妇科恶性肿瘤的化疗PPT文档课件.ppt

妇科恶性肿瘤的化疗妇科恶性肿瘤的化疗崔崔恒恒北京大学人民医院北京大学人民医院妇科肿瘤中心妇科肿瘤中心肿瘤化疗的肿瘤化疗的1946Gilman和和Philips：用氮芥治疗淋巴瘤：用氮芥治疗淋巴瘤烷化剂烷化剂1948Farber:MTX治疗急性白血病；治疗急性白血病；1950MTX治疗绒癌；治疗绒癌；1956放线菌素放线菌素D治疗绒癌治疗绒癌抗抗代谢药和抗肿瘤抗生素代谢药和抗肿瘤抗生素1955长春花碱用于临床长春花碱用于临床植物类药物植物类药物1957-CTX和和5-Fu1967-阿霉素阿霉素1971-顺铂；顺铂；70年代紫杉醇年代紫杉醇细胞增殖周期细胞增殖周期G0（休止期）（休止期）休止状态休止状态G1（DNA合成前期）合成前期）RNA与蛋白质合成与蛋白质合成S（DNA合成期）合成期）DNA合成合成G2（DNA合成后期）合成后期）RNA与蛋白质合成与蛋白质合成M（细胞分裂期）（细胞分裂期）染色体装配染色体装配周期非特异性药物周期非特异性药物(CCNSA)：对整个增殖：对整个增殖周期中的细胞都有杀灭作用的药物。一周期中的细胞都有杀灭作用的药物。一般是直接作用于般是直接作用于DNA的药物，如烷化剂、的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素和金属药抗肿瘤抗生素和金属药周期特异性药物周期特异性药物(CCSA)：仅对增殖周期：仅对增殖周期某一阶段有杀灭作用的药物。如抗代谢某一阶段有杀灭作用的药物。如抗代谢药主要作用于药主要作用于S期；植物药主要作用于期；植物药主要作用于M期。期。CCNSA对肿瘤细胞的作用较强而快，能对肿瘤细胞的作用较强而快，能迅速杀灭癌细胞，一般为了发挥化疗药迅速杀灭癌细胞，一般为了发挥化疗药物的最大效用，应静脉或动脉内一次注物的最大效用，应静脉或动脉内一次注射。射。CCSA则一般作用较弱而慢，需要一定时则一般作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥作用。一般以缓慢滴注、肌间才能发挥作用。一般以缓慢滴注、肌注或口服为宜。注或口服为宜。化疗疗效判断标准化疗疗效判断标准完全缓解（完全缓解（CR）肿瘤完全消失持续肿瘤完全消失持续4周以上；周以上；部部分分缓缓解解（PR）肿肿瘤瘤最最大大病病灶灶体体积积缩缩小小50%以以上上，其其他他病病灶灶无无增增大大，也也无无新新病病灶灶出出现现，维维持持4周以上；周以上；稳稳定定（SD）或或无无变变化化（NC）肿肿瘤瘤病病灶灶体体积积缩缩小小不不足足50%或或增增大大不不超超过过25%，无无新新病病灶灶出出现现，维持维持4周以上；周以上；进进展展（PD）肿肿瘤瘤病病灶灶体体积积增增大大25%以以上上或或出出现现新病灶。新病灶。近近期期疗疗效效：化化疗疗反反应应率率=CR+PR/可可评评价价例数；例数；缓解期：缓解期：出现疗效至复发的期间。出现疗效至复发的期间。远远期期疗疗效效：生生存存期期和和生生活活质质量量（总总生生存存期、无病生存期、生存率）期、无病生存期、生存率）一一 般般 状状 态态 分分 级级：Karnofsky(KPS)和和Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)标准。标准。卵巢癌的化疗卵巢癌的化疗近近30年年来来，卵卵巢巢癌癌化化疗疗方方案案发发生生了了多多次次重重大大的的变变化化，对对这这些些变变化化的的了了解解将将有有助助于对卵巢癌化疗方案的选择。于对卵巢癌化疗方案的选择。卵巢癌化疗方案的变迁卵巢癌化疗方案的变迁1970s：单药顺铂（：单药顺铂（cisplatin）开始用于临床。）开始用于临床。1982：开开始始应应用用PAC方方案案，随随后后妇妇科科肿肿瘤瘤学学组组（GOG）的的第第47号号研研究究奠奠定定了了以以铂铂类类为为主主的的联合化疗在临床治疗卵巢癌的地位；联合化疗在临床治疗卵巢癌的地位；1989-1990：GOG52号号研研究究经经800多多例例卵卵巢巢癌癌化化疗疗证证实实，PC方方案案心心脏脏毒毒性性低低于于PAC方方案案，PC方案作为卵巢癌化疗首选；方案作为卵巢癌化疗首选；1990年初：泰素（年初：泰素（Taxol）问世；）问世；1990-1996：GOG111和欧洲及加拿大的和欧洲及加拿大的联合研究联合研究OV10同时发现泰素和顺铂同时发现泰素和顺铂（TP）方案在反应率、临床完全缓解率、）方案在反应率