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药动学药动学 Pharmacokinetics天津医科大学天津医科大学娄建石娄建石2004.8.301一、绪言一、绪言(Introduction)二、体内过程二、体内过程(Process in the Body)三、速率过程三、速率过程(Rate Process)四、多次给药四、多次给药(Repeated Doses)2 dynamics 药物药物 机体机体 kinetics概念：概念：药代动力学药代动力学(pharmacokinetics，PK)是研究是研究机体对药物处置过程（吸收、分布、代谢、机体对药物处置过程（吸收、分布、代谢、排泄）的动态变化，简称排泄）的动态变化，简称药代学药代学或或药动学药动学。一、绪言（一、绪言（Introduction）3 吸收吸收(absorption)分布分布(distribution)排泄排泄(excretion)代谢代谢(metabolism)体内过程又称为体内过程又称为ADME系统系统一、绪言（一、绪言（Introduction）药物转运药物转运(transportation)生物转化生物转化(biotransformation)消除消除(elimination)45二、体内过程二、体内过程（Process in the Body）基本规律基本规律：转运方式转运方式:被动转运被动转运 主动转运主动转运 膜动转运膜动转运 存在方式：存在方式：游离型游离型 结合型结合型6转运方式转运方式(Fashion of transportation)被动转运被动转运(passive transport):药物由浓药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧转运称之。度高的一侧向浓度低的一侧转运称之。又称下山转运。包括又称下山转运。包括简单扩散简单扩散(simple diffusion)、滤过滤过(filtration)和和易化扩易化扩散散(facilitated diffusion)。特点：特点：不需载体；不耗能量；无饱和现不需载体；不耗能量；无饱和现象；无竞争抑制；平衡时停止。象；无竞争抑制；平衡时停止。7转运方式转运方式(Fashion of transportation)简单扩散简单扩散(simple diffusion)：又称脂溶又称脂溶扩散扩散(lipid diffusion)，脂溶性药物可溶脂溶性药物可溶于脂质细胞膜中而通过，脂溶性越强越于脂质细胞膜中而通过，脂溶性越强越易通过。扩散速度公式：易通过。扩散速度公式：R=DA(C1-C2)/X D为扩散常数，为扩散常数，A为膜面积，为膜面积，(C1-C2)为为浓度梯度，浓度梯度，X为膜厚度。为膜厚度。8影响因素影响因素(Factors of Affecting)：溶解性溶解性(Solubility)：脂溶性脂溶性(lipid solubility)水溶性水溶性(water solubility)参数：参数：油水系数油水系数(oil/water coefficient)解离度解离度(degree of dissociation)：极性分子极性分子(polar molecule)离子型分子离子型分子(ionic molecule)参数：参数：pKa(dissociation constant)9弱酸性药物弱酸性药物(weak acids)的解离公式的解离公式:AHA,pKapH ifHAA10HAAlogpKapHHAAlogpHpKaHAAHKaAHHApKapH-+-+=-=+=10BHB,pKapH ifBBH10BBHlogpKapHBHBlogpHpKaBHBHKa)NHHNH(BHBHpKapH34+-+=-=+=+=弱碱性药物弱碱性药物(weak bases)的解离公式的解离公式:11弱酸性和弱碱性药物在不同酸碱性环弱酸性和弱碱性药物在不同酸碱性环境中的吸收排泄情况境中的吸收排泄情况药药 物物 环境环境 解离解离 吸收吸收 排泄排泄弱酸性弱酸性 酸性酸性 少少 多多 少少 碱性碱性 多多 少少 多多弱碱性弱碱性 酸性酸性 多多 少少 多多 碱性碱性 少少 多多 少少12转运方式转运方式(Fashion of transportation)滤过滤过(filtration)：又称水溶扩散又称水溶扩散(aqueous diffusion)，是指分子量小于是指分子量小于100的水溶性药物借助膜两侧的流体静压的水溶性药物借助膜两侧的流体静压和渗透压被水携带到低压侧的过程。