甲状腺癌分子靶向治疗PPT讲稿课件.ppt

甲状腺癌分子靶向治疗课件甲状腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，近十年来发病人数急剧增加。如今成为常见的恶性肿瘤之一，约占全身恶性肿瘤的1%，为头颈部恶性肿瘤发病率的首位。绝大多数甲状腺癌都来自甲状腺滤泡细胞，主要包括：乳头状甲状腺癌乳头状甲状腺癌(PTC)(PTC):约占所有甲状腺癌的约占所有甲状腺癌的80%80%，多见于年轻人，常为女性。此型生长缓慢，多见于年轻人，常为女性。此型生长缓慢，属属低度恶性低度恶性，转移常在颈部淋巴结。，转移常在颈部淋巴结。滤泡状甲状腺癌滤泡状甲状腺癌(FTC)(FTC):约占所有甲状腺癌的约占所有甲状腺癌的15%15%，多见于中年人。此型发展较迅速，属，多见于中年人。此型发展较迅速，属中度恶中度恶性性，主要转移途径是经血液到达肺和骨。，主要转移途径是经血液到达肺和骨。未分化甲状腺癌未分化甲状腺癌(ATC)(ATC):约占所有甲状腺癌的约占所有甲状腺癌的2%2%，多见于老年人。此型发展迅速，属，多见于老年人。此型发展迅速，属高度恶性高度恶性，死亡率极高。发病早期即可发生局部淋巴结转移，死亡率极高。发病早期即可发生局部淋巴结转移，或侵犯喉返神经、气管或食管，并常经血液转移至或侵犯喉返神经、气管或食管，并常经血液转移至肺、骨等处。肺、骨等处。另外，甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌(MTC)(MTC):来自滤泡旁细胞(C细胞)，约占所有甲状腺癌的3%。组织学上呈“未分化”状态，但其生物特征则与未分化癌不同。恶性程度中等，较早出现淋巴结转移，且可通过血液转移到肺部。甲状腺癌的临床表现甲状腺癌的临床表现 发病初期多无明显症状，只是在甲状腺组织内出现一质硬而高低不平的肿块。肿块逐渐增大，吞咽时肿块上下移动度减低。晚期常压迫喉返神经、气管、食管，产生声嘶、呼吸困难或吞咽困难；如压迫颈交感神经节，可产生Horner综合征。局部转移常在颈部，出现硬而固定的淋巴结；远处转移多见于扁骨（如颅骨、椎骨、盆骨）和肺。甲状腺癌的诊断甲状腺癌的诊断 物理检查：甲状腺触诊及颈部淋巴结检视。核子医学检查：因甲状腺癌细胞积聚碘的能力不及正常甲状腺细胞，故放射性碘或硒化物甲状腺扫描检查时若出现甲状腺冷结节区(cold nodule)，应怀疑甲状癌的可能性。超声波检查：可分辨甲状腺是囊肿或实质肿瘤，一般前者癌病变机会较低。X光检查：食道钡剂X光检查，如出现气管狭窄、缺损、移位或甲状腺边缘不规则，或出现微小钙化均应怀疑甲状腺癌的可能。甲状腺功能试验：除极少数（广泛转移性滤泡癌）会出现甲状腺功能亢进症外，一般甲状腺癌的甲状腺功能检查大都正常，故其对甲状腺癌的诊断并没有太大价值。细针穿刺结合肿瘤细胞学检查：这是最简便的诊断方法，利用细针穿刺肿瘤，吸取肿瘤细胞并置于玻璃片上，经染色后在显微镜下观察细胞形态，即可得到初步诊断。除了细胞抹片检查外，尚可作甲状腺活体切片病理检查以确定诊断及分类。目前，结合一些重要的分子标记物，如BRAF、RAS、PIK3CA基因突变或RET/PTC重排等，可协助甲状腺癌的诊断。甲状腺癌的治疗甲状腺癌的治疗 各型甲状腺癌的恶性程度与转移途径有所不同，故治疗原则也各异。首选为手术治疗。由于分化良好型甲状腺癌细胞（特别是PTC和FTC）其生长受到TSH的刺激，因此这些患者在手术及放射性碘治疗后，均应给予甲状腺激素治疗。对于极恶性的未分化癌或由于骨转移导致剧痛的甲状腺癌，由于其对放射性碘反应不良或全无反应，可尝试用体外放射线治疗来破坏、杀伤癌组织，以减缓癌细胞的生长及减轻痛楚。尽管多数甲状腺癌病人可通过手术治愈，但对晚期甲状腺癌，特别是未分化甲状腺癌(ATC)，仍缺少有效的治疗方法。目前，一些分子靶向药物正在进行治疗甲状腺癌的临床试验，并显示出良好的前景。甲状腺癌的治疗靶点甲状腺癌的治疗靶点异常激活的异常激活的RASRAF MEK ERK1/2(MAPK)RASRAF MEK ERK1/2(MAPK)信号通信号通路在路在PTCPTC发生发展中起到了重要的作用。其中发生发展中起到了重要的作用。