(精品)03第三章 cross over design08.ppt

交叉设计与统计分析交叉设计与统计分析郜艳晖广东药学院卫生统计学教研室交叉设计（交叉设计（cross-over design）l是一种特殊的自身配对设计是一种特殊的自身配对设计配对设计：研究配对设计：研究A、B两药作用有无差别两药作用有无差别(样本量样本量2n)对子A药B药差值d123n交叉设计交叉设计自身配对设计：比较治疗前后有无差别(样本量n)个体治疗前治疗后差值d123n交叉设计交叉设计l研究目的：比较研究目的：比较A、B两药作用两药作用l希望：节约样本含量（希望：节约样本含量（样本量样本量n）,提高分析效率提高分析效率阶段阶段个体A药洗脱期B药123n交叉设计交叉设计存在问题：存在问题：l每一个个体都是先用每一个个体都是先用A药，后用药，后用B药，会不会药，会不会使试验结果有某种倾向性（使试验结果有某种倾向性（顺序效应或残留效顺序效应或残留效应应）？）？l处理效应处理效应（AB）与与时期效应时期效应（）混杂。）混杂。解决办法：解决办法：l一部分个体先用一部分个体先用A药，再用药，再用B药；另一部分个药；另一部分个体先用体先用B药，再用药，再用A药。药。交叉设计交叉设计l什么是交叉设计？（完全随机分组，一次交叉）什么是交叉设计？（完全随机分组，一次交叉）个体阶段阶段1A处理洗脱期B处理2n1n1+1B处理洗脱期A处理n1+2n受试对象受试对象随随机机分分组组交叉设计交叉设计l什么是交叉设计？（配对分组，一次交叉）什么是交叉设计？（配对分组，一次交叉）对子个体阶段阶段11A处理洗脱期B处理2B处理洗脱期A处理23A处理洗脱期B处理4B处理洗脱期A处理n/2n-1A处理洗脱期B处理nB处理洗脱期A处理受试对象受试对象交叉设计交叉设计l什么是交叉设计？（完全随机分组，二次交叉）个体阶段阶段 阶段1A处理洗脱期B处理洗脱期A处理2n1n1+1B处理洗脱期A处理洗脱期B处理n1+2n受试对象受试对象交叉设计交叉设计l什么是交叉设计？（配对分组，二次交叉）什么是交叉设计？（配对分组，二次交叉）对子个体阶段阶段阶段11A处理洗脱期B处理洗脱期A处理2B处理洗脱期A处理洗脱期B处理23A处理洗脱期B处理洗脱期A处理4B处理洗脱期A处理洗脱期B处理n/2n-1A处理洗脱期B处理洗脱期A处理nB处理洗脱期A处理洗脱期B处理受试对象受试对象交叉设计交叉设计l时期效应时期效应：阶段阶段阶段阶段l处理效应处理效应：A A处理处理B B处理处理l顺序（残留）效应顺序（残留）效应：AB-BAAB-BA（常常可平衡）常常可平衡）l区组效应区组效应：对子之间（对配对分组）对子之间（对配对分组）2 2个处理，个处理，2 2个时期，属两因素设计，又称作个时期，属两因素设计，又称作2 22 2交叉设交叉设计。计。2 2个处理，个处理，3 3个时期，称作个时期，称作2 23 3交叉设计。交叉设计。交叉设计交叉设计交叉设计要求：交叉设计要求：l两个阶段之间，应设置一个两个阶段之间，应设置一个“洗脱期洗脱期”或或“清洗阶段清洗阶段”。目的目的：避免前一个阶段的处理效应对后一个阶段的处理：避免前一个阶段的处理效应对后一个阶段的处理效应有影响。效应有影响。要求要求：各处理终止后没有残留效应（：各处理终止后没有残留效应（carry-over effect）或各处理的残留效应相等。或各处理的残留效应相等。自然状态自然状态AA处理处理自然状态自然状态BB处理处理自然状态自然状态收集收集“本底值本底值”（baselinebaseline）交叉设计交叉设计l洗脱期的长短：由试验药物的半衰期、药物效洗脱期的长短：由试验药物的半衰期、药物效应或血中的药物浓度来决定。应或血中的药物浓度来决定。l注意：药物的链锁反应，即有的药物虽在血中注意：药物的链锁反应，即有的药物虽在血中已经测量不出，但仍然保持疗效，应延长洗脱已经测量不出，但仍然保持疗效，应延长洗脱期。期。交叉设计交叉设计l适用于：适用于：病情较稳定的慢性迁延性疾病的病情较稳定的慢性迁延性疾病的疗效疗效观察。观察。