、临床完全缓解率、二探阴性率、平均无进展期、和总生存二探阴性率、平均无进展期、和总生存期等方面均优于期等方面均优于PC方案，追踪方案，追踪60个月后，个月后，TP方案降低进展危险率方案降低进展危险率28%，降低死亡，降低死亡率率34%，奠定了，奠定了TP方案作为首选的基础方案作为首选的基础1996：泰素周疗开始用于临床；：泰素周疗开始用于临床；7）1997年年以以来来：新新药药不不断断被被报报道道和和批批准准上上市市，如如拓拓扑扑替替康康（topotecan，TPT）、泰泰索索蒂蒂（taxotere）、吉吉西西他他宾宾（Gemcitabin）、脂脂质质体体阿阿霉霉素素（Pegylatedliposomaldoxorubicin，PLD）、Vinorelbine（VNR）、草草 酸酸 铂铂（Oxaliplatin，L-OHP）等等。8）1999：GOG158证证实实泰泰素素与与卡卡铂铂联联合合化化疗疗的的毒毒副副作作用用较较泰泰素素与与顺顺铂铂联联合合应应用用轻轻，二二者者的的疗疗效效无无显显著著区区别别。9）2001-2002：经经过过长长达达年年的的观观察察，TP方案的远期疗效仍优于方案的远期疗效仍优于CP方案。方案。对对卵卵巢巢癌癌的的药药物物治治疗疗已已取取得得多多方方面面进进展展。新新的的敏敏感感药药物物的的问问世世使使我我们们在在卵卵巢巢癌癌的的治治疗疗中中具具有有多多种种选选择择。但但如如何何利利用用这这些些药药物物设设计计出出抗抗肿肿瘤瘤活活性性最最佳佳，而而毒毒性性及及耐耐药药性性最最小小的的联联合合化化疗疗方方案案，从从而而在在最最大大限限度度的的降降低低价价/效效之之比比的的基基础础上上，提提高高卵卵巢巢癌癌患患者者的的生生存存率率和和生生活活质质量量，仍仍是是我们今后需要深入研究的重点。我们今后需要深入研究的重点。卵巢癌的一线化疗卵巢癌的一线化疗早期卵巢癌的化疗早期卵巢癌的化疗早期卵巢癌的辅助治疗一般仅选择化疗，即使早期卵巢癌的辅助治疗一般仅选择化疗，即使象无性细胞瘤这样对放疗极敏感的肿瘤现亦多象无性细胞瘤这样对放疗极敏感的肿瘤现亦多倾向于首选化疗。因一般对放疗敏感的肿瘤对倾向于首选化疗。因一般对放疗敏感的肿瘤对化疗亦十分敏感，且化疗不仅对局部肿瘤有效，化疗亦十分敏感，且化疗不仅对局部肿瘤有效，还可控制可能存在的远处转移。还可控制可能存在的远处转移。上皮性肿瘤，除上皮性肿瘤，除IaG1者外均应化疗。但对此尚者外均应化疗。但对此尚有争议，有报道因早期卵巢癌手术后无残余病有争议，有报道因早期卵巢癌手术后无残余病灶，灶，Ia、Ib期，期，G1、G2、G3化疗与不化疗，化疗与不化疗，5年生存率无显著性差异，即使发生复发，再化年生存率无显著性差异，即使发生复发，再化疗总生存率与开始即行化疗者相同。疗总生存率与开始即行化疗者相同。I期卵巢癌只要具备如下期卵巢癌只要具备如下1个以上个以上高危因素，即应予以化疗：高危因素，即应予以化疗：无精确手术分期；无精确手术分期；组组织织学学上上属属预预后后不不良良类类型型，如如透透明明细细胞胞癌、移行细胞癌等；癌、移行细胞癌等；中、低分化肿瘤；中、低分化肿瘤；Ic期期（表表面面有有乳乳头头、破破裂裂或或包包膜膜不不完完整整、腹水或腹腔冲洗液细胞学阳性）；腹水或腹腔冲洗液细胞学阳性）；肿瘤周围有粘连；肿瘤周围有粘连；肿瘤细胞肿瘤细胞DNA倍体分析为非二倍体。倍体分析为非二倍体。化疗方案：化疗方案：上上皮皮性性癌癌首首选选铂铂类类为为主主的的简简单单联联合合化化疗疗，如如CP或或TP方案，方案，36个疗程。个疗程。生生殖殖细细胞胞肿肿瘤瘤和和性性索索间间质质肿肿瘤瘤首首选选PEB或或PVB方案，方案，36个疗程。个疗程。晚期卵巢癌的化疗晚期卵巢癌的化疗化化疗疗是是晚晚期期卵卵巢巢癌癌最最重重要要的的、必必不不可可少少的辅助治疗手段。的辅助治疗手段。现现国国际际公公认认的的一一线线首首选选方方案案（或或称称标标准准方方案案）为为泰泰素素和和卡卡铂铂/顺顺铂铂联联合合化化疗疗，反反应率为应率为70%-80%。但但国国内内由由于于患患者者经经济济情情况况制制约约，也也常常将将CP或或CAP作为首选，反应率为作为首选，反应率为60%-65%。晚晚期期卵卵巢巢癌癌如如初初次次肿肿瘤瘤细细胞胞减减灭灭术术残残余余灶灶小小于于2cm，一一般般倾倾向向于于6个个疗疗程程化化疗疗，达达到到完完全全缓缓解后停止化疗，并定期随访。解后停止化疗，并定期随访。