和渗透压被水携带到低压侧的过程。易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)：是借是借助于细胞膜上的通透酶助于细胞膜上的通透酶(permease)而扩而扩散，不需能量。散，不需能量。13主动转运主动转运(active transport):指药物必指药物必须依赖细胞膜提供的转运系统进行的转须依赖细胞膜提供的转运系统进行的转运，可以由浓度低的一侧向浓度高的一运，可以由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。又称上山转运。侧转运。又称上山转运。特点：特点：需载体；耗能量；有饱和现象；需载体；耗能量；有饱和现象；有竞争抑制；完成时停止。有竞争抑制；完成时停止。14膜动转运膜动转运(cytosis):大分子物质的转运大分子物质的转运伴有膜的运动。包括：伴有膜的运动。包括：胞饮胞饮(pinocytosis)：又称吞饮或入胞。又称吞饮或入胞。大分子物质通过膜的内陷形成小胞而进大分子物质通过膜的内陷形成小胞而进入细胞。入细胞。胞吐胞吐(exocytosis)：又称胞裂外排或出又称胞裂外排或出胞。大分子物质从细胞内转运到细胞外。胞。大分子物质从细胞内转运到细胞外。15存在方式存在方式(fashion of existence)游离型游离型(free)结合型结合型(bound)游离型游离型 结合型结合型在血液中只有游离型才能被转运；在血液中只有游离型才能被转运；16基本过程基本过程(Basic Process)吸收（吸收（absorption)：药物由给药部位入血的过程。药物由给药部位入血的过程。分布（分布（distribution）：）：药物由血液分配至组织器官的过程。药物由血液分配至组织器官的过程。代谢（代谢（metabolism）：）：药物在体内发生化学变化的过程。药物在体内发生化学变化的过程。排泄（排泄（excretion）：）：药物向体外排出的过程。药物向体外排出的过程。17 吸收吸收(Absorption)按给药途径不同分为：按给药途径不同分为：血管外给药血管外给药 血管内注射血管内注射 血管内滴注血管内滴注 只有血管外给药才有吸收。只有血管外给药才有吸收。18影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素(Factors of Affecting Drug Absorption)药物的理化性质。药物的理化性质。首关效应首关效应(first-pass effect)：又称首过又称首过消除消除(first-pass elimination)。指某些药指某些药物在通过肠粘膜和肝脏时，部分可被代物在通过肠粘膜和肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入全身循环的药量减少，谢灭活而使进入全身循环的药量减少，药效降低。药效降低。吸收环境：包括胃肠蠕动、排空、胃肠吸收环境：包括胃肠蠕动、排空、胃肠液酸碱度、内容物、血流量等。液酸碱度、内容物、血流量等。19分布分布(Distribution):药物在体内的分布有明显规律性：药物在体内的分布有明显规律性：理论上可以认为是均匀分布，实际上理论上可以认为是均匀分布，实际上是不均匀分布。是不均匀分布。血液和器官达到平衡时，二者浓度成血液和器官达到平衡时，二者浓度成比值关系。比值关系。