作用于肾上腺素能受体药物课件.pptx
1n外周神经分为外周神经分为传入神经传入神经和和传出神经传出神经n传入神经传入神经又叫感觉神经又叫感觉神经n传出神经传出神经是将中枢发出的神经冲动传至是将中枢发出的神经冲动传至外周，包括自主神经系统（交感神经和外周，包括自主神经系统（交感神经和副交感神经系统）和运动神经系统副交感神经系统）和运动神经系统n根据神经末梢释放的递质不同，传出神根据神经末梢释放的递质不同，传出神经又可分为经又可分为胆碱能神经胆碱能神经（释放乙酰胆碱）（释放乙酰胆碱）和和肾上腺素能神经肾上腺素能神经（释放去甲肾上腺素（释放去甲肾上腺素和肾上腺素）。和肾上腺素）。第1页/共54页2肾上腺素能受体肾上腺素能受体(Adrenergic Receptor)n肾上腺素受体，是能与去甲肾上腺素（肾上腺素受体，是能与去甲肾上腺素（NE，旧称，旧称NA）或肾上腺素（）或肾上腺素（E，旧称，旧称AD）结合的受体的总）结合的受体的总称。称。n去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺均为含有邻苯去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺均为含有邻苯二酚（儿茶酚）结构的生物胺神经递质。二酚（儿茶酚）结构的生物胺神经递质。儿茶酚胺类儿茶酚胺类神经递质神经递质多多 巴巴 胺：胺：R1=H，R2=H去甲肾上腺素：去甲肾上腺素：R1=H，R2=OH肾肾 上上 腺腺 素：素：R1=CH3，R2=OH第2页/共54页3n多巴胺：多巴胺：P95、108，与精神病有关；，与精神病有关；P121，与帕金森病有关；，与帕金森病有关；第3页/共54页4肾上腺素能药物肾上腺素能药物(Adrenergic Drugs)n作用于肾上腺素能受体的药物，分为作用于肾上腺素能受体的药物，分为拟拟肾上腺素药肾上腺素药和和抗肾上腺素药抗肾上腺素药。第4页/共54页5肾上腺素受体的分类、分布、效应和肾上腺素受体的分类、分布、效应和典型配基典型配基 特征特征肾上腺素受体肾上腺素受体受体受体受体受体受体受体亚型受体亚型受体12123偶联偶联G蛋白蛋白GpGiGs主要分布主要分布心脏效应细胞、心脏效应细胞、血管平滑肌、扩血管平滑肌、扩瞳肌、毛发运动瞳肌、毛发运动平滑肌平滑肌突触前膜和后突触前膜和后膜、血小板、膜、血小板、血管平滑肌、血管平滑肌、脂肪细胞脂肪细胞心脏、肾脏、心脏、肾脏、脑干脑干子宫肌、气管、子宫肌、气管、胃肠道、血管胃肠道、血管壁、肝脏效应壁、肝脏效应细胞细胞脂肪组织脂肪组织激动后效应激动后效应收缩平滑肌，增收缩平滑肌，增加心收缩力，升加心收缩力，升压，缩瞳，毛发压，缩瞳，毛发竖立。竖立。临床上用临床上用于：升高血压、于：升高血压、抗休克。抗休克。抑制去甲肾上抑制去甲肾上腺素释放，降腺素释放，降压，血小板凝压，血小板凝集，抑制脂肪集，抑制脂肪分解。分解。临床上临床上用于：降低血用于：降低血压压。增强心脏功能，增强心脏功能，升压。升压。临床上临床上用于：强心、用于：强心、抗休克。抗休克。舒张支气管、舒张支气管、子宫和血管平子宫和血管平滑肌，平喘，滑肌，平喘，加强糖原分解。加强糖原分解。临床上用于：临床上用于：平喘、改善微平喘、改善微循环。循环。分解脂肪，分解脂肪，增加氧耗。增加氧耗。临床上用于：临床上用于：治疗肥胖症、治疗肥胖症、糖尿病。糖尿病。激动剂激动剂去氧肾上腺素去氧肾上腺素可乐定可乐定多巴酚丁胺多巴酚丁胺特布他林特布他林BRL 37344阻断剂阻断剂哌唑嗪哌唑嗪育亨宾育亨宾美托洛尔美托洛尔ICI 118551LGP 20712A第5页/共54页6内源性神经递质的生物合成内源性神经递质的生物合成P122第6页/共54页7去甲肾上腺素的一般代谢过程去甲肾上腺素的一般代谢过程 去甲肾上腺素去甲肾上腺素第7页/共54页8第一节、拟肾上腺素药物（第一节、拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）n拟肾上腺素药物或称肾上腺素受体激动剂拟肾上腺素药物或称肾上腺素受体激动剂，是一是一类类化学结构与肾上腺素相似化学结构与肾上腺素相似的胺类药物的胺类药物，能产生能产生与与肾上腺素能神经兴奋肾上腺素能神经兴奋相似的效应相似的效应，故又称故又称拟交拟交感作用药感作用药或或拟交感胺拟交感胺。