如如初初次次肿肿瘤瘤细细胞胞减减灭灭术术大大于于2cm，建建议议在在3个个疗疗程程后后行行中中间间性性肿肿瘤瘤细细胞胞减减灭灭术术，如如中中间间性性肿肿瘤瘤细细胞胞减减灭灭术术后后无无可可测测量量病病灶灶，则则仍仍应应用用原原方方案案再再进进行行6个个疗疗程程的的化化疗疗，以以后后定定期期随随访访；如如仍仍有有可可测测量量病病灶灶，则则应应根根据据肿肿瘤瘤消消退退情情况况，增增加化疗疗程数或及时换药。加化疗疗程数或及时换药。化化疗疗期期间间肿肿瘤瘤继继续续长长大大或或某某化化疗疗方方案案经经过过3个个疗疗程程后后，肿肿瘤瘤无无明明显显缩缩小小多多认认为为是是较较肯肯定定的的换换药指征。药指征。常用化疗方案常用化疗方案TC方案方案Taxol135-175mg/m2d1i.v.(+500mlN.S.3hr.输输入入)或或i.p.(+500mlN.S.3hr.输输入入,再再输输入入N.S.1000-1500)，间间隔隔1hr.再再输输入铂类入铂类CarbAUC5-7.5d1i.v.(+200mlN.S.)或或i.p.(+N.S.1000-2000)每每3 34 4周重复周重复为为预预防防发发生生过过敏敏反反应应，在在应应用用TaxolTaxol之之前前1212小小时时给给予予地地塞塞米米松松20mg20mg口口服服，应应用用前前3030分分钟钟给给予予苯苯海海拉拉明明和和雷雷米米替替丁丁各各50mg50mg。应应先先输输入入Taxol(mg/ml)Taxol(mg/ml)，全全部部输输完完后后间间隔隔1 1小小时时再再输输入入卡卡铂铂。该该方方案案也也可可用用顺顺铂铂（DDPDDP）代代替替卡卡铂铂，剂剂量量为为75mg/m75mg/m2 2。TPTP方方案案与与TCTC方方案案比比较较，疗疗效效相相似似，但但副副作作用用除除血血液液学学毒毒性性外外，其其他他毒毒性性均均较较TCTC严严重重，且用药前需要水化。且用药前需要水化。CPCP方案方案DDP50-100mg/m2d1i.v.或或i.p.(+501000mlN.S.30输入输入)CTX750mg/m2d1i.v.每每3 34 4周重复周重复辅辅助助给给药药:为为减减少少顺顺铂铂毒毒性性,常常于于给给药药前前夜夜水水化化,即即大大量量输输液液利利尿尿,并并静静脉脉输输入入硫硫代硫酸钠。代硫酸钠。(1)5%GN.S.1500-2000ml给药前夜给药前夜VitC2gi.v.KCl1.5g(8pm8am)(2)硫代硫酸钠硫代硫酸钠4g/m2i.v.dl(3)速尿速尿20mgi.v.(小壶内小壶内)dl(4)甘露醇甘露醇125mgi.v.(半小时内输入半小时内输入)dl(5)DDPi.v.或或i.p.d1(6)CTXi.v.d1(7)硫硫代代硫硫酸酸钠钠12g/m2i.v.(+5%GDD.500ml,内含内含KCl1.5g，6小时内输入小时内输入)d1如如遇遇有有腹腹水水或或盆盆腹腹腔腔内内有有转转移移者者,术术后后可可先先腹腹腔腔内内给给顺顺铂铂,每每周周1 1次次共共4 4次次,3,34 4周周后后再再用用全全身身CPCP。此此时时根根据据情情况况决决定定腹腹腔腔或或静静脉脉给给顺顺铂铂,或或二二种种途途径径均均给给。CAPCAP方方案一般给案一般给6 61212疗程。疗程。该该方方案案也也可可用用卡卡铂铂代代替替顺顺铂铂,剂剂量量为为AUC5-7,AUC5-7,认认为为疗疗效效相相似似,骨骨髓髓抑抑制制较较顺顺铂铂重重,胃胃肠肠道道反反应应及及肾肾毒毒性性较较顺顺铂铂轻轻。也也有有认为疗效不如顺铂认为疗效不如顺铂,尚有待进一步观察。尚有待进一步观察。顺顺铂铂+VP-16:Reichman+VP-16:Reichman等等报报道道用用此此方方案案腹腹腔腔灌灌注注,治治疗疗6767例例难难以以控控制制或或复复发发的的晚晚期期癌癌,全全部部曾曾用用过过静静脉脉顺顺铂铂为为主主的的化化疗疗。用用法法水水化化同同前前,每每4 4周周给给顺顺铂铂100mg/m100mg/m2 2,VP-16,VP-16 20Omg/m20Omg/m2 2,+2L,+2L温温N.S.N.S.中中,腹腹腔腔内内快快速速灌灌注注。观观察察6 6个个疗疗程程,40%,40%完完全全缓缓解解,不不需需再再行行手手术术,62%,62%有较好的反应。有较好的反应。DDP100mg/m2i.建议给药方案为130mg/m2/d，2-6小时输入或175mg/m2/d，缓慢输入5天以上，两种方案均每三周重复一次。化疗是晚期卵巢癌最重要的、必不可少的辅助治疗手段。