生长抑素类似物在GEP-NET治疗中的地位和作用课件.ppt

生长抑素类似物在GEP-NET治疗中的地位和作用生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑PROMID研究生长抑素治疗NET的指南推荐2内内 容容生长抑素类似物治疗的基础生长抑素类似物治疗的基础生长抑素类似物（奥曲肽和兰瑞肽），作用于生长抑素受生长抑素类似物（奥曲肽和兰瑞肽），作用于生长抑素受体体(SSTR)，特别是亚型，特别是亚型2，从而抑制激素、生物活性胺类，从而抑制激素、生物活性胺类和多肽分泌过多和多肽分泌过多1认为认为SSTR2在在GI和和pNET中表达丰富，与治疗的关系特别密切中表达丰富，与治疗的关系特别密切4SSTR1、2、3和和5通过促进细胞凋亡和抑制细胞分裂周期，通过促进细胞凋亡和抑制细胞分裂周期，具有减少肿瘤分泌和抑制肿瘤增长的作用具有减少肿瘤分泌和抑制肿瘤增长的作用5Pasireotide是一种新型的生长抑素类似物，目前正在研是一种新型的生长抑素类似物，目前正在研发中，其作用靶点为发中，其作用靶点为 SSTR1、2、3和和561.berg，et al.Ann Oncol.2004;15：966-973.2.Mougey，et al.Hosp Phys.2007：51：12-20.3.Krenning，et al.Eur J Nucl Med.1993;20(8)：716-73.4.Hofland，et al.Endocr Rev.2003;24：28-47.5.Florio T.Front Biosci.2008;13：822-840.6.Bruns，et al.Eur J Endocrinol.2002;146(5)：707-716.SSTRSSTR在在NETNET中的表达中的表达Prevalence on NET type1:Carcinoid76%80%43%68%77%Gastrinoma79%93%36%61%93%Insulinoma76%81%38%58%57%Nonfunctioning islet cell tumour58%88%42%48%50%Inhibitory effect2,3:Hormone secretion+Proliferation+Induction of apoptosis+441.Hofland LJ.J Endocrinol Invest.2003;26(8 suppl):8-13.2.Ferrante E,Pellegrini C,Bondioni S,et al.Endocr Relat Cancer.2006;13:955-962.3.Susini C,Buscail L.Ann Oncol.2006;17:1733-1742.sstr2 is the most prevalent奥曲肽奥曲肽作用于作用于sstr2 和和sstr5 受体的强效生长受体的强效生长抑素类似物抑素类似物化合物化合物sstr1sstr2sstr3sstr4sstr5生长抑素0.930.150.561.350.29奥曲肽2800.387.1010006.3Pasireotide9.31.01.51000.16兰瑞肽1800.5414023017Bruns C et al，Eur J Endocrinol 2002;146：707716.Data are mean IC50 values(nmol/l)超过超过90%NET表达生长抑素受表达生长抑素受体体-生长抑素受体可根据结构和功生长抑素受体可根据结构和功能分为能分为5个亚型个亚型SSTRs1-5-在在NET中最常见的表达为：中最常见的表达为：SSTR2、SSTR5和和SSTR1，其，其次为次为 SSTR4 和和SSTR33生长抑素信号通过作用于生长抑素信号通过作用于IGF/PI3K/mTOR通路通路5，抑制分，抑制分泌和肿瘤增值泌和肿瘤增值4 在约在约 74%-89%类癌综合征患者类癌综合征患者4，6，7中，奥曲肽降低中，奥曲肽降低 50%的重的重度腹泻和潮红发作度腹泻和潮红发作IGF=胰岛素样生长因子；胰岛素样生长因子；PI3K=磷酸肌醇磷酸肌醇3-激酶；激酶；mTOR=钠巴美钠巴美苏的哺乳动物靶点苏的哺乳动物靶点1.Kulke MH，et al.J Hematol Oncol.2011：4(1)：29-36;2.Krenning EP，et al.Eur J Nucl Med.1993;20(8)：716-731;3.Schmid，et al.Mol Cell Endocrinol.2008;286：69-74;4.Susini C，et al.Ann Oncol.2006;17：1733-1742;5.Cerovac V，et al.Cancer Res.2010;70：666-674;6.Jensen R，et al.Cancer.2008;113(7 suppl)：1807-1843;7.Moertel CG.J Clin Oncol.1987;5：1502-1522.