不确确定定的的“保保肝肝药药”，而而加加重重肝肝脏消除负担脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息宜停止用药，充分卧床休息2023/1/92023/1/938 38原原则则三三：避避免免选选用用经经肝肝脏脏代代谢谢活活化化的的前前体体药药物物，直接选用活性母药直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙泼尼松龙和和氢化可的松氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效氢化可的松才能起效环磷酰胺环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺磷酰胺氮芥氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利依那普利活性低活性低肝内水解成肝内水解成二羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的作用是依那普利的10 10倍以上倍以上2023/1/92023/1/939 39原原则则四四：评评估估肝肝功功能能受受损损程程度度，结结合合药药物物经经肝肝脏脏清清除的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量除的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量u必必须须使使用用对对肝肝脏脏有有毒毒性性的的药药物物时时：应应进进行行严严密密的的生化监护生化监护 1 1、抗抗结结核核治治疗疗药药物物利利福福平平、异异烟烟肼肼都都有有肝肝损损害害，应应定定期期检检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）2 2、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u中中度度肝肝硬硬化化患患者者术术中中及及术术后后使使用用吗吗啡啡、芬芬太太尼尼等等麻醉镇痛药时，剂量应减半麻醉镇痛药时，剂量应减半2023/1/92023/1/940 40u剂量调整：剂量调整：1 1、负荷剂量及维持剂量均需调整、负荷剂量及维持剂量均需调整 2 2、口服给药时：、口服给药时：高摄取率药物：减量到高摄取率药物：减量到10-50%10-50%低摄取率药物：低摄取率药物：减减量到量到5050%3 3、肠肠外外给给药药时时：调调整整到到常常用用量量50%50%，如如合合并并黄黄疸疸、低蛋白血症、腹水等，减量到低蛋白血症、腹水等，减量到25%25%2023/1/92023/1/941 41原则五：原则五：正确解读血药浓度监测结果正确解读血药浓度监测结果l l考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响 血药浓度测定值：血药浓度测定值：全血浓度全血浓度，肝功能损害，肝功能损害游离药物游离药物某某药药的的正正常常蛋蛋白白结结合合率率99%99%，某某肝肝硬硬化化患患者者TDMTDM测测得得全全血血浓浓度度为为A A，则则推推测测的的游游离离药药物物浓浓度度为为1%A1%A。而而该该患患者者实实际际蛋蛋白白结合率结合率98%98%，实际游离药物浓度为，实际游离药物浓度为2%A2%A，比预计值增加一倍，比预计值增加一倍l l考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响 降压药：降压药：氯沙坦氯沙坦 E3174/E3174/羧酸代谢产物羧酸代谢产物 (活性是母药的活性是母药的10 1040 40倍倍)肝硬化患者口服肝硬化患者口服50mg50mg 血药浓度：血药浓度：增加增加4 4倍倍 增加增加2 2倍倍 Q:Q:如何进行剂量调整？如何进行剂量调整？1.1.剂量减半剂量减半 2.2.剂量减到剂量减到1/41/42023/1/92023/1/942 42原原则则六六：充充分分考考虑虑肝肝功功能能障障碍碍时时机机体体对对药药物物敏敏感感性性的变化的变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用避免使用ACEIACEI、NSAID,NSAID,以免诱发急性肾衰竭以免诱发急性肾衰竭2023/1/92023/1/943 43THE END