CCSA则一般作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥作用。术前化疗主要应用于肿瘤巨大的IB2期和局部晚期的病例，可达到以下目的：但对于分期晚、局部淋巴结转移、肿瘤巨大等有高危因素的病人，手术和放射的治疗效果在过去30年中并没有改善，这些患者往往死于肿瘤复发和远处转移。胃肠反应:各种止吐剂镇静剂,如灭吐灵、冬眠灵、维生素B6或其他药,均可因人而异,有时还可出现新问题,如灭吐灵可引起锥体外系反应等。其临床意义有待大规模的随机临床试验来确定。在指定二线治疗方案时通常将这2组病人分别考虑，区别对待。i.消除全身亚临床转移灶。过去往往认为手术后化疗过早,会影响伤口的愈合。全身化疗：采用联合化疗积极控制肺和其他部位转移灶及原发灶。全身用药首选5-Fu，或行5-Fu+KSM双枪静脉化疗，一般1-2个疗程后转移灶多可消失。每34周重复,共4疗程长春瑞宾(Vinorelbine/VRL)2)一般全身状态佳(Karnofsky评分80)；mg/kg.d,mg/kg.d,共共5 5日日一一疗疗程程,每每疗疗程程间间隔隔4 4周周,有有效效率率可可达达20%20%50%50%。六六甲甲嘧嘧胺胺口口服服8mg/kgd,8mg/kgd,或或260mg/m260mg/m2 2.d,.d,服服2 2月月后后停停药药2 2周周,持续一年持续一年,也有一定疗效。也有一定疗效。非上皮性卵巢恶性肿瘤非上皮性卵巢恶性肿瘤 PEBPEB方案方案 VP-16100mg/m2i.v.dl5DDP100mg/m2i.v.d1(先水化先水化)或或20mg/m2i.v.dl5(不用水化不用水化)BLM10mg+N.S.500mli.v.d2(或或d13)本本方方案案为为卵卵巢巢生生殖殖细细胞胞肿肿瘤瘤和和性性索索间间质质肿肿瘤瘤化化疗疗首首选选。为为防防止止引引起起肺肺纤纤维维化化，博博来来霉霉素素总总量量一一般般不不超超过过300mg300mg。每每次次用用药药前前应应注注意意肺肺功功能能和和胸胸部部X X线线检检查查。也也可可用用平平阳阳霉霉素素代代替替博博来来霉霉素素。二二者者均均可可与与用用药药后后出出现现一一过过性性发发热热，一一般般仅仅对对症症处处理即可。理即可。VBPVBP方案方案VCR VCR 2mg+N.S.2mg+N.S.3Oml 3Oml i.v.i.v.d1d12 2DDP DDP 20203Omg/m3Omg/m2 2 i.v.i.v.d1d15 5先先水水化化每每3 34 4周重复周重复,共共4 4疗程疗程BLM 2Omg/mBLM 2Omg/m2 2 i.m.d2 Q.W.i.m.d2 Q.W.7 7每每3 34 4周重复周重复手术后化疗的时间手术后化疗的时间过过去去往往往往认认为为手手术术后后化化疗疗过过早早,会会影影响响伤伤口口的的愈愈合合。BullerBuller等等观观察察了了100100例例患患者者,提提出出如如化化疗疗与与手手术术间间隔隔时时间间大大于于3 3周周,50%,50%患患者者CA125CA125值值升升高高较较快快,从从而而影影响响3 3年年生生存存率率。他他们们还还将将术术后后化化疗疗的的时时间间分分成成三三组组比比较较,即即小小于于1010日日,11,112121日日,和和大大于于2121日日。伤伤口口合合并并症症并并不不与与化化疗疗开开始始时时间间有有关关。所所以以手手术术后后能能尽尽早早给给与与辅辅助助化化疗疗,将将有有益益于提高患者的生存率。于提高患者的生存率。卵巢癌的二线化疗卵巢癌的二线化疗 二二线线化化疗疗可可用用于于治治疗疗复复发发和和难难治治性性卵卵巢巢癌癌。前前者者是是指指卵卵巢巢癌癌经经初初次次治治疗疗后后达达到到完完全全缓缓解解，停停用用化化疗疗6 6个个月月以以上上再再次次发发现现病病灶灶的的患患者者，一一般般认认为为这这些些患患者者属属化化疗疗敏敏感感型型；后后者者包包括括治治疗疗期期间间肿肿瘤瘤持持续续存存在在、甚甚或或继继续续增增大大，或或短短期期（不不足足6 6个个月月）缓缓解解又又复复发发的的患患者者，这这些些患患者者属属对对化化疗疗耐耐药药或或无无反反应应型型。在在指指定定二二线线治治疗疗方方案案时时通通常常将将这这2 2组组病病人人分分别别考考虑虑，区区别别对对待待。复复发发病病例例如如停停药药1 1年年以以上上，则则多多仍仍对对铂铂类类或或泰泰素素敏敏感感，一一般般用用原原方方案案化化疗疗仍仍然然有有效效。