一、拟肾上腺素药一、拟肾上腺素药二、二、受体激动剂受体激动剂三、选择性三、选择性受体激动剂受体激动剂四、拟肾上腺素药的构效关系四、拟肾上腺素药的构效关系第8页/共54页9一、拟肾上腺素药一、拟肾上腺素药第9页/共54页10第10页/共54页11肾上腺素（肾上腺素（Epinephrine）n内源性活性物质，能兴内源性活性物质，能兴奋心脏，收缩血管，松奋心脏，收缩血管，松弛支气管平滑肌。临床弛支气管平滑肌。临床上用于过敏性休克、心上用于过敏性休克、心搏骤停的急救，控制支搏骤停的急救，控制支气管哮喘的急性发作。气管哮喘的急性发作。第11页/共54页12肾上腺素的不稳定性肾上腺素的不稳定性 在中性或碱性溶液中不稳定，遇碱性肠液分解，在中性或碱性溶液中不稳定，遇碱性肠液分解，口服无效。易氧化：口服无效。易氧化：第12页/共54页13水溶液加热或室温放置后发生消旋化水溶液加热或室温放置后发生消旋化，尤其在酸性条件下：，尤其在酸性条件下：不稳定性是不稳定性是儿茶酚胺类药物的化学通性。儿茶酚胺类药物的化学通性。第13页/共54页14肾上腺素的合成肾上腺素的合成第14页/共54页15化学名为（化学名为（1R，2S）-2-甲氨基甲氨基-1-苯丙苯丙-1-醇盐醇盐酸盐；酸盐；（1R，2S）-2-methylamino-1-phenyl-1-propanol hydrochloride，又称盐酸麻黄素。，又称盐酸麻黄素。水溶液稳定，遇空气、日光、热不易被破坏。水溶液稳定，遇空气、日光、热不易被破坏。是存在于草麻黄和中麻黄等植物中的生物碱，是存在于草麻黄和中麻黄等植物中的生物碱，麻黄碱能兴奋麻黄碱能兴奋和和受体，由于其分子中不含儿受体，由于其分子中不含儿茶酚结构，因而性质稳定，口服有效，作用持茶酚结构，因而性质稳定，口服有效，作用持久，但作用较弱，主要用于防治支气管哮喘、久，但作用较弱，主要用于防治支气管哮喘、鼻塞和低血压。鼻塞和低血压。盐酸麻黄碱（盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride）第15页/共54页16二、受体激动剂（Agonists）受体激动剂分为选择性受体激动剂分为选择性1、2受体激动剂和缺受体激动剂和缺乏选择性的乏选择性的受体激动剂三类。受体激动剂三类。第16页/共54页17盐酸可乐定（Clonidine Hydrochloride）nN-（2,6-二氯苯基）二氯苯基）-4,5-二氢二氢-1H-咪唑咪唑-2-胺盐酸盐；胺盐酸盐；N-（2,6-Dichlorophenyl）-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine hydrochloride，又名氯压定。，又名氯压定。n临床上主要用于原发性及继临床上主要用于原发性及继发性高血压。发性高血压。第17页/共54页18可乐定分子的两种互变异构体可乐定分子的两种互变异构体 第18页/共54页19去甲肾上腺素和可乐定与去甲肾上腺素和可乐定与受体相互作受体相互作用的分子构象用的分子构象(a)质子化可乐定(b)质子化去甲肾上腺素第19页/共54页20盐酸可乐定的合成盐酸可乐定的合成第20页/共54页21其他受体激动剂第21页/共54页22三、选择性三、选择性受体激动剂（受体激动剂（Selective agonists）n最早使用的人工合成品，最早使用的人工合成品，临床用于治疗支气管哮临床用于治疗支气管哮喘发作。能兴奋喘发作。能兴奋1和和2受体。受体。第22页/共54页231、选择性、选择性1受体激动剂受体激动剂 n盐酸盐酸多巴酚丁胺多巴酚丁胺n化学名为（化学名为（）4-2-1-甲基甲基-3-（4-羟基苯基）丙基羟基苯基）丙基氨氨基基乙基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐。苯二酚盐酸盐。n选择性兴奋心脏的选择性兴奋心脏的1受体激受体激动剂，可增加心肌收缩力和动剂，可增加心肌收缩力和心搏量，而不影响动脉压和心搏量，而不影响动脉压和心率。心率。第23页/共54页24盐酸多巴酚丁胺的合成第24页/共54页25其他选择性其他选择性1受体激动剂受体激动剂多巴酚丁胺多巴酚丁胺第25页/共54页262、选择性、选择性2受体激动剂受体激动剂 n儿茶酚胺类药物分子中氮原子上取代基的改变儿茶酚胺类药物分子中氮原子上取代基的改变可以影响对不同亚型受体的亲和力。