其中BRAFBRAF基基因突变是导致该通路激活的主要因素，此外，因突变是导致该通路激活的主要因素，此外，RASRAS基基因突变及因突变及RET/PTCRET/PTC重排也能激活重排也能激活MAPKMAPK信号通路（表信号通路（表和图和图)。异常激活的异常激活的PI3K/AKTPI3K/AKT信号通路也在甲状腺肿瘤发生发信号通路也在甲状腺肿瘤发生发展中发挥了重要的作用，特别是在展中发挥了重要的作用，特别是在FTCFTC和和ATCATC中。其中中。其中RASRAS基因突变、基因突变、PIK3CAPIK3CA基因突变及扩增、基因突变及扩增、PTENPTEN基因缺基因缺失等遗传改变均能激活该通路（表和图失等遗传改变均能激活该通路（表和图)。一些受体酪氨酸激酶一些受体酪氨酸激酶(RTK)(RTK)的过度表达的过度表达 ，包括，包括EGFR,EGFR,PDGFR,VEGFR,KITPDGFR,VEGFR,KIT及及c-METc-MET等，也能激活等，也能激活MAPKMAPK和和PI3K/AktPI3K/Akt信号通路信号通路。表表.甲状腺肿瘤中一些重要的遗传变异甲状腺肿瘤中一些重要的遗传变异图图.甲状腺肿瘤中几个重要的信号通路甲状腺肿瘤中几个重要的信号通路图图2.2.甲状腺癌可能的发病机制甲状腺癌可能的发病机制 根据遗传学数据，可以得出一个简单的模型来描根据遗传学数据，可以得出一个简单的模型来描述甲状腺癌可能的发病机制述甲状腺癌可能的发病机制(图图2)2)。该模型表明，。该模型表明，在在ATCATC中中MAPKMAPK和和PI3K/AKTPI3K/AKT信号通路同时异常激活，信号通路同时异常激活，因此同时阻断这两个信号通路对于治疗该肿瘤至因此同时阻断这两个信号通路对于治疗该肿瘤至关重要关重要(Clin Cancer Res.2007;13:1161-70Clin Cancer Res.2007;13:1161-70)。TP53突变？一些甲状腺癌病人对放射性碘治疗不敏感或完全失去吸收能力，这与一些甲状腺特异基因的表达缺失密切相关，主要包括NIS、TSHR、Tg、TPO等。研究发现，这些基因的缺失与MAPK信号通路有一定的相关性。此外，表观遗传机制在其中发挥了更为重要的作用。由于表观遗传修饰是可逆的，因此针对表观遗传机制的一些小分子药物对于治疗这类疾病十分重要，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂(SAHA)等。表观遗传学表观遗传学(epigenetic)(epigenetic)：在基因的：在基因的DNADNA序列没有序列没有发生改变的情况下发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致表型的改变。并最终导致表型的改变。表观遗传修饰包括：表观遗传修饰包括：DNADNA甲基化、组蛋白修饰、染甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、色质重塑、X X染色体失活、基因组印记、非编码染色体失活、基因组印记、非编码RNARNA调控等调控等,任何一方面的异常都可能导致疾病任何一方面的异常都可能导致疾病（如癌症等（如癌症等)。研究较多是研究较多是DNADNA异常甲基化与组蛋白修饰（包括乙异常甲基化与组蛋白修饰（包括乙酰化和甲基化等酰化和甲基化等)，一般，一般DNADNA过度甲基化与组蛋白过度甲基化与组蛋白去乙酰化或甲基化导致染色质压缩程度较高，不去乙酰化或甲基化导致染色质压缩程度较高，不利于利于DNADNA转录，致使基因表达沉默。转录，致使基因表达沉默。表观遗传修饰是可逆的表观遗传修饰是可逆的,这就为治疗人类疾病提供这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景。了乐观的前景。表观遗传学表观遗传学分子靶向治疗药物分子靶向治疗药物XL184XL184:为口服为口服c-METc-MET、VEGFR1/2VEGFR1/2、RETRET及及KITKIT小分子抑小分子抑制剂，目前正处于甲状腺髓样癌制剂，目前正处于甲状腺髓样癌期临床研究阶段。期临床研究阶段。