使用使用SSA治疗治疗 NET的原理的原理生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑PROMID研究生长抑素治疗NET的指南推荐7内内 容容1.Rubin J，et al.J Clin Oncol.1999;17：600-606.2.Anthony L，et al.Curr Med Res Opin.2009;25：2989-2999.42%腹泻发生率降低腹泻发生率降低1，284%潮红发生率降低潮红发生率降低 1，24.32.5012345基线24周 每日大便次数 4.50.7012345基线24周每日潮红中位数N=47N=33奥曲肽奥曲肽LAR LAR 有效缓解症状有效缓解症状奥曲肽奥曲肽LARLAR使大多数患者达到完全或部分控制症状使大多数患者达到完全或部分控制症状Moertel CG.J Clin Oncol.1987;5：1502152289%n=49n=5774%68%n=535%25%57%0501005-HIAA腹泻潮红具有改善的患者(%)50%改善 完全改善Beaumont JL，et al.7th Annual ENETS Conference，Berlin，11-12 March 2010;Abstract C5.更严重腹泻和潮红与更严重腹泻和潮红与HRQL明显降低相关明显降低相关NET-相关症状与生活质量降低相关相关症状与生活质量降低相关需要综合治疗和干预，可减轻症状和改善生活质量SSA控制症状临床研究汇总控制症状临床研究汇总生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑PROMID研究生长抑素治疗NET的指南推荐12内内 容容20世纪八十年代中期世纪八十年代中期-SSA专门用于专门用于NET的症状控制的症状控制1-3近近年年来来，随随着着研研究究的的进进展展，SSA的的抗抗肿肿瘤瘤作作用用也也已已经经得得到到证证实，并且被批准。实，并且被批准。1 Vinik A I,Tsai S T,Moattari A R,Cheung P,Eckhauser F E,Cho K.Am J Med 1986;81:23 40 2 Wood S M,Kraenzlin M E,Adrian T E,Bloom S R.Gut 1985;26:438 444 3 berg K,Funa K,Alm G.N Engl J Med 1983;309:129 奥曲肽上市后，奥曲肽上市后，晚期晚期NET患者的患者的5年生存率得到改善年生存率得到改善Anthony LB,et al.Digestion.1996;57(suppl 1):50-53.020406080奥曲肽上市前奥曲肽上市前奥曲肽上市后奥曲肽上市后生存率生存率(%)18%67%SEER数据证实数据证实奥曲肽上市后奥曲肽上市后NET总体生存明显延长总体生存明显延长*数据来自对SEER数据库中35,825名NET患者的分析Yao JC et al.J Clin Oncol 2008;26:30633072 1988-2004年诊断为具有远处转移的NET患者的中位总生存显著长于1973-1987年(SEER数据库)生存可能远处转移中位生存1973-1987年 18个月1988-2004年 39个月时间（月）16长效奥曲肽的直接和间接抗肿瘤作用长效奥曲肽的直接和间接抗肿瘤作用间接抗增殖作用Inhibition of growth factor effectsSusini C&Buscail L.Ann Oncol 2006;17:17331742奥曲肽的抗增殖作用结合于肿瘤细胞上的生长抑素受体直接抗增殖作用抑制生长因子作用抑制细胞周期促进凋亡作用全身性作用抑制生长因子和营养性激素免疫系统调节抑制血管生成奥曲肽具有直接的抗肿瘤增殖作用奥曲肽具有直接的抗肿瘤增殖作用sst5 凋亡凋亡 细胞生长细胞生长PI3KPDK1AktGSK3 p53Zac1mTOR p70S6Ksst2JNKG proteinSHP1NF-KBsst2G proteinG proteinSHP1SHP2SrcPTPMAPK p27 cGMPPKG奥曲肽结合生长抑素受体sst2和sst5后可下调分裂原活化蛋白激酶（MAPK）。sst2结合影响PI3K-Akt-mTOR信号通路和SHP1信号转导。抗增殖作用也可由蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPase）介导。