氮原子上可以影响对不同亚型受体的亲和力。氮原子上取代基增大将减少心血管作用，而增加取代基增大将减少心血管作用，而增加2受体受体激动作用。激动作用。n针对儿茶酚胺结构类药物在体内易代谢分解的针对儿茶酚胺结构类药物在体内易代谢分解的特点，开发出了一系列非儿茶酚胺结构的选择特点，开发出了一系列非儿茶酚胺结构的选择性性2受体激动剂。受体激动剂。第26页/共54页27硫酸沙丁胺醇（硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate）n化学名为1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐；2-(tert-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethanol sulfate，又名Albutarol，舒喘灵舒喘灵。第27页/共54页28四、拟肾上腺素药的构效关系四、拟肾上腺素药的构效关系-1n具有具有苯乙胺苯乙胺的基本结构，如碳链延长的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降；为三个碳原子，则作用强度下降；n苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，而作用，而3,4-二羟基化合物比二羟基化合物比4-羟基羟基化合物的活性大。化合物的活性大。n如肾上腺素、去甲肾上腺素等都具有如肾上腺素、去甲肾上腺素等都具有儿茶酚的结构，活性较大，但该类药儿茶酚的结构，活性较大，但该类药物的缺点是不稳定，口服后间位羟基物的缺点是不稳定，口服后间位羟基迅速被甲基化代谢失活，因而常常不迅速被甲基化代谢失活，因而常常不能口服，而且作用时间短暂。能口服，而且作用时间短暂。第28页/共54页29拟肾上腺素药的构效关系拟肾上腺素药的构效关系-2n将儿茶酚型药物的两个羟基改变为将儿茶酚型药物的两个羟基改变为3,5-二羟基或保留二羟基或保留4位羟基，而将位羟基，而将3位羟基改变为羟甲基或氯原子等，位羟基改变为羟甲基或氯原子等，由于不易被儿茶酚由于不易被儿茶酚-O-甲基转移酶甲基转移酶(COMT)催化代谢而口服有效催化代谢而口服有效.n如特布他林、克仑特罗、马布特罗如特布他林、克仑特罗、马布特罗等均是口服有效、对等均是口服有效、对2受体选择性受体选择性较强的平喘药。当苯环上无羟基时，较强的平喘药。当苯环上无羟基时，作用减弱，但作用时间延长，如麻作用减弱，但作用时间延长，如麻黄碱的作用强度为肾上腺素的黄碱的作用强度为肾上腺素的1/100，但作用时间延长，但作用时间延长7倍。倍。第29页/共54页30拟肾上腺素药的构效关系拟肾上腺素药的构效关系-3n多数拟肾上腺素药在氨基的多数拟肾上腺素药在氨基的位具有羟基（多巴胺、多巴位具有羟基（多巴胺、多巴酚丁胺例外），此羟基的存酚丁胺例外），此羟基的存在对活性有显著影响，一般在对活性有显著影响，一般R构型光学异构体具有较大活构型光学异构体具有较大活性。性。第30页/共54页31R构型构型S构型构型R-肾上腺素的支气管扩张作用比肾上腺素的支气管扩张作用比S构型异构体强构型异构体强45倍，倍，原因是原因是R构型异构体有三部分和受体结合，而构型异构体有三部分和受体结合，而S构型异构型异构体只有两部分和受体结合。构体只有两部分和受体结合。第31页/共54页32拟肾上腺素药的构效关系拟肾上腺素药的构效关系-4n侧链氨基上的烷基侧链氨基上的烷基(R1)被非极性烷基取被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的选择性有密代时，基团的大小与受体的选择性有密切关系，在一定范围内，取代基愈大，切关系，在一定范围内，取代基愈大，对对受体的选择性愈大，对受体的选择性愈大，对受体的亲和受体的亲和力就愈小。当氨基上的氢被比叔丁基更力就愈小。当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现为大的亲脂性基团取代时，则表现为1受受体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。