I I期临床研究表明，期临床研究表明，1212位患者位患者(55(55)达到部分缓解，达到部分缓解，总的部分缓解率及无进展存活率为总的部分缓解率及无进展存活率为69%69%。XL281XL281:为口服为口服RAFRAF激酶小分子抑制剂，目前正处于甲激酶小分子抑制剂，目前正处于甲状腺癌状腺癌I I期临床研究阶段。研究结果表明，该药物能期临床研究阶段。研究结果表明，该药物能很好地稳定患者的病情。很好地稳定患者的病情。PLX4032PLX4032:为口服为口服BRAFBRAF激酶小分子选择性抑制剂，只抑激酶小分子选择性抑制剂，只抑制突变型制突变型BRAFBRAF激酶，而对野生型激酶，而对野生型BRAFBRAF激酶或其它的激酶或其它的RAFRAF激酶无明显作用。激酶无明显作用。I I期临床研究表明，该药物能部期临床研究表明，该药物能部分缓解或稳定患者的病情。分缓解或稳定患者的病情。莫替沙尼莫替沙尼(MotesanibMotesanib,AMG706AMG706):):一种新型口服酪胺一种新型口服酪胺酸激酶抑制剂，可抑制酸激酶抑制剂，可抑制VEGFVEGF受体、受体、PDGFPDGF受体及受体及KITKIT。期临床研究显示，该药物可部分缓解晚期分化型甲期临床研究显示，该药物可部分缓解晚期分化型甲状腺癌患者的病情。状腺癌患者的病情。索拉非尼索拉非尼(Sorafenib,BAY(Sorafenib,BAY 43-9006 43-9006)：一种口服多激酶一种口服多激酶抑制剂抑制剂,一方面通过与一方面通过与BRAFBRAF激酶区结合，阻断激酶区结合，阻断RAFRAF激酶激酶信号传导途径；另一方面通过抑制信号传导途径；另一方面通过抑制VEGFRVEGFR和和PDGFRPDGFR等，等，阻止肿瘤新生血管的生成。该药物在晚期甲状腺癌阻止肿瘤新生血管的生成。该药物在晚期甲状腺癌期临床上取得了新的突破。在期临床上取得了新的突破。在3030例甲状腺癌转移灶患例甲状腺癌转移灶患者中，者中，95%95%的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低，的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低，53%53%的患者病情稳定长达的患者病情稳定长达14-8914-89周，平均无进展生存时周，平均无进展生存时间长达间长达7979周，周，23%23%的患者取得了长达的患者取得了长达14-8914-89周的部分缓周的部分缓解解,病情好转。病情好转。舒尼替尼舒尼替尼(Sunitinib,SU11248Sunitinib,SU11248):):一种口服的小分子药一种口服的小分子药物物,能够抑制能够抑制VEGF1/2/3VEGF1/2/3以及以及PDGFRPDGFR、KITKIT和和RETRET的酪氨的酪氨酸激酶活性酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。一项抗肿瘤效应。一项期临床研究显示，期临床研究显示，13%13%的分化型的分化型甲状腺癌患者达到部分缓解，甲状腺癌患者达到部分缓解，68%68%的分化型甲状腺癌的分化型甲状腺癌患者及患者及83%83%的的MTCMTC患者病情稳定。患者病情稳定。阿西替尼阿西替尼(Axitinib,AG-013736Axitinib,AG-013736)：一种口服的小分子：一种口服的小分子药物药物,能够抑制能够抑制VEGF1/2/3VEGF1/2/3活性，但对活性，但对RETRET激酶活性无激酶活性无显著影响，是舒尼替尼的下一代药物。一项显著影响，是舒尼替尼的下一代药物。一项期临床期临床研究显示研究显示,在接受该药物治疗后在接受该药物治疗后,22%,22%的晚期甲状腺癌的晚期甲状腺癌患者肿瘤有所缩小患者肿瘤有所缩小(持续持续1-161-16个月个月),50%),50%的患者肿瘤不的患者肿瘤不再生长，病情达到稳定。再生长，病情达到稳定。范得他尼范得他尼(vandetanib,(vandetanib,ZD6474ZD6474):):一种口服的小分子一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，一方面抑制多靶点酪氨酸激酶抑制剂，一方面抑制RETRET激酶活性，激酶活性，另一方面抑制另一方面抑制EGFREGFR和和VEGFRVEGFR等。