20影响药物分布的因素影响药物分布的因素(Factors of Affecting Drug Distribution)血浆中和药物结合的蛋白：血浆中和药物结合的蛋白：白白蛋蛋白白(albumin)：有有三三个个结结合合位位点点，主主要要结合弱酸性药物。结合弱酸性药物。1-酸酸性性糖糖蛋蛋白白(1-acid glycoprotein)：有有一个结合位点一个结合位点,主要结合弱碱性药物。主要结合弱碱性药物。脂脂蛋蛋白白(lipoprotein)：结结合合脂脂溶溶性性强强的的药药物。物。大大多多数数药药物物呈呈可可逆逆性性结结合合，仅仅游游离离药药物物可可转转运运和产生药效。和产生药效。高结合率药物可发生竞争性抑制。高结合率药物可发生竞争性抑制。21组织器官血流量组织器官血流量血流量以肝最多，肾、脑、心次之，血流量以肝最多，肾、脑、心次之，脂肪组织最少，但容积很大。脂肪组织最少，但容积很大。先向血流量大的器官分布，然后向血先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的器官分布。流量小的器官分布。22BloodBrain Lean tissueFat图图.静脉注射硫喷妥静脉注射硫喷妥(thiopental)后的体内再分布后的体内再分布23体内存在的特殊屏障：体内存在的特殊屏障：血脑屏障血脑屏障(blood-brain-barrier,BBB)胎盘屏障胎盘屏障(placental-barrier)血眼屏障血眼屏障(blood-eye-barrier)24体内存在的跨膜蛋白：体内存在的跨膜蛋白：P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoprotein，PgP）存存在于细胞膜，主要功能是将胞内药物在于细胞膜，主要功能是将胞内药物外排到间液中，减少药物的吸收，或外排到间液中，减少药物的吸收，或增加排泄，也与耐药有关。增加排泄，也与耐药有关。25体液的体液的pH：细细胞胞内内液液pH约约7.0，细细胞胞外外液液pH约约7.4。弱酸弱碱在细胞内外分布有差异。弱酸弱碱在细胞内外分布有差异。人人为为改改变变细细胞胞外外液液pH，可可以以改改变变药药物物的的分布和排泄。分布和排泄。26组织亲和力组织亲和力：某些药物对特殊组织有较高的亲和力。某些药物对特殊组织有较高的亲和力。碘主要集中分布在甲状腺中。碘主要集中分布在甲状腺中。四环素与钙络和沉积于骨骼和牙齿。四环素与钙络和沉积于骨骼和牙齿。硫喷妥重分布到脂肪组织。硫喷妥重分布到脂肪组织。27代谢代谢(Metabolism)药物在体内生物转化的规律为：药物在体内生物转化的规律为：主要在肝脏，其次在肠粘膜上皮细胞、肺脏、血液、主要在肝脏，其次在肠粘膜上皮细胞、肺脏、血液、肾上腺等。肾上腺等。多数药物经转化后失去活性，称为灭活多数药物经转化后失去活性，称为灭活(inactivation)。少数药物经转化后出现药理活性，称为活化少数药物经转化后出现药理活性，称为活化(activation)，该药称为前药该药称为前药(prodrug)。大多数代谢物无活性，少数有活性（与母药相同或不大多数代谢物无活性，少数有活性（与母药相同或不同），个别有毒性。同），个别有毒性。28药物代谢的反应药物代谢的反应:I相相:氧化氧化(oxidation)还原还原(reduction)水解水解(hydrolysis)II相相:结合结合(conjugation)29药物代谢酶药物代谢酶(Drug Metabolizing Enzymes)：是是 参参 与与 内内 源源 性性(endobiotics)和和 外外 源源 性性 物物 质质(xenobiotics)生物转化的酶类。生物转化的酶类。主主要要存存在在于于肝肝脏脏，又又称称肝肝药药酶酶。其其次次为为小小肠肠、肺肺、肾肾上上腺腺等等。在在细细胞胞中中主主要要存存在在于于微微粒粒体体、线线粒粒体体和和胞浆中。胞浆中。分分为为细细胞胞色色素素P-450酶酶类类和和非非细细胞胞色色素素P-450酶酶类类。前者是药物代谢的主要酶类。