代，可使活性下降，毒性增大。n侧链氨基的侧链氨基的-碳原子上引入甲基，则由碳原子上引入甲基，则由于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化酶于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从）对氨基的氧化代谢脱氨，从而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。更大的烷基，则活性下降或消失。第32页/共54页33第二节、抗肾上腺素药第二节、抗肾上腺素药(Adrenergic Antagonists)n一类能与肾上腺素能受体结合，不产生一类能与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素药与受体作用的药物。分为药与受体作用的药物。分为n受体阻断剂受体阻断剂n受体阻断剂受体阻断剂。第33页/共54页34一、一、受体阻断剂（受体阻断剂（Adrenergic Blockers）n有三类：有三类：n非选择性非选择性受体阻断剂受体阻断剂n1受体阻断剂受体阻断剂n2受体阻断剂受体阻断剂第34页/共54页351、非选择性、非选择性受体阻断剂受体阻断剂 第35页/共54页362、选择性、选择性1受体阻断剂受体阻断剂 n选择性选择性1受体阻断剂能通过扩张血管，降低总受体阻断剂能通过扩张血管，降低总外周血管阻力，使血压下降，而心脏排血量无外周血管阻力，使血压下降，而心脏排血量无明显变化，并较少引起心动过速副作用，降压明显变化，并较少引起心动过速副作用，降压效果良好。效果良好。第36页/共54页37盐酸哌唑嗪（盐酸哌唑嗪（Prazosin Hydrochloride）n1-(4-氨基氨基-6，7-二甲氧基二甲氧基-2-喹唑喹唑啉基啉基)-4-(2-呋喃甲酰呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐；哌嗪盐酸盐；又名脉宁平，降压嗪。又名脉宁平，降压嗪。n第一个选择性的第一个选择性的1受体阻断剂，受体阻断剂，临床用于治疗各种病因引起的高临床用于治疗各种病因引起的高血压和充血性心力衰竭。血压和充血性心力衰竭。n有有、和和等多种晶型。不同等多种晶型。不同晶型的生物活性强度不同，其中晶型的生物活性强度不同，其中以以晶型的抗高血压作用最好，晶型的抗高血压作用最好，因此因此产品对晶型有要求产品对晶型有要求。第37页/共54页38盐酸哌唑嗪的合成第38页/共54页39其他选择性1受体阻断剂第39页/共54页40选择性2受体阻断剂 n从植物萝芙木根中提取的一种吲哚生物碱，常用作研究2受体的工具药，也用于治疗体位低血压、动脉硬化、男性性功能障碍。第40页/共54页41二、二、受体阻断剂（受体阻断剂（Adrenergic Blockers）n临床上主要用于治疗心律失常、心绞痛、临床上主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病。高血压、心肌梗死等心血管疾病。n按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑屏障。水溶性屏障。水溶性受体阻断剂，如阿替洛尔、受体阻断剂，如阿替洛尔、索他洛尔，多属心脏选择性。索他洛尔，多属心脏选择性。第41页/共54页42普萘洛尔的发现异丙肾上腺素：异丙肾上腺素：受体兴奋剂受体兴奋剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔普萘洛尔,受体阻断剂受体阻断剂第42页/共54页43受体阻断剂的基本结构类型和常用药受体阻断剂的基本结构类型和常用药物物 第43页/共54页44盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)n1-异丙氨基异丙氨基-3-(1-萘氧基萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；又名丙醇盐酸盐；又名心得安心得安。n临床上用于预防心绞痛，治临床上用于预防心绞痛，治疗心律失常。疗心律失常。nS构型具有强效的构型具有强效的受体阻断受体阻断作用，而作用，而R构型的阻断作用构型的阻断作用很弱。