而而对对1 1年年以以内内复复发发和和耐耐药药病病例例可可考考虑虑选选择择以以下下化化疗疗药药物：物：泰素（泰素（paclitaxelpaclitaxel）卵巢癌复发或难治性卵巢癌初次治疗未使卵巢癌复发或难治性卵巢癌初次治疗未使用过的多用泰素作为二线化疗。剂量多采用用过的多用泰素作为二线化疗。剂量多采用135-175mg/m135-175mg/m2 2。，静滴。，静滴3 3小时小时,每每3 3周一疗程。周一疗程。常见副作用为骨髓抑制、周围神经病变、过常见副作用为骨髓抑制、周围神经病变、过敏反应、脱发及肌痛等。单药有效率各家报道敏反应、脱发及肌痛等。单药有效率各家报道不一，铂类敏感者有效率高于耐药者。不一，铂类敏感者有效率高于耐药者。GronlundGronlund研究发现泰素若与卡铂联合化疗研究发现泰素若与卡铂联合化疗（AUC5),AUC5),可提高铂类敏感的复发性卵巢癌的可提高铂类敏感的复发性卵巢癌的缓解率并改善生存时间，且药物耐受性较好。缓解率并改善生存时间，且药物耐受性较好。影响预后的独立因素为初次复发时间和复发后影响预后的独立因素为初次复发时间和复发后的化疗疗效。的化疗疗效。拓扑替肯（拓扑替肯（topotecan/TPT）为拓扑异构酶为拓扑异构酶I抑制物。能够阻断抑制物。能够阻断DNA复制，引起复制，引起DNAmg/m2，30mg/m2）输注）输注21天，有效率可达天，有效率可达35-38%。研究表明拓朴替肯及泰素对复发性研究表明拓朴替肯及泰素对复发性卵巢癌的治疗活性相近且无交叉耐药。卵巢癌的治疗活性相近且无交叉耐药。Pensonmg/m2Pensonmg/m2及泰素及泰素100mg/m2100mg/m2，持续，持续用药用药9696小时，缓解率可达小时，缓解率可达28%28%，平均生，平均生存时间存时间11.711.7月。月。BookmanBookman认为由于接受认为由于接受铂类治疗的卵巢癌患者，停药一年以上铂类治疗的卵巢癌患者，停药一年以上仍可对铂类敏感，故对铂类发生耐药者，仍可对铂类敏感，故对铂类发生耐药者，早期给予早期给予TPTTPT治疗，可为一年后再次接治疗，可为一年后再次接受铂类化疗延长时间和创造条件。受铂类化疗延长时间和创造条件。Hanjanimg/m2*d1-3+Hanjanimg/m2*d1-3+环磷酰胺环磷酰胺600mg/m2*d1600mg/m2*d1，2121天为一疗程，结果显示天为一疗程，结果显示该方案对复发性卵巢癌具有一定疗效，该方案对复发性卵巢癌具有一定疗效，与肿瘤是否对铂类耐药物无关。副作用与肿瘤是否对铂类耐药物无关。副作用主要是骨髓抑制。主要是骨髓抑制。DonatoDonato指出通过外周血干细胞支持，指出通过外周血干细胞支持，静脉给予高剂量的拓朴替肯、马法兰及静脉给予高剂量的拓朴替肯、马法兰及环磷酰胺可取得环磷酰胺可取得93%93%的高缓解率，同时未的高缓解率，同时未发现严重副作用。发现严重副作用。如发生腹泻，除定期复查大便球菌/杆菌比值，大便找霉菌外，必要时可予乳酶生或大肠杆菌灌肠。而瘦小者（40kg以下）则可按规定剂量的高限用药。虽不常见,但如患者出现可疑症状时,应注意检查有无血镁低下。此时根据情况决定腹腔或静脉给顺铂,或二种途径均给。恶性滋养细胞转移瘤的治疗原则上应在积极全身用药化疗的基础上，按照不同部位转移瘤的特点给予相应的处理。也有报道认为对铂类和/或泰素耐药者，给予MXN+IFO（MXN10mg/m2，IFO5g/m2）解救，有效率为25%，平均生存期11月。5g，6小时内输入)d1DDP100mg/m2i.有些药物，如长春新碱（VCR），消瘤芥（AT1258）等药物极易代谢，要求床边化药，短时间静推。BLM2Omg/m2i.i.1998年Benedetti-Panici等人首次报道了这种联合治疗方法的远期生存率：4cm的IB2-IIA期、IIB和III期肿瘤的10年生存率分别为91%、80%、34.有黄疸出现时,化疗应绝对禁忌。Alberts提出对泰素或铂类耐药的卵巢癌复发患者，给予拓扑替肯，口服型依托泊甙，异环磷酰胺，脂质体阿霉素等单药化疗，所获得的有效率相近。复发及晚期患者常伴输尿管受阻和肾功能降低，减少了具有肾毒性药物和经肾排除的药物的应用。(1)5%GN.mg/mmg/m2 2，mg/mmg/m2 2，均连续，均连续5 5天用药，天用药，2121天为一天为一疗程）。结果显示有效率无统计学差异，疗程）。结果显示有效率无统计学差异，但平均生存时间有轻微不同。不过口服但平均生存时间有轻微不同。