前者是药物代谢的主要酶类。30肝药酶：肝药酶：肝肝 微微 粒粒 体体 混混 合合 功功 能能 氧氧 化化 酶酶 系系(hepatic microsomal mixed function oxidase system),又又称称单单加加氧氧酶酶系系(monoxygenases),其其中中最最重重要要的的是是细细胞胞色色素素P-450酶酶系系(cytochrome P-450),简简称称 P-450或或CYP。31图图 肝药酶催化药物反应的电子传递示意图肝药酶催化药物反应的电子传递示意图NADPH2 或或 NADH2NADP 或或 NAD FAD 或或 FMN FADH2 或或 FMN2 NADPHCyto-P-450 还原酶还原酶 2P-450 Fe2+Fe3+RH2+O2(底物底物)RHOH+H2O(产物产物)化学反应式：化学反应式：RH2+NADPH2+O2 RHOH+H2O+NADP32CYP组组成成：是是一一基基因因超超家家族族(superfamily)，根根据据基基因因编编码码氨氨基基酸酸序序列列相相似似程程度度划划分分为不同的家族、亚家族为不同的家族、亚家族(subfamily)和酶。和酶。人：人：17个家族，个家族，36个亚家族，个亚家族，64个酶。个酶。与药物代谢有关的酶为：与药物代谢有关的酶为：CYP1：1A1，1A2，1B1 CYP2：2A6，2B6，2C，2D6，2E1 CYP3：3A3，3A4。3A5，3A7 CYP4：4A1133非细胞色素非细胞色素P-450酶类和代表性底物：酶类和代表性底物：丁酰基胆碱酯酶：丁酰基胆碱酯酶：琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱N-乙酰基转移酶：乙酰基转移酶：PAS，PABA甲基转移酶类：甲基转移酶类：6-MP，卡托普利，甲基多巴卡托普利，甲基多巴酚磺酰基转移酶：酚磺酰基转移酶：醋氨酚醋氨酚谷胱苷肽谷胱苷肽S-转移酶：转移酶：还原型还原型GST乙醇（醛）脱氢酶：乙醇（醛）脱氢酶：乙醇、洋地黄类乙醇、洋地黄类34特性：特性：基因多态性基因多态性(gene polymorphisms)：在种属，在种属，种族，种群间出现缺失、有无、突变、变异等种族，种群间出现缺失、有无、突变、变异等现象。现象。个体差异个体差异(individual variation)：在种族、种在种族、种群间出现酶活性差异，如群间出现酶活性差异，如弱代谢者弱代谢者(poor,slow metabolizer)和和强代谢者强代谢者(extensive,rapid metabolizer)。变异性变异性(variability)：受外界因素影响酶量受外界因素影响酶量或活性出现增强或减弱现象。如或活性出现增强或减弱现象。如酶诱导剂酶诱导剂(inducer)和和酶抑制剂酶抑制剂(inhibitor)。35表表.常见的肝药酶诱导剂和抑制剂及相互作用常见的肝药酶诱导剂和抑制剂及相互作用 P-450 底物底物 诱导药诱导药 抑制药抑制药CYP1A2咖啡因咖啡因 奥美拉唑奥美拉唑 非那西丁非那西丁 CYP2A6香豆素香豆素 地塞米松地塞米松 香豆素香豆素CYP2C9S-华法令华法令 巴比妥类巴比妥类 异烟肼异烟肼 CYP2C19 地西泮地西泮 苯妥英钠苯妥英钠 S-美芬妥英美芬妥英 CYP2D6异喹胍异喹胍 奎尼丁奎尼丁CYP2E1PAS 异烟肼异烟肼 西咪替丁西咪替丁 CYP3A红霉素红霉素 利福平利福平 酮康唑酮康唑36药物代谢速率的两种依赖形式：药物代谢速率的两种依赖形式：肝血流依赖：高提取率肝血流依赖：高提取率(0.7)，随，随肝血流量的改变而改变，有首过消肝血流量的改变而改变，有首过消除现象。如硝酸甘油、普萘洛尔等。除现象。如硝酸甘油、普萘洛尔等。肝药酶依赖：低提取率肝药酶依赖：低提取率(0.3)，随，随肝药酶活性改变而改变，有代谢饱肝药酶活性改变而改变，有代谢饱和现象。如地西泮、苯巴比妥等。和现象。如地西泮、苯巴比妥等。