疗效疗效指药物或治疗方法的作用多为了缓解症状。指药物或治疗方法的作用多为了缓解症状。如支气管哮喘、原发性高血压、良性心律失常、如支气管哮喘、原发性高血压、良性心律失常、失眠等等。失眠等等。l不适用于：不适用于：有蓄积作用、排泄缓慢、不良反应大的等药物的有蓄积作用、排泄缓慢、不良反应大的等药物的疗效观察。疗效观察。交叉设计交叉设计优点：优点：l同一受试对象先后接受不同处理，属自身对照同一受试对象先后接受不同处理，属自身对照试验，节省样本含量。试验，节省样本含量。l同时研究处理效应、时期效应、残留效应等等，同时研究处理效应、时期效应、残留效应等等，检验效率高。如有本底（检验效率高。如有本底（baseline），），还可作还可作协方差分析。协方差分析。交叉设计交叉设计缺点：缺点：l同一对象经历至少同一对象经历至少2个阶段，接受个阶段，接受2种处理，还种处理，还要设置洗脱期，试验周期长。要设置洗脱期，试验周期长。l如试验处理效应无法清除，不宜用交叉设计。如试验处理效应无法清除，不宜用交叉设计。统计分析统计分析l数据类型：数据类型：可以是定量，也可以是定性。可以是定量，也可以是定性。l假设：假设：时期效应和处理效应间不存在交互作用；时期效应和处理效应间不存在交互作用；药物之间不存在交互作用。药物之间不存在交互作用。统计分析统计分析一般分析内容：一般分析内容：l不考虑时期作用时，处理的作用；不考虑时期作用时，处理的作用；l考虑时期作用时，处理的作用；考虑时期作用时，处理的作用；l检验时期作用；检验时期作用；l检验残留效应（延滞作用）；检验残留效应（延滞作用）；l扣除协变量后检验上述各效应。扣除协变量后检验上述各效应。交叉设计统计分析交叉设计统计分析l例例1 在儿童哮喘病治疗中，采用双盲、交叉试在儿童哮喘病治疗中，采用双盲、交叉试验法，将验法，将13个病人随机分成两组，分别在个病人随机分成两组，分别在两个两个时期时期中按中按次序次序FS和和SF服用服用两种药物两种药物，F（formoterol）和）和S（salbutamol,舒喘宁），舒喘宁），服药后服药后8小时测小时测PEF值（值（peak expiratory flow），），单位为升单位为升/分钟，得下表数据。分钟，得下表数据。表表1 儿童哮喘治疗交叉试验结果儿童哮喘治疗交叉试验结果病人no次序seq时期1per1时期2per21FS3102702FS3102603FS3703004FS4103905FS2502106FS3803507FS3303658SF3703859SF31040010SF38041011SF29032012SF26034013SF90220配对t检验 proc means t prt;var d_FS;run;配对秩和检验proc univariate;var d_FS;run;1.不考虑时期作用时，两处理比较不考虑时期作用时，两处理比较病人no次序seq时期1per1时期2per2d_per(per1-per2)d_FS(F-S)Tot_per(per1+per2)1FS31027040405802FS3102605050570 3FS37030070706704FS41039020208005FS25021040404606FS38035030307307FS330365-35-356958SF370385-15157559SF310400-909071010SF380410-303079011SF290320-303061012SF260340-808060013SF90220-130130310 表1 儿童哮喘治疗交叉试验结果成组t检验Proc ttest;Class seq;Var d_per;Run;方差分析Proc glm;Class seq;Model d_per=seq;Run;2.校正时期作用后，两处理比较校正时期作用后，两处理比较成组秩和检验成组秩和检验proc npar1way;class seq;var d_per;run;成组t检验Proc ttest;Class seq;Var d_FS;Run;3.