不过口服剂型使用方便，骨髓抑制相对轻微，耐剂型使用方便，骨髓抑制相对轻微，耐受性较好，其研究及应用前景不容忽视。受性较好，其研究及应用前景不容忽视。异环磷酰胺（异环磷酰胺（IFOIFO）较强的细胞毒作用及较少的交叉耐药，主要副较强的细胞毒作用及较少的交叉耐药，主要副作用为出血性膀胱炎及骨髓抑制。作用为出血性膀胱炎及骨髓抑制。SorensenSorensen报道卵巢癌复发或耐药者给予异环磷报道卵巢癌复发或耐药者给予异环磷酰胺酰胺5g/m5g/m2 2,持续静滴持续静滴2424小时并予美司那解毒，小时并予美司那解毒，4 4周为一疗程周为一疗程,毒性反应轻微但疗效欠佳。毒性反应轻微但疗效欠佳。DorvalDorval研究发现持续静滴异环磷酰胺研究发现持续静滴异环磷酰胺1g/m1g/m2 2/d*d1-7/d*d1-7，同时用美司那，同时用美司那400mg/m400mg/m2 2/d/d解毒解毒,疗程仍为疗程仍为4 4周，结果总有效率周，结果总有效率37%,37%,副作用副作用轻微，且由于使用移动性输液装置，方便了门轻微，且由于使用移动性输液装置，方便了门诊病人治疗。诊病人治疗。Papadimitriou Papadimitriou对晚期卵巢癌及不满对晚期卵巢癌及不满意的肿瘤细胞减灭术者使用泰素意的肿瘤细胞减灭术者使用泰素+顺铂顺铂+异环磷酰胺静脉联合化疗异环磷酰胺静脉联合化疗(泰素泰素175mg/175mg/m m2 2*d1,*d1,顺铂顺铂75mg/m75mg/m2 2*d2,*d2,异环磷酰胺异环磷酰胺1500mg/m1500mg/m2 2*d1-3,7-11*d1-3,7-11天给予天给予G-CSFG-CSF支持支持),),缓解率可达缓解率可达85%85%，平均生存时间，平均生存时间52.852.8个个月，平均无进展期月，平均无进展期22.222.2个月。副作用主个月。副作用主要是骨髓抑制及周围神经病变要是骨髓抑制及周围神经病变(发生率分发生率分别为别为42%42%及及35%)35%)。依托泊甙（依托泊甙（etoposide/VP16etoposide/VP16）为拓扑异构酶为拓扑异构酶IIII抑制物。新近开发的口服剂型抑制物。新近开发的口服剂型服用方便，不良反应轻微，患者治疗依从性好。服用方便，不良反应轻微，患者治疗依从性好。AlbertsAlberts提出对泰素或铂类耐药的卵巢癌复发提出对泰素或铂类耐药的卵巢癌复发患者，给予拓扑替肯，口服型依托泊甙，异环患者，给予拓扑替肯，口服型依托泊甙，异环磷酰胺，脂质体阿霉素等单药化疗，所获得的磷酰胺，脂质体阿霉素等单药化疗，所获得的有效率相近。有效率相近。另一临床试验对复发或持续性卵巢癌另一临床试验对复发或持续性卵巢癌,口服低口服低剂量依托泊甙剂量依托泊甙25mg/d*2125mg/d*21天，疗程天，疗程4 4周，有效率周，有效率42.8%42.8%，副作用轻微，主要是胃肠道不适及骨，副作用轻微，主要是胃肠道不适及骨髓抑制。髓抑制。脂质体阿霉素脂质体阿霉素（Pegylatedliposomaldoxorubicin/PLPegylatedliposomaldoxorubicin/PLD D）与游离阿霉素的抗肿瘤机制相同，但剂型不同与游离阿霉素的抗肿瘤机制相同，但剂型不同而产生的药代动力学差异，使得脂质体阿霉素而产生的药代动力学差异，使得脂质体阿霉素的药物浓度明显提高，作用效果增强。同时明的药物浓度明显提高，作用效果增强。同时明显减轻游离阿霉素的某些毒性：如恶心呕吐，显减轻游离阿霉素的某些毒性：如恶心呕吐，骨髓抑制，心脏毒性及脱发，但皮肤粘膜损害骨髓抑制，心脏毒性及脱发，但皮肤粘膜损害更常见于脂质体阿霉素。更常见于脂质体阿霉素。MuggiaMuggia发现脂质体发现脂质体阿霉素对顺铂和泰素无效的卵巢癌患者也具有阿霉素对顺铂和泰素无效的卵巢癌患者也具有相当的抗肿瘤活性，相当的抗肿瘤活性，PLD50mg/mPLD50mg/m2 2间隔间隔3 3周，有周，有效率达效率达25.7%25.7%，平均无进展期，平均无进展期5.75.7月，总体生存月，总体生存期期1.5-241.5-24月，有效率持久而毒性轻微，通过剂月，有效率持久而毒性轻微，通过剂量调整（剂量改为量调整（剂量改为40mg/m40mg/m2 2或间隔延长至或间隔延长至4 4周）周）可降低皮肤粘膜损害。可降低皮肤粘膜损害。