37排泄排泄(excretion)主要是肾脏，其次是胆道、肠道、主要是肾脏，其次是胆道、肠道、肺脏、外分泌腺和其他途径。肺脏、外分泌腺和其他途径。药物在肾主要经滤过、分泌排泄，药物在肾主要经滤过、分泌排泄，某些药可以重吸收。某些药可以重吸收。经胆汁排泄的药物可有肝肠循环经胆汁排泄的药物可有肝肠循环(hepato-enteral circulation)。经乳汁排泄的药物可影响哺乳儿。经乳汁排泄的药物可影响哺乳儿。38三、速率过程三、速率过程(Rate Process)：曲线（曲线（curve）：）：记录药物浓度体内经时变化过程。记录药物浓度体内经时变化过程。类型（类型（type):按速率不同划分。按速率不同划分。参数（参数（parameter）：）：衡量药物体内变化的尺度。衡量药物体内变化的尺度。模型（模型（model）：）：抽象的数学模型抽象的数学模型。39 曲线：曲线：药药-时曲线（时曲线（C-T）概念概念(Conception)：在在给给药药后后不不同同时时间间采采血血，测测定定血血药药浓浓度度，以以浓浓度度为为纵纵坐坐标标，时时间间为为横横坐坐标标，绘绘制制出出的的曲曲线线称称为为血血药药浓浓度度曲曲线线(concentration-time curve)，简简称称药药-时时曲曲线线(C-T curve)。可可定定量量分分析析药药物物在体内的动态变化过程。在体内的动态变化过程。40t最高药物浓度最高药物浓度最低药物浓度最低药物浓度高峰浓度高峰浓度起效起效失效失效吸收分布相吸收分布相代谢排泄相代谢排泄相维持时间维持时间吸收迟滞时间吸收迟滞时间lg C 曲线：曲线：药药-时曲线（时曲线（C-T）41 类型类型(Type)：一级速率（线性）一级速率（线性）零级速率（非线性）零级速率（非线性）混合速率混合速率42一级速率（线性）一级速率（线性）(First-order rate,linear)dC =K C dt K 的单位是的单位是(/时间时间)特点：按恒比速率转运特点：按恒比速率转运43lg Ct dC =-Ke C dt dC =KaC dt Ctlg Ct Ct44零级速率（非线性）零级速率（非线性）(Zero-order rate,nonlinear)dC =Ko dt K的单位是的单位是(量量/时间时间)特点：按恒量速率转运。特点：按恒量速率转运。45lg Ct dC =-Ko dt dC =Ko dt Ctlg Ct Ct46什么情况出现零级速率？什么情况出现零级速率？静脉滴注给药静脉滴注给药 血管外给药剂量较大血管外给药剂量较大 前药在体内转换成活性药前药在体内转换成活性药 药物的血浆蛋白结合药物的血浆蛋白结合 药物代谢酶活性饱和时药物代谢酶活性饱和时47混合速率（混合速率（Michaelis-Menten方程）方程）(Mixed rate)dC Vmax C =dt Ke+C当当CKe时，时，C0，为一级速率；为一级速率；当当KeC时，时，Ke0，为零级速率。为零级速率。480.25g0.5g1.5g图图.口服阿司匹林口服阿司匹林0.25、0.5、1.5g后的药后的药-时曲线时曲线时间时间(h)浓度浓度(ug/ml)49 参数参数(Parameters)：吸收吸收 分布分布 消除消除达峰时间达峰时间 表观分布容积表观分布容积 消除速率常数消除速率常数（Tp）（Vd）（Ke）达峰浓度达峰浓度 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 半衰期半衰期（Cp）（Pb）（t1/2）曲线下面积曲线下面积 清除率清除率（AUC）（CL）生物利用度生物利用度（F）50消除速率常数（消除速率常数（Ke）：）：单位时间内药物消单位时间内药物消除的分数。除的分数。Ke大小反映药物在体内消除的快慢。大小反映药物在体内消除的快慢。Ke是一常数，与剂型无关。是一常数，与剂型无关。Ke代表体内各种消除途径的总和。代表体内各种消除途径的总和。Ke在消除器官障碍时发生在消除器官障碍时发生改变。改变。51半衰期（半衰期（t1/2）：）：多指血浆药物浓度多指血浆药物浓度下降一半所需时间。