Florio T et al.Front Biosci 2008;13:822840Grozinsky-Glasberg S et al.Neuroendocrinology 2008;87:168181Theodoropoulou M et al.Cancer Res 2006;66:1576158218参考文献参考文献给药方案给药方案反应反应Saltz Saltz et alet al 199319931 1奥曲肽奥曲肽 皮下注射皮下注射 3 x 200 3 x 200 g/g/天天 (n=34)(n=34)50%50%患者病情稳定持续患者病情稳定持续2 22727个月个月Arnold Arnold et alet al 199619962 2奥曲肽奥曲肽 皮下注射皮下注射 3 x 200 3 x 200 g/g/天天 (n=52)(n=52)37%37%患者病情稳定持续患者病情稳定持续3 36060个月个月Di Bartolomeo Di Bartolomeo et et alal.1996.19963 3奥曲肽奥曲肽 皮下注射皮下注射:3 x 500:3 x 500 g/g/天天 (n=23)(n=23)奥曲肽奥曲肽 皮下注射皮下注射 3 x 1000 3 x 1000 g/g/天天 (n=35)(n=35)52%52%患者病情稳定持续患者病情稳定持续6 63232个月个月3%3%患者部分患者部分缓解缓解Arnold Arnold et alet al 2005 20054 4奥曲肽奥曲肽 皮下注射皮下注射 200 200 g g 每天三次每天三次 (n=51)(n=51)或或奥曲肽奥曲肽 皮下注射皮下注射 200 200 g g 每天三次每天三次 +干扰素干扰素-4.5 x x 106 国际单位国际单位 每周三次每周三次 (n=54)(n=54)治疗组间无显著性差异治疗组间无显著性差异48%48%患者病情稳定或患者病情稳定或部分缓解部分缓解持续持续3 3个月个月;29%;29%患者患者病情稳定或病情稳定或部分缓解部分缓解持续持续6 6个月个月;21%;21%患者病情稳患者病情稳定或定或部分缓解部分缓解应持续应持续1212个月个月 PanzutoPanzutoet al et al 200620065 5长效长效奥曲肽奥曲肽 30 mg/28 30 mg/28天天 (n=20)(n=20)缓释型缓释型兰瑞肽兰瑞肽 60 mg/2860 mg/28天天 (n=11)(n=11)45.2%45.2%患者病情稳定持续患者病情稳定持续3 36 6个月个月SD=病情稳定PR=部分反应tiw=每周三次1.Saltz L et al.Cancer 1993;72:2442482.Arnold R et al.Gut 1996;38:4304383.Di Bartolomeo M et al.Cancer 1996;77:4024084.Arnold R et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:7617715.Panzuto F et al.Ann Oncol 2006;17:461466奥曲肽奥曲肽抗肿瘤活性的抗肿瘤活性的临床临床证据证据奥曲肽在进展期GEP-NET患者中的抗肿瘤活性的临床研究19生长抑素类似物抗肿瘤活性生长抑素类似物抗肿瘤活性的的早期早期临床临床研究研究不足不足研究的设计或目的不是评估肿瘤控制情况研究的设计或目的不是评估肿瘤控制情况不是安慰剂对照研究不是安慰剂对照研究研究纳入了所有研究纳入了所有GEPNET类型的人群，没有进行筛选。类型的人群，没有进行筛选。NET是一组肿瘤异质性很强的疾病。是一组肿瘤异质性很强的疾病。不同器官部位的不同器官部位的NET具有不同的生物学行为。具有不同的生物学行为。大部分研究不包括初次治疗的进展期大部分研究不包括初次治疗的进展期NET患者。患者。生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑PROMID研究生长抑素治疗NET的指南推荐20内内 容容21PROMIDPROMID研究研究安慰剂安慰剂对照、双盲、前瞻性、对照、双盲、前瞻性、随机随机研究，以评估长效研究，以评估长效奥曲肽奥曲肽对转移性、来自于对转移性、来自于中肠中肠的神经内分泌肿瘤生的神经内分泌肿瘤生长的控制效果长的控制效果:一个来自一个来自PROMID研究组的报告研究组的报告评估长效奥曲肽 的抗肿瘤作用IIIb期、随机、双盲、安慰剂对照 位于德国的18个研究中心 参与(2001-2008)22PROMID:PROMID:评估评估长效奥曲肽长效奥曲肽的抗肿瘤活性的抗肿瘤活性III期、随机、双盲、安慰剂对照研究主要终点:至疾病进展时间(双盲中心审查)次要终点:客观反应率、总生存、生活质量和安全性中肠中肠NETNET患者患者 之前未接受其他治疗之前未接受其他治疗组织学确认组织学确认 