MuggiaMuggia发现脂质体阿霉素对顺铂和泰发现脂质体阿霉素对顺铂和泰素无效的卵巢癌患者也具有相当的抗肿素无效的卵巢癌患者也具有相当的抗肿瘤活性，瘤活性，PLD50mg/mPLD50mg/m2 2间隔间隔3 3周，有效率周，有效率达达25.7%25.7%，平均无进展期，平均无进展期5.75.7月，总体生月，总体生存期存期1.5-241.5-24月，有效率持久而毒性轻微，月，有效率持久而毒性轻微，通过剂量调整（剂量改为通过剂量调整（剂量改为40mg/m40mg/m2 2或间隔或间隔延长至延长至4 4周）可降低皮肤粘膜损害。周）可降低皮肤粘膜损害。Gordon Gordon在脂质体阿霉素在脂质体阿霉素（50mg/m50mg/m2 2,mg/m,mg/m2 2,连续连续5 5天，天，3 3周一疗程）周一疗程）治疗复发性卵巢癌的研究中发现，对铂治疗复发性卵巢癌的研究中发现，对铂类敏感者，脂质体阿霉素的总体生存时类敏感者，脂质体阿霉素的总体生存时间明显优于拓朴替肯；而铂类耐药者，间明显优于拓朴替肯；而铂类耐药者，两者生存时间无统计学差异，但严重骨两者生存时间无统计学差异，但严重骨髓抑制更多见于拓朴替肯。目前对脂质髓抑制更多见于拓朴替肯。目前对脂质体阿霉素的应用还需进一步的临床研究。体阿霉素的应用还需进一步的临床研究。米托恩醌米托恩醌（Mitoxontrone/MXNMitoxontrone/MXN）是拓朴异构酶是拓朴异构酶IIII抑制物，能诱导细胞凋亡。抑制物，能诱导细胞凋亡。NardiNardi将作用机制不同，副作用交叉重叠少的将作用机制不同，副作用交叉重叠少的米托恩醌与异环磷酰胺用与治疗卵巢癌复发或米托恩醌与异环磷酰胺用与治疗卵巢癌复发或铂类耐药者（铂类耐药者（MXN10mg/mMXN10mg/m2 2*d1*d1，IFO5g/mIFO5g/m2 2*d1-*d1-3 3），总有效率），总有效率18.9%18.9%，但对铂类耐药者无效。，但对铂类耐药者无效。也有报道认为对铂类和也有报道认为对铂类和/或泰素耐药者，给予或泰素耐药者，给予MXN+IFOMXN+IFO（MXN10mg/mMXN10mg/m2 2，IFO5g/mIFO5g/m2 2）解救，）解救，有效率为有效率为25%25%，平均生存期，平均生存期1111月。月。长春瑞宾长春瑞宾(Vinorelbine/VRL)(Vinorelbine/VRL)通过抑制微管蛋白聚合，发挥抗肿瘤代谢活性。通过抑制微管蛋白聚合，发挥抗肿瘤代谢活性。研究认为研究认为VRLVRL较第一，二代长春碱类药物细胞较第一，二代长春碱类药物细胞毒作用增强而神经毒性减弱。毒作用增强而神经毒性减弱。BurgerBurger对复发或难治性卵巢癌给予对复发或难治性卵巢癌给予VRL30mg/VRL30mg/m m2 2静滴，每周用药，有效率静滴，每周用药，有效率29%29%，平均生存时，平均生存时间间6060周。主要副作用是骨髓抑制，其中严重中周。主要副作用是骨髓抑制，其中严重中性粒细胞降低发生率为性粒细胞降低发生率为62%62%，须调整剂量及延，须调整剂量及延长给药间隔，其他副作用以呕吐、便秘常见。长给药间隔，其他副作用以呕吐、便秘常见。草酸铂（草酸铂（Oxaliplatin/L-OHPOxaliplatin/L-OHP）为新一代铂类化合物，与顺铂卡铂的作用机制为新一代铂类化合物，与顺铂卡铂的作用机制不同，有特殊的细胞内作用位点，故对顺铂卡不同，有特殊的细胞内作用位点，故对顺铂卡铂耐药的肿瘤也有效，且细胞毒作用比顺铂更铂耐药的肿瘤也有效，且细胞毒作用比顺铂更强。草酸铂没有顺铂的耳，肾毒性；骨髓抑制强。草酸铂没有顺铂的耳，肾毒性；骨髓抑制轻微。最常见的急性副作用是末梢神经感觉异轻微。最常见的急性副作用是末梢神经感觉异常和迟钝，与累积剂量有关。建议给药方案为常和迟钝，与累积剂量有关。建议给药方案为130mg/m130mg/m2 2/d/d，2-62-6小时输入或小时输入或175mg/m175mg/m2 2/d/d，缓慢，缓慢输入输入5 5天以上，两种方案均每三周重复一次。天以上，两种方案均每三周重复一次。SoulieSoulie对曾接受大剂量卡对曾接受大剂量卡/顺铂或泰素治疗的顺铂或泰素治疗的卵巢癌患者，给予无交叉耐药的卵巢癌患者，给予无交叉耐药的L-OHP+DDPL-OHP+DDP方方案（案（L-OHP130mg/mL-OHP130mg/m2 2，DDP100mg/mDDP100mg/m2 2），完全缓），完全缓解率解率8%8%，部分缓解率，部分缓解率32%32%。