下降一半所需时间。是一定值，在一级速率时不因血药是一定值，在一级速率时不因血药 浓度高低而改变。浓度高低而改变。代表药物在体内消除的快慢。据此，代表药物在体内消除的快慢。据此，将药物划分为：将药物划分为：超短效：超短效：1h,如青霉素、胰岛素等。如青霉素、胰岛素等。短效：短效：16h,如扑热息痛、度冷丁等。如扑热息痛、度冷丁等。中效：中效：612h,如茶碱、甲磺丁脲等。如茶碱、甲磺丁脲等。长效：长效：1224h,如如SMZ、多西环素等。多西环素等。超长效：超长效：24h,如地高辛、避孕药等如地高辛、避孕药等。52确定给药间隔，一般情况下是间隔确定给药间隔，一般情况下是间隔一个一个t1/2给药一次，特殊情况可调整。给药一次，特殊情况可调整。估算药物消除百分比。估算药物消除百分比。估算重复给药达稳态的百分比。估算重复给药达稳态的百分比。53全身清除率（全身清除率（CLs）：）：指单位时间指单位时间内多少毫升血浆中的药物被清除。内多少毫升血浆中的药物被清除。反映药物在体内消除快慢。反映药物在体内消除快慢。为全身清除率的总和。为全身清除率的总和。判断药物在消除器官的清除方式。判断药物在消除器官的清除方式。54表观分布容积（表观分布容积（Vd）：）：指理论上药指理论上药物均匀分布所需容积。物均匀分布所需容积。表示药物进入体内的深度和范围。表示药物进入体内的深度和范围。越大，预示药物排泄越慢。越大，预示药物排泄越慢。年龄、体重、体态不同可有变化。年龄、体重、体态不同可有变化。水肿、脱水、低蛋白时可有变化。水肿、脱水、低蛋白时可有变化。55血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（Pb）：）：指结合部指结合部分占血浆中总药量的百分比。分占血浆中总药量的百分比。为暂时性的储存。只有游离部分才为暂时性的储存。只有游离部分才能转运和产生药理效应。能转运和产生药理效应。结合高低与药物水结合高低与药物水/脂溶性有关。脂溶性有关。结合高低与药物消除快慢有关。结合高低与药物消除快慢有关。高结合率的药物可发生相互作用。高结合率的药物可发生相互作用。影响蛋白含量的因素可影响结合率，影响蛋白含量的因素可影响结合率，并改变药理效应强度。并改变药理效应强度。56达峰浓度（达峰浓度（Cp）：）：指药物吸收后出指药物吸收后出现的高峰浓度。现的高峰浓度。达峰时间（达峰时间（Tp）：）：指药物吸收后高指药物吸收后高峰浓度出现的时间。峰浓度出现的时间。评价药物生物等效性重要依据之一。评价药物生物等效性重要依据之一。可有吸收延迟现象（可有吸收延迟现象（Lag time）。）。可有双峰现象，与肝肠循环有关。可有双峰现象，与肝肠循环有关。57t最高药物浓度最高药物浓度最低药物浓度最低药物浓度吸收延迟时间吸收延迟时间lg C药物吸收延迟现象药物吸收延迟现象58t最高药物浓度最高药物浓度最低药物浓度最低药物浓度lg C药物吸收双峰现象药物吸收双峰现象59曲线下面积（曲线下面积（AUC）：）：指由横坐标指由横坐标轴和曲线围成的区域，代表一段时轴和曲线围成的区域，代表一段时间内药物吸收的相对累积量。间内药物吸收的相对累积量。是计算生物利用度的重要依据。是计算生物利用度的重要依据。是评价生物等效性的重要依据之一。是评价生物等效性的重要依据之一。60tlg C曲线下面积（曲线下面积（AUC）61生物利用度（生物利用度（F）：）：指药物实际被指药物实际被利用的程度。即进入血液的药量与利用的程度。即进入血液的药量与给药量之比。给药量之比。是计算生物利用度的重要依据。是计算生物利用度的重要依据。是评价生物等效性的重要依据之一。是评价生物等效性的重要依据之一。62生物利用度分为：生物利用度分为：绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度63tlg C生物利用度（生物利用度（F）64 模型模型(Model)：1.房室模型房室模型(Compartment Model)2.