不能手术切除或转移不能手术切除或转移性性 分化分化好的好的可测量可测量(CT/MRI)(CT/MRI)功能性或非功能性功能性或非功能性长效奥曲肽长效奥曲肽 30mg 30mg 肌肉注射肌肉注射 2828天一次天一次安慰剂安慰剂 肌肉注射肌肉注射 2828天一次天一次 随机分组随机分组(1:1)(1:1)治疗治疗持续直持续直至至发生肿瘤进展发生肿瘤进展或死亡或死亡月数月数369121518Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-6323在随机入组时被删在随机入组时被删失失(n=2)(n=2)在随机入组时被在随机入组时被删删失失(n=3)(n=3)在研究治疗结束时在研究治疗结束时被删被删失失(n=9)(n=9)在随机入组时被删在随机入组时被删失失(n=1)(n=1)在随机入组时被删在随机入组时被删失失 (n=0)(n=0)在研究治疗结束时在研究治疗结束时被删被删失失 (n=3)(n=3)PROMID 患者流程患者流程未入组患者未入组患者(n=5)(n=5)诊断为非诊断为非NET(n=3)NET(n=3)肿瘤组织未进行病理学审查肿瘤组织未进行病理学审查(n=1)(n=1)撤销知情同意撤销知情同意(n=1)(n=1)注册患者注册患者N=90N=90随机入组患者随机入组患者N=85N=85长效奥曲肽长效奥曲肽N=42N=42安慰剂安慰剂N=43N=43保守保守ITTITT分析分析ITTITT分析分析保守保守ITTITT分析分析ITTITT分析分析符合方案符合方案人群人群分析分析符合方案符合方案人群人群分析分析Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-6324PROMID患者人口统计资料患者人口统计资料长效奥曲肽(n=42)安慰剂(n=43)总体(n=85)中位年龄(范围)63.5(3879)61.0(3982)62.0(3882)性别 男性(%)女性(%)47.652.453.546.550.649.4距离诊断时间,月(范围)7.5(0.8271.2)3.3(0.8109.4)4.3(0.8271.2)Karnofsky分数 80 8016.7%83.3%11.6%88.4%14.1%85.9%类癌综合征*40.5%37.2%38.8%原发性肿瘤切除69.1%62.8%65.9%肝肿瘤负荷0%010%1025%2550%50%16.7%59.5%7.1%11.9%4.8%11.6%62.8%4.7%9.3%11.6%14.1%61.2%5.9%10.6%8.2%奥曲肽显像 阳性76.2%72.1%74.1%Ki-67高至2%97.6%93.0%95.3%CgA升高61.9%69.8%65.9%*无需奥曲肽进行症状控制60%为非功能性肿瘤患者为非功能性肿瘤患者Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-6325PROMID研究的研究的中期分析中期分析在在64例事件发生后进行中期分析例事件发生后进行中期分析中期分析时实际事件为中期分析时实际事件为67例肿瘤进展和例肿瘤进展和16例死亡例死亡 在中期分析时，原先计划的在中期分析时，原先计划的162名患者中，已经完成名患者中，已经完成85名名入组。入组。随访至随访至2008年年6月月。Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-63长效奥曲肽长效奥曲肽 30mg:42名患者名患者/26例事件例事件中位中位TTP=14.3月月95%CI:11.028.8 安慰剂安慰剂:43名患者名患者/40例事件例事件 中位中位TTP=6.0个月个月 95%CI:3.79.4时间（月）时间（月）无肿瘤进展的比例无肿瘤进展的比例00.250.50.75106121824303642485460667278基于保守基于保守ITT研究研究肿瘤瘤进展展的的风险降低降低66%HR=0.34;95%CI:0.20-0.59p=0.000072Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-63PROMIDPROMID研究结果研究结果:TTP:TTP27治疗治疗6 6个月时，长效奥曲肽个月时，长效奥曲肽 30mg 30mg获得了很好获得了很好的客观疗效的客观疗效(WHO(WHO标准标准)长效奥曲肽长效奥曲肽 (n=42)(n=42)安慰剂安慰剂(n=43)(n=43)完全反应完全反应 (n)(n)0 00 0部分反应部分反应 (n)(n)1 11 1病情稳定病情稳定(n)(n)28281616疾病进展疾病进展(n)(n)10102323未知未知 (n)(n)3 33 3Wilcoxon-Mann-Whitney测试，P=0.0079 Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-6328长效奥曲肽长效奥曲肽30 mg改善了所有亚组患者改善了所有亚组患者的的TTPArnold R.