DelalogeDelaloge对晚期卵巢癌给予泰素、草酸铂及顺对晚期卵巢癌给予泰素、草酸铂及顺铂（分别是铂（分别是135mg/m135mg/m2 2*d1*d1、100mg/m100mg/m2 2及及75mg/m75mg/m2 2*d2*d2）3 3周一疗程共周一疗程共6 6次，同时有次，同时有G-CSFG-CSF支持，结支持，结果曾接受治疗者完全缓解率及部分缓解率均为果曾接受治疗者完全缓解率及部分缓解率均为43%43%，未曾接受治疗者完全缓解率，未曾接受治疗者完全缓解率75%75%，平均无，平均无进展期均超过进展期均超过1212个月。主要不良反应是骨髓抑个月。主要不良反应是骨髓抑制，其次是感觉神经毒性，但均可控制及逆转。制，其次是感觉神经毒性，但均可控制及逆转。吉西他宾（吉西他宾（GemcitabinGemcitabin）属新型脱氧胞苷类似物，通过细胞内磷酸化，属新型脱氧胞苷类似物，通过细胞内磷酸化，有效抑制有效抑制DNADNA聚和酶和聚和酶和RNARNA还原酶。还原酶。HansenHansen提出对曾治疗过的卵巢癌患者，吉西他提出对曾治疗过的卵巢癌患者，吉西他宾单药有效率约宾单药有效率约13%13%，与顺铂或泰素联合化疗，与顺铂或泰素联合化疗有效率可分别达有效率可分别达53%53%和和40%40%。主要毒性为骨髓抑。主要毒性为骨髓抑制、流感样症状和恶心呕吐。制、流感样症状和恶心呕吐。MoorselMoorsel研究发现，吉西他宾和顺铂有相互协研究发现，吉西他宾和顺铂有相互协同作用。联合化疗时需注意用药顺序，先予吉同作用。联合化疗时需注意用药顺序，先予吉西他宾再予顺铂。推荐剂量西他宾再予顺铂。推荐剂量1000mg/m1000mg/m2 2/次次（静滴（静滴30min30min以上），以上），1 1次次/周，连用周，连用7 7周，休息周，休息一周，然后再用一周，然后再用3 3周。周。超大剂量化疗与自体外周血干超大剂量化疗与自体外周血干细胞移植（细胞移植（HDC+APBSCTHDC+APBSCT）所谓超大剂量化疗即采用高于常规大剂量化疗所谓超大剂量化疗即采用高于常规大剂量化疗3-53-5倍或更高剂量进行化疗。超大剂量化疗的倍或更高剂量进行化疗。超大剂量化疗的副作用除肝、肾、胃肠道等功能损害外，主要副作用除肝、肾、胃肠道等功能损害外，主要为骨髓抑制及随后引起的感染、出血等并发症。为骨髓抑制及随后引起的感染、出血等并发症。为解决上述问题，人们把过去用于治疗白血病为解决上述问题，人们把过去用于治疗白血病的造血干细胞移植方法，用于治疗实体瘤。即的造血干细胞移植方法，用于治疗实体瘤。即在超大剂量化疗后，外周血白细胞和血小板降在超大剂量化疗后，外周血白细胞和血小板降至极低水平的情况下回输自体外周血干细胞，至极低水平的情况下回输自体外周血干细胞，促进血象恢复。促进血象恢复。超超大大剂剂量量化化疗疗的的适适应应症症：一一般般来来说说，所所有有对对化化疗疗药药物物敏敏感感的的恶恶性性肿肿瘤瘤，即即随随剂剂量量增增大大而而被被杀杀灭灭的的肿肿瘤瘤细细胞胞亦亦增增加加的的都都是是适适应应症症。具具体体要要求求条条件件如如下下：1)1)年年龄龄在在 6060岁岁 以以 下下；2)2)一一 般般 全全 身身 状状 态态 佳佳(Karnofsky(Karnofsky评评分分8080)；3)3)无无肝肝、肾肾、心心、肺肺重重要要脏脏器器损损害害；4)4)无无严严重重心心脏脏病病，射血功能射血功能7070；5)5)无严重或未控的感染。无严重或未控的感染。超大剂量化疗加自体外周血干细胞移植超大剂量化疗加自体外周血干细胞移植即可用于初治的患者，也可用于耐药、即可用于初治的患者，也可用于耐药、复发和难治性卵巢癌。卵巢癌术后反复复发和难治性卵巢癌。卵巢癌术后反复多次、长期的化疗不仅给病人带来困难，多次、长期的化疗不仅给病人带来困难，而且长期小剂量化疗易产生耐药及合并而且长期小剂量化疗易产生耐药及合并症影响进一步治疗。采用超大剂量化疗症影响进一步治疗。采用超大剂量化疗加自体外周血干细胞移植加自体外周血干细胞移植(APBSCT)(APBSCT)可提可提高剂量强度、缩短疗程。高剂量强度、缩短疗程。BenedettiBenedetti等报道：等报道：2020例术后未化疗过的例术后未化疗过的IIIIIIIVIV期卵巢癌患者，先行期卵巢癌患者，先行2 2个疗程顺铂个疗程顺铂(CDDP)40(CDDP)40 mg/mmg/m2 2诱导化疗并收集外周血干细胞或骨髓，随诱导化疗并收集外周血干细胞或骨髓，随后行超大剂