统计矩统计矩(Statistical Moment)3.生理药代模型生理药代模型(Physiological Pharmacokinetic Model)4.药代药代-药效结合模型药效结合模型(PK-PD Model)65K1nKn1一室一室n室室二室二室K12K21三室三室四室四室K13K31K14K41K10K01房室模型（房室模型（compartment model）66 一房室一房室 二房室二房室 三房室三房室 .血管外给药血管外给药 血管内注射血管内注射 血管内滴注血管内滴注 按给药途径不同分为：按给药途径不同分为：67给药给药Ke静脉注射一房室模型、曲线和参数：静脉注射一房室模型、曲线和参数：68tlg C静脉注射一房室模型、曲线和参数：静脉注射一房室模型、曲线和参数：69静脉注射一房室模型、曲线和参数：静脉注射一房室模型、曲线和参数：70给药给药KeK12K21中央室中央室外周室外周室静脉注射二房室模型、曲线和参数：静脉注射二房室模型、曲线和参数：71tlg C静脉注射二房室模型、曲线和参数：静脉注射二房室模型、曲线和参数：72静脉注射二房室模型、曲线和参数：静脉注射二房室模型、曲线和参数：73给药给药Ke给给药药部部位位Ka血管外给药一房室模型、曲线和参数：血管外给药一房室模型、曲线和参数：74tlg C血管外给药一房室模型、曲线和参数：血管外给药一房室模型、曲线和参数：75血管外给药一房室模型、曲线和参数：血管外给药一房室模型、曲线和参数：76KeK12K21中央室中央室外周室外周室给药给药给给药药部部位位Ka血管外给药二房室模型、曲线和参数：血管外给药二房室模型、曲线和参数：77tlg C血管外给药二房室模型、曲线和参数：血管外给药二房室模型、曲线和参数：78血管外给药二房室模型、曲线和参数：血管外给药二房室模型、曲线和参数：79参数：参数：稳态浓度（稳态浓度（Css）峰浓度（峰浓度（C(ss)mas）谷浓度（谷浓度（C(ss)min）波动度（波动度（DF）四、多次给药：四、多次给药：80稳态浓度（稳态浓度（Css）：）：指多次给药后血指多次给药后血药浓度达到一定高度后保持在基本稳药浓度达到一定高度后保持在基本稳定水平。又称坪水平（定水平。又称坪水平（plateau level）。）。静注和血管外给药有静注和血管外给药有峰浓度（峰浓度（C(ss)mas）和和谷浓度（谷浓度（C(ss)min）之分。之分。改变改变D和和可控制稳态浓度。可控制稳态浓度。81 波动度（波动度（DF）：）：指峰谷浓度之差占指峰谷浓度之差占二者平均值的百分比。即二者平均值的百分比。即一般情况下控制在一般情况下控制在50%，特殊情况下改变，特殊情况下改变D和和可控制稳态水平。可控制稳态水平。82Time Concentration波动度波动度血管外给药血管外给药稳态浓度稳态浓度静脉滴注静脉滴注稳态浓度稳态浓度图图.多次给药的药时曲线多次给药的药时曲线83=1 t1/2=2 t1/2=0.5 t1/2当改变剂量当改变剂量不改变给药间隔时不改变给药间隔时84=1 dose=0.5 dose=2 doses当改变剂量当改变剂量不改变给药间隔时不改变给药间隔时85负荷剂量（负荷剂量（Loading Dose）：）：当病情当病情危重时希望迅速达到稳态浓度，可采危重时希望迅速达到稳态浓度，可采取取“首次剂量加倍首次剂量加倍”的方法，此剂量的方法，此剂量称之。称之。维持剂量（维持剂量（Maintenance Dose）：）：能够能够使血药浓度保持在稳定水平状态下的使血药浓度保持在稳定水平状态下的剂量。剂量。86Time Concentration负荷剂量负荷剂量图图.负荷剂量与普通剂量达稳示意图负荷剂量与普通剂量达稳示意图87临床用药注意：临床用药注意：对于零级动力学药物，由于体内药对于零级动力学药物，由于体内药量已经超过机体最大消除能力，如量已经超过机体最大消除能力，如果按一级动力学消除方式多次给药，果按一级动力学消除方式多次给药，容易造成蓄积中毒。容易造成蓄积中毒。8889