检验时期作用方差分析Proc glm;Class seq;Model d_FS=seq;Run;成组秩和检验成组秩和检验proc npar1way;class seq;var d_FS;run;4.检验残留效应（顺序效应）检验残留效应（顺序效应）H0：两药物残留效应相同两药物残留效应相同成组t检验Proc ttest;Class seq;Var tot_per;Run;方差分析Proc glm;Class seq;Model tot_per=seq;Run;成组秩和检验成组秩和检验proc npar1way;class seq;var tot_per;run;病人no次序seq时期1per1时期2per2d_perd_FSTot_per1FS31027040405802FS3102605050570 3FS37030070706704FS41039020208005FS25021040404606FS38035030307307FS330365-35-356958SF370385-15157559SF310400-909071010SF380410-303079011SF290320-303061012SF260340-808060013SF90220-130130310数据排列方式1数据重新排列 l数据排列方式2检验处理效应检验处理效应（假设无顺序效应，无阶（假设无顺序效应，无阶段效应）段效应）proc glm;class no trt;model y=no trt;run;病人no次序seq时期per处理trty1FS1F3101FS2S2702FS1F3102FS2S26013SF1S9013SF2F220检验处理和时期效应检验处理和时期效应Proc glm;Class no per trt;Model y=no per trt;Estimate F-S trt 1-1；Run;l数据排列方式2病人no次序seq时期per处理trty1FS1F3101FS2S2702FS1F3102FS2S26013SF1S9013SF2F220检验顺序效应、阶段效应和处理效检验顺序效应、阶段效应和处理效应应proc glm;class seq no per trt;model y=seq no(seq)per trt;test h=seq e=no(seq);run;*seq嵌套效应；嵌套效应；l数据排列方式2次序seq病人no时期per处理trtyFS11F310FS12S270FS21F310FS22S260SF131S90SF132F220方差分析表变异来源：变异来源：总变异总变异 个体间变异个体间变异 顺序间顺序间 个体间误差个体间误差 个体内变异个体内变异 处理间处理间 阶段间阶段间 个体内误差个体内误差第第1种数据排列方式种数据排列方式 第第2种数据排列方式种数据排列方式ldata a2;set a1;lper=1;y=per1;output;lper=2;y=per2;output;lrun;配对分组的交叉设计配对分组的交叉设计检验顺序效应，阶段效应和处理效应检验顺序效应，阶段效应和处理效应proc glm;class block seq no per trt;model y=block seq no(seq block)per trt;test h=seq e=no(seq block);test h=block e=no(seq block);run;方差分析表方差分析表变异来源：变异来源：总变异总变异 个体间变异个体间变异 区组间区组间 顺序间顺序间 个体间误差个体间误差 个体内变异个体内变异 处理间处理间 阶段间阶段间 个体内误差个体内误差扩展内容：l双交叉资料的分析。l带协变量的交叉设计。l还可以有拉丁方交叉设计、析因交叉设计，平衡不完全区组交叉设计等等。l资料还可以是定性资料。l作业：交叉设计在医学研究中的应用l检索一篇论文，写出论文评阅报告：研究目的（专业背景）试验设计三要素 试验设计（如何设计的?）统计分析（如何分析?）存在问题（设计的问题、分析的问题、论文表述的问题）