一项等。一项期临床研究显期临床研究显示示,在接受该药物治疗的在接受该药物治疗的3030例例MTCMTC患者中患者中,33%,33%的患者的患者达到部分缓解，达到部分缓解，63%63%患者达到病情稳定。患者达到病情稳定。伊马替尼伊马替尼(imatinib)(imatinib)：一种口服的小分子酪氨酸激：一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂。一项酶抑制剂。一项MTC MTC 期临床试验未能得到令人满期临床试验未能得到令人满意的疗效，意的疗效，1515例接受治疗的例接受治疗的MTCMTC患者无一例得到缓解，患者无一例得到缓解，只有只有4 4个患者病情稳定达到个患者病情稳定达到1212个月，个月，3 3个患者由于毒个患者由于毒性而停止治疗。此外，该药物在未分化甲状腺癌的性而停止治疗。此外，该药物在未分化甲状腺癌的临床试验正在进行。临床试验正在进行。AZD6244AZD6244(ARRY-142886):(ARRY-142886):一种小分子一种小分子MEKMEK抑制剂，抑制剂，可阻断可阻断MAPKMAPK信号通路。一项信号通路。一项I I期多肿瘤临床研期多肿瘤临床研究显示，该药物能稳定甲状腺癌患者的病情达究显示，该药物能稳定甲状腺癌患者的病情达到到5 5个月之久，目前正进行个月之久，目前正进行期临床试验。此期临床试验。此外，该药物显示出一定的遗传变异依赖性外，该药物显示出一定的遗传变异依赖性(Genetic-dependent)(Genetic-dependent)(图图3)(3)(J Clin J Clin Endocrinol Metab.2007;92:4712-8;J Clin Endocrinol Metab.2007;92:4712-8;J Clin Endocrinol Metab.2008;93:2194-201Endocrinol Metab.2008;93:2194-201)，这这种特性为恶性肿瘤的个体化治疗提供了有力的种特性为恶性肿瘤的个体化治疗提供了有力的分子依据分子依据。图图3.AZD62443.AZD6244对甲状腺肿瘤细胞系的生长抑制对甲状腺肿瘤细胞系的生长抑制 J Clin Endocrinol Metab.2008;93:2194-201RDEA119RDEA119：同：同AZD6244AZD6244相似，也是相似，也是MEKMEK抑制剂，可阻抑制剂，可阻断断MAPKMAPK信号通路。虽然尚无临床试验，但前期的研信号通路。虽然尚无临床试验，但前期的研究结果显示，该药物具有极大的临床应用潜力。同究结果显示，该药物具有极大的临床应用潜力。同时，也具有一定的遗传依赖性（数据未发表）。时，也具有一定的遗传依赖性（数据未发表）。哌立福辛哌立福辛(Perifosine)(Perifosine)：一种新型烷基磷脂，靶向：一种新型烷基磷脂，靶向多个信号转导途径，特别是可以作为多个信号转导途径，特别是可以作为AktAkt的抑制剂，的抑制剂，阻断阻断PI3K/AktPI3K/Akt信号通路。该药物在其它恶性肿瘤中信号通路。该药物在其它恶性肿瘤中已进入已进入或或期临床试验阶段，在甲状腺癌中，尚期临床试验阶段，在甲状腺癌中，尚无临床试验。然而，体内与体外的实验均表明该药无临床试验。然而，体内与体外的实验均表明该药物能很好地抑制肿瘤的生长（表物能很好地抑制肿瘤的生长（表2 2和图和图4)4)，表明该，表明该药物在治疗甲状腺癌方面具有极大的临床应用潜力。药物在治疗甲状腺癌方面具有极大的临床应用潜力。表表2.2.甲状腺癌细胞系的遗传变异及对甲状腺癌细胞系的遗传变异及对哌立福辛哌立福辛和和驮驮瑞塞尔瑞塞尔的敏感性的敏感性Cancer Res.2009;69:7311-9.A)B)Tumor size(cm3)PBSPerifosineWeeksPBSPerifosineP 0.01Tumor weight(g)P 0.01PBSPerifosine图图4.Perifosine4.Perifosine抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长 Cancer Res.2009;69:7311-9.