很弱。第44页/共54页45盐酸普萘洛尔的合成（掌握）盐酸普萘洛尔的合成（掌握）n本路线是合成本路线是合成芳氧丙醇胺类芳氧丙醇胺类受体阻断剂时受体阻断剂时引入侧链的通用方法引入侧链的通用方法。第45页/共54页46其他的方法会带来副产物+or +第46页/共54页47阿替洛尔（Atenolol）n目前应用的选择性最高的1受体阻断剂。n能有效地治疗心绞痛、高血压和心律失常，作用快速、持久。第47页/共54页48马来酸噻吗洛尔马来酸噻吗洛尔(Timolol Maleate)n白色结晶性粉末，在甲醇或白色结晶性粉末，在甲醇或水中溶解，在环已烷或乙醚水中溶解，在环已烷或乙醚中几乎不溶。在中几乎不溶。在pH 12以下的以下的水溶液中稳定。水溶液中稳定。n本品为强效非选择性本品为强效非选择性受体阻受体阻断剂，作用比普萘洛尔强断剂，作用比普萘洛尔强8倍倍以上。无内源性拟交感活性，以上。无内源性拟交感活性，临床上可用于治疗心绞痛和临床上可用于治疗心绞痛和高血压。高血压。第48页/共54页49第49页/共54页502、受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系 n芳环：芳环：芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。取代基的位置与取代基的位置与1受体阻断作用的选择性相关。受体阻断作用的选择性相关。如苯环如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对尔、倍他洛尔和比索洛尔，对1受体有较高的特受体有较高的特异性，为选择性异性，为选择性1受体阻断剂。在苯环引入极性受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。产生抑制心脏的副作用。第50页/共54页51n侧链取代基：侧链取代基：侧链侧链-位一般无取代基，如果被烷基或位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但程度越大。但-位引入甲基，可增加对位引入甲基，可增加对2受体的选受体的选择性。择性。nN-取代基：取代基：侧链氨基上取代基对侧链氨基上取代基对受体阻断活性的影受体阻断活性的影响大体上与响大体上与激动剂相平行。氮原子没有任何取代的激动剂相平行。氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序为叔丁基高。活性次序为叔丁基 异丙基异丙基 仲丁基仲丁基,异丁基异丁基,仲戊基。烷基碳原子小于仲戊基。烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的叔胺，均使活性下降。用芳基或金刚双取代的叔胺，均使活性下降。用芳基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低的活性。只有很低的活性。第51页/共54页52n手性碳的立体化学：手性碳的立体化学：受体阻断剂的侧链部分在受受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与体上的结合部位与激动剂相同，它们的立体选择激动剂相同，它们的立体选择性是一致的。性是一致的。n在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的碳原子碳原子R构型具构型具有较强的有较强的受体阻断作用，而对映体受体阻断作用，而对映体S构型的活性则构型的活性则在大大降低甚至消失。在大大降低甚至消失。n在芳氧丙醇胺类中，由于插入了氧原子，命名时优在芳氧丙醇胺类中，由于插入了氧原子，命名时优先基团顺序发生改变，而绝对构型是等同的，因此先基团顺序发生改变，而绝对构型是等同的，因此S构型的立体结构与苯乙醇胺类构型的立体结构与苯乙醇胺类R构型相当。构型相当。第52页/共54页53芳氧丙醇胺与苯乙醇胺的重叠示意图芳氧丙醇胺与苯乙醇胺的重叠示意图 虚线为不能重叠部分，在与受体作用中并非必需。虚线为不能重叠部分，在与受体作用中并非必需。第53页/共54页54对对和和受体都有阻断作用的药物受体都有阻断作用的药物（Mixed/-Adrenergic Blockers）第54页/共54页
