中西医结合综合方案病证结合治疗急性脑出血的临床研究课件.ppt

中西医结合综合方案病证结合治疗急性脑出血的临床研究脑出血是指原发性、非外伤性脑实质出血，发病率占脑卒中的10%-30%，随着科技的进步，外科治疗手段有所发展，主要包括开颅血肿清除术和微创穿刺血肿清除术，但手术创伤大，术后神经功能损伤，且手术时机存在分歧；后者创伤小、神经损伤轻，在高血压脑出血的治疗中发挥重要作用，今天介绍中医药的方法所发挥的作用研究背景研究背景发病率为发病率为81/1081/10万，病死率约为万，病死率约为42.542.5每年新增卒中每年新增卒中250250万例，万例，ICHICH患病率为患病率为1121121010万万精神和经济负担日益沉重精神和经济负担日益沉重发病年龄年轻化发病年龄年轻化，发病率呈上升趋势发病率呈上升趋势研究背景研究背景预测中国脑卒中死亡病例增加数199020301%/1%/年增加年增加无变化无变化2%/2%/年减少年减少 （摘自世界卫生组织（摘自世界卫生组织20012001年文件）年文件）研究背景研究背景实验研究实验研究，急性脑出血的中医药研究进展迅速，实，急性脑出血的中医药研究进展迅速，实验研究的兴起并逐渐深化是一个大趋势，实验方面借验研究的兴起并逐渐深化是一个大趋势，实验方面借用脑出血动物模型来评价中药和阐述中药的疗效机理，用脑出血动物模型来评价中药和阐述中药的疗效机理，并达到了较高的水平并达到了较高的水平 临床研究，尤其是中医临床治疗方法较多，学者临床研究，尤其是中医临床治疗方法较多，学者都都有意愿让有意愿让单一的治疗方法单一的治疗方法与综合与综合治疗治疗方法进行对照方法进行对照，本文研究目的就在于采用多种方法进行急性脑出血治本文研究目的就在于采用多种方法进行急性脑出血治疗比较，有利于疗比较，有利于选择选择更加更加理想的理想的中医中医治疗方案治疗方案研究背景研究背景病机辨证病机辨证总结中风病机为虚、瘀、痰、火、风。自主研制中风醒脑方。动物实验动物实验该方具有减轻实验动物脑水肿、降低颅内压、抗自由基和保护血脑屏障的作用。临床研究临床研究前期临床观察发现该方能降低脑出血急性期的病死率和致残率。在此基础上我们还采用病证结合在此基础上我们还采用病证结合方法进行急性脑出血的研究，并方法进行急性脑出血的研究，并评价其疗效评价其疗效研究基础研究基础病例来源病例来源研究方法研究方法研究单位编号单位名称纳入例数1辽宁中医药大学附属医院442达州中西医结合医院363攀枝花市中西医结合医院404资阳市第二中医院365宜宾市第二人民医院796都江堰市人民医院307广元市中医院178成都中医药大学附属医院48 2009年年1月月2012年年12月月研究方法研究方法中医诊断标准参照国家中医药管理局医政司脑病急症协作组“中风病诊断与疗效评定标准中的疾病诊断标准(1996)西医诊断标准参照2005年中国脑血管病防治指南诊断标准诊断标准 研究方法研究方法纳入标准1 1年龄为年龄为40-75岁；岁；符合急性出血符合急性出血性中风诊断标性中风诊断标准；准；2 2急性脑出血发急性脑出血发病时间小于病时间小于72小时；小时；3 3NIHSS评分评分6分分病例排除标准排除标准剔除标准不符合纳入标准而误纳入的病例不符合纳入标准而误纳入的病例纳入后未曾用药的病例，需予剔除纳入后未曾用药的病例，需予剔除脱落标准p所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定观察周期的受试者，均归入脱落病例；p受试者依从性差，累计服用试验药物小于应服药总量的80%者。不能坚持治疗者不能坚持治疗者出现严重不良事件或严重不良反应，出现严重不良事件或严重不良反应，不适宜继续接受试验者不适宜继续接受试验者未严格按照方案进行治疗者未严格按照方案进行治疗者自行退出试验者自行退出试验者1234终止标准方案设计p采用多中心、随机、平行对照临床研究。p符合纳入和排除标准的病例，采用借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程语句，给定种子数进行随机分组，产生随机数字，按照分组装入密闭信封，信封上编上号码，信封编号与内含卡序号相同，随机分配卡由专人保管。并将受试者按事先确定的随机数分配到综合方案组、通治方案组、辨证方案组和对照组。