驮瑞塞尔驮瑞塞尔(Temsirolimus,CCI779)(Temsirolimus,CCI779)：一种新型的治：一种新型的治疗肾癌的靶向制剂，特异性抑制疗肾癌的靶向制剂，特异性抑制mTORmTOR（哺乳类动物（哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白）激酶。的雷帕霉素靶蛋白）激酶。mTORmTOR激酶是影响细胞内激酶是影响细胞内信号传导途径的重要成分，与调节细胞生长和生存信号传导途径的重要成分，与调节细胞生长和生存有关。在多个国家进行的有关。在多个国家进行的期临床研究显示，驮瑞期临床研究显示，驮瑞塞尔单独治疗可将进展期肾癌患者总生存期显著地塞尔单独治疗可将进展期肾癌患者总生存期显著地延长延长50%(50%(对照组为标准治疗药物干扰素对照组为标准治疗药物干扰素)。接受。接受驮瑞塞尔联合干扰素驮瑞塞尔联合干扰素治疗的患者与单独使用干扰治疗的患者与单独使用干扰素素的患者相比，总生存期延长了的患者相比，总生存期延长了15%15%。在甲状腺癌中，尚无临床试验。然而，前期结果表明，该药物能很好地抑制甲状腺癌细胞系的生长，同时和Perifosine一样，都具有一定的遗传依赖性（表2)。表表2.2.甲状腺癌细胞系的遗传变异及对甲状腺癌细胞系的遗传变异及对哌立福辛哌立福辛和和驮驮瑞塞尔瑞塞尔的敏感性的敏感性Cancer Res.2009;69:7311-9.伏林司他伏林司他（Vorinostat,SAHA)Vorinostat,SAHA)：世界上第一个抑制：世界上第一个抑制组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAChistone deacetylase,HDAC)的新型的新型抗癌药物。一项最近的甲状腺癌抗癌药物。一项最近的甲状腺癌期临床研究未得期临床研究未得到令人满意的疗效到令人满意的疗效(J Clin Endocrinol Metab.J Clin Endocrinol Metab.2009;94:164-702009;94:164-70)。在接受治疗的。在接受治疗的1616例分化型甲状腺癌例分化型甲状腺癌与与3 3例例MTCMTC患者中，无一得到部分或完全缓解；分化患者中，无一得到部分或完全缓解；分化型甲状腺癌患者的治疗中位数是型甲状腺癌患者的治疗中位数是1717周，而周，而MTCMTC患者的患者的治疗中位数是治疗中位数是2525周。周。然而，该药物为组蛋白去乙酰然而，该药物为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能恢复由于表观遗传机制而表达沉默化酶抑制剂，能恢复由于表观遗传机制而表达沉默的基因表达，包括一些甲状腺特异基因的表达，如的基因表达，包括一些甲状腺特异基因的表达，如NISNIS、TSHRTSHR、TgTg、TPOTPO等。这些甲状腺特异基因与甲等。这些甲状腺特异基因与甲状腺癌患者的放射性碘治疗密切相关状腺癌患者的放射性碘治疗密切相关。如果该药物。如果该药物与其它的抗肿瘤药物联合使用，在结合放射性碘治与其它的抗肿瘤药物联合使用，在结合放射性碘治疗将成为一种有效的甲状腺癌治疗方法（图疗将成为一种有效的甲状腺癌治疗方法（图5-7)5-7)。图图5.5.抗肿瘤药物诱导甲状腺特异基因的表达抗肿瘤药物诱导甲状腺特异基因的表达 R,RDEA119;S,伏林司他;C,驮瑞塞尔;P,哌立福辛图图6.6.抗肿瘤药物诱导抗肿瘤药物诱导NISNIS蛋白的表达蛋白的表达 图图7.7.抗肿瘤药物促进放射抗肿瘤药物促进放射性碘的吸收性碘的吸收NaClO4:NISNaClO4:NIS特异抑制剂特异抑制剂R,RDEA119R,RDEA119P,P,哌立福辛哌立福辛S,S,伏林司他伏林司他目前，癌症的分子靶向治疗开辟了癌症治疗的新纪元。靶向治疗由于运用小分子药物有效地阻断癌细胞异常活化或表现过度的相关信号通路，因此具有很高的选择性，理论上对正常细胞影响较小。总之，甲状腺癌的分子靶向治疗显示出良好的前景，有望成为治疗的发展方向之一。