墙报 A40,ASCO-胃肠癌症讨论会,2009年1月,圣弗朗西斯科,美国29 长效奥曲肽:10名患者/8例事件 中位TTP 10.35月安慰剂:11名患者/10例事件 中位TTP 5.45月分层log-rank检验P10%基于 ITT分析分析无论无论肝肿瘤负荷肝肿瘤负荷如何如何，长效奥曲肽长效奥曲肽30mg都都能明显延长患者的能明显延长患者的TTPArnold R.et al.ASCO-GI 200930长效奥曲肽长效奥曲肽 30mg使所有亚组的患者均获益使所有亚组的患者均获益 长效奥曲肽长效奥曲肽 30mg改善所有亚组患者的改善所有亚组患者的TTP功能性或非功能性功能性或非功能性NET肝肿瘤负荷多少肝肿瘤负荷多少CgA升高或未升高升高或未升高下列患者显著受益下列患者显著受益肝肿瘤负荷肝肿瘤负荷10%(P=0.0009)Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-6331长效奥曲肽的安全性与先前研究保持一致长效奥曲肽的安全性与先前研究保持一致该研究中观察到的长效奥曲肽安全性与先前研究一致。该研究中观察到的长效奥曲肽安全性与先前研究一致。未未观察到观察到治疗相关的死亡治疗相关的死亡11例长效奥曲肽组和例长效奥曲肽组和10例安慰剂组患者发生严重不良例安慰剂组患者发生严重不良事件事件常见的严重不良事件常见的严重不良事件影响影响:胃肠道胃肠道(长效奥曲肽长效奥曲肽 n=6;安慰剂安慰剂 n=8)造血系统造血系统(长效奥曲肽长效奥曲肽 n=5;安慰剂安慰剂 n=1)一般健康状态一般健康状态,如疲劳、发热如疲劳、发热(长效奥曲肽长效奥曲肽 n=8;安慰安慰剂剂 n=2)长效奥曲肽组长效奥曲肽组5例及例及安慰剂安慰剂组组0例患者例患者由于发生严重不由于发生严重不良事件而良事件而终止终止治疗治疗。Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-6332PROMIDPROMID总结总结长效奥曲肽长效奥曲肽30 mg能显著延长分化好的、转移性、中肠能显著延长分化好的、转移性、中肠NET患者的至疾病进展时间。患者的至疾病进展时间。与安慰剂相比，与安慰剂相比，长效奥曲肽长效奥曲肽降低肿瘤进展风险降低肿瘤进展风险达达66%。无论是否是功能性无论是否是功能性NET、肝肿瘤负荷、肝肿瘤负荷大小大小或或CgA升高与否，升高与否，TTP均均能能得到得到很好的很好的改善改善。安全性与先前研究一致。安全性与先前研究一致。随后随后会发生的患者会发生的患者交叉将会混淆交叉将会混淆之后之后的研究的研究结果结果，如，如总总生存生存情况。情况。中期分析后，研究中期分析后，研究将揭将揭盲盲。安慰剂组患者安慰剂组患者开始接受长效奥曲肽开始接受长效奥曲肽 30 mg治疗。治疗。Arnold R.et al.JCO 2009 27(28):4656-63PROMID 研究更新研究更新ASCO 200934ASCO 2009会议上发表的会议上发表的PROMID更新更新随访至随访至2009年年5月月中期分析中期分析结果结果在在2009年年1月月的的ASCO GI会议中被报道会议中被报道这是一个按照方案规定的，在这是一个按照方案规定的，在64例事件发生后进行的例事件发生后进行的中期分析中期分析长效奥曲肽长效奥曲肽 30 mg能显著延长患者能显著延长患者TTP，因此该研究，因此该研究揭盲。揭盲。2009年年ASCO会议上数据的进一步更新。会议上数据的进一步更新。更新的研究结果包括额外的更新的研究结果包括额外的11个月随访个月随访出现了一个额外事件出现了一个额外事件35长效奥曲肽长效奥曲肽 30mg较安慰剂明显延长了较安慰剂明显延长了TTPTime(months)基于 ITT分析分析安慰剂中位安慰剂中位TTP=5.9TTP=5.9个月，长效奥曲肽个月，长效奥曲肽 30mg 30mg 中位中位TTP=15.6TTP=15.6个月个月,p=0.000017,p=0.00001700.250.50.751061218243036424854606672788490无肿瘤进展的比例时间（月）长效奥曲肽长效奥曲肽 vs vs安慰剂安慰剂 P P=0.000017=0.000017HR=0.33 95%CI:0.19HR=0.33 95%CI:0.190.550.55长效奥曲肽长效奥曲肽:42:42名患者名患者/27/27例事件例事件 中位中位TTP=15.6TTP=15.6月月 95%CI:11.0 95%CI:11.029.429.4 安慰剂安慰剂:43:43名患者名患者/41/41例事件例事件 中位中位TTP=5.9TTP=5.9个月个月 95%CI:5.5 95%CI:5.59.19.1Arnold R.et al.ASCO Annual Meeting 200936PROMID证实长效证实长效奥曲肽奥曲肽 30mg抗肿瘤活性抗肿瘤活性奥曲肽上市后，晚期奥曲肽上市后，晚期NET患者的总生存得到明显改善患者的总生存得到明显改善。长效奥曲肽长效奥曲肽 30 mg显著延长转移性中肠显著延长转移性中肠NET患者的患者的TTP 长效奥曲肽长效奥曲肽较安慰剂降低肿瘤进展风险较安慰剂降低肿瘤进展风险达达67%安慰剂组中位安慰剂组中位TTP=5.9个月，长效奥曲肽个月，长效奥曲肽30 mg组组 中中位位TTP=15.6个月个月,p=0.000017无论患者亚组类型无论患者亚组类型，如，如是否为是否为功能性功能性肿瘤肿瘤、肝肿瘤负荷、肝肿瘤负荷大大小小或或CgA升高与否，升高与否，TTP均均能能得到得到改善。改善。无论是否有功能，无论是否有功能，晚期分化晚期分化好的好的中肠中肠NET患者患者均均应进行应进行长长效奥曲肽效奥曲肽 30 mg治疗治疗。Arnold R.et al.ASCO Annual Meeting 2009生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑-PROMID生长抑素治疗NET的指南推荐37内内 容容NET治疗指南治疗指南 已经公布并定期更新了几种指南，为临床治疗已经公布并定期更新了几种指南，为临床治疗NET患者提供指导。以患者提供指导。以下下为为这些现行的全球性这些现行的全球性NET治疗指南治疗指南：美国国家综合癌症网络美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了肿瘤学临床实践指南，包括治疗NET的2009 NCCN指南欧洲肿瘤内科学会欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布了约十二种癌症的临床实践指南，其中之一就是NET欧洲神经内分泌肿瘤学会欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)发布了诊断和治疗NET的共识指南2012年年NCCN指南推荐奥曲肽用于晚期指南推荐奥曲肽用于晚期GI-NET（有症状和（有症状和无症状）的一线治疗无症状）的一线治疗NCCN指南的更新指南的更新NCCN指南的更新指南的更新ESMO指南更新指南更新41l2009年ENETS神经内分泌肿瘤生物治疗指南推荐SSA主要用于控制功能性神经内分泌肿瘤的激素相关临床症状，当时PROMID研究结果尚未发布。“The main indication for the use of somatostatin analogues is treatment of functioning neuroendocrine tumors causing hormone-related clinical syndromes.Somatostatin analogues might block the release of various active agents that cause the clinical syndrome and thereby reduce the symptoms and improve quality of life.The drug has been discussed also for use in nonfunctioning neuroendocrine tumors,but available data are still contradictory and controversial.Randomized trials are ongoing.”l推荐推荐SSA-LAR用于功能性和非功能性用于功能性和非功能性中肠中肠NET的抗肿瘤治疗的抗肿瘤治疗:l“In a prospective randomized placebo-controlled trial of octreotide LAR in midgut NET(PROMID trial)the antiproliferative efficacy of octreotide LAR has been confirmed”l“Based on these results,the use of SSA,especially octreotide LAR,is recommended for antiproliferative purpose in functioning and non-functioning midgut tumors”ENETS指南更新指南更新谢谢！谢谢！