研究流程图不符合纳入标准者及符合排除标准者脑出血患者排排除除按入院顺序分组符符合合纳纳入入标标准准者者综合方案组综合方案组对照组对照组通治方案组通治方案组辨证方案组辨证方案组评价疗效及安全性按治疗方案进行按治疗方案进行治疗方案治疗方案基础治疗基础治疗+中风醒脑方中风醒脑方+辨证中药汤剂辨证中药汤剂基础治疗基础治疗+中风醒脑方中风醒脑方综合方案组综合方案组通治方案组通治方案组基础治疗基础治疗+安慰剂安慰剂辨证方案组辨证方案组对照组对照组治疗方案治疗方案基础治疗：积极控制血压、控制血糖，出现颅内高压者合理使用脱水剂，基础治疗：积极控制血压、控制血糖，出现颅内高压者合理使用脱水剂，合并肺部感染者合理选用抗生素、消化道出血者使用胃粘膜保护剂合并肺部感染者合理选用抗生素、消化道出血者使用胃粘膜保护剂辨证中药：辨证中药：参照参照1988年全国中医急症中风病科研协作组和全国中医内科年全国中医急症中风病科研协作组和全国中医内科学会中风病学组拟订的中风病中医诊疗规范及学会中风病学组拟订的中风病中医诊疗规范及1995年国家中医药管年国家中医药管理局脑病协作组制定的中风病中医诊断与疗效评定标准理局脑病协作组制定的中风病中医诊断与疗效评定标准药物煎服法药物煎服法p所有中药饮片由四川新荷花中药饮片股份有限公司统一购买。p中药汤剂：中药汤剂：以机煮法将每3剂药加自来水2000毫升，浸泡30分钟后，用韩国东华牌煎机，定压为1.5个大气压，温度为120，煎煮40分钟，真空塑料包装分为9袋，每袋50ml，每次服用一袋，每日3次；意识障碍者经鼻饲给药。p安慰剂安慰剂：将药液灌封成与治疗药相同的包装，每次服用50ml，每日3次；意识障碍者经鼻饲给药。病死率病死率血肿吸收率神经功能缺损改变 观察指标病残程度及生活能力改变疗效评定方法p病死率：治疗后第14天的病死率=死亡例数/总例数100%；p血肿吸收率：治疗后第14天血肿吸收率=(用药前血肿大小-用药后血肿大小)/用药前血肿大小100%p神经功能缺损改变：按照美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS），对治疗后第14天、28天、90天NIHSS量表评分变化进行统计分析p病残程度评价：根据治疗后第28天、90天病残程度评分（修正的Rankin标准量表，mRs评分）改变，通过统计学评价病残程度改善情况。p生活能力评价：根据治疗后第14天、28天、90天BartheI指数评分变化，通过统计学处理来评价生活能力恢复情况。不良反应不良反应轻度：轻度：轻微的反应，一般无需治疗。轻微的反应，一般无需治疗。中度：中度：不良反应症状明显，重要的器官和组织有一定损失，易恢复。不良反应症状明显，重要的器官和组织有一定损失，易恢复。安全性评价标准一一级级：安安全全，无无任任何何不不良良反反应应，安安全全性性指指标标检检查查无无异异常。常。二二级级：比比较较安安全全，有有轻轻度度不不良良反反应应，不不需需要要做做任任何何处处理可继续给药，安全性指标检查无异常。理可继续给药，安全性指标检查无异常。三三级级：有有安安全全性性问问题题，有有中中等等程程度度不不良良反反应应，或或安安全全性指标有轻度异常，相应处理后可继续给药。性指标有轻度异常，相应处理后可继续给药。四四级级：因因严严重重不不良良反反应应而而中中止止试试验验，或或安安全全性性指指标标明明显异常。显异常。SPSS17.0统计描述：均数标准差P0.05），说），说明四组病例具有可比性。明四组病例具有可比性。一般资料分析一般资料分析疗效评价疗效评价病死率四组治疗方法治疗四组治疗方法治疗14天后病死率比较，采用配伍组设计资料多天后病死率比较，采用配伍组设计资料多重比较，重比较，P=0.0140.05，差异有统计学意义，差异有统计学意义，说明治疗后组间具有，说明治疗后组间具有可比性。可比性。综合方案组通治方案组 辨证方案组对照组1天X7天4例（2-6天）4例（2-7天）10例（2-4天）11例（2-4天）7天X14天1例（9天）4例（8-13天）5例（8-12天）6例（8-12天）合计581517脑疝1268应激性消化性溃疡2233肺部感染2466疗效评价疗效评价病死率多个比较多个比较死亡情况LSD(I)组别(J)组别均值差值(I-J)标准 误差Sig.95%置信区间下限上限综合方案组通治方案组-.04.053.484-.14.07辨证方案组-.12*.053.002-.23-.02对照组-.15*.053.005-.25-.05通治方案组综合方案组.04.053.484-.07.14辨证方案组-.19*.053.003-.19.02对照组-.11*.053.033-.22.00辨证方案组综合方案组.12*.053.002.02.23通治方案组.19*.053.003-.02.19对照组-.03.053.613-.13.08对照组综合方案组.15*.053.005.05.25通治方案组.11*.053.033.01.22辨证方案组.03.053.613-.08.13基于观测到的均值。误差项为均值方(错误)=.115。*.均值差值在 0.05 级别上较显著。综合方案组、通治方案组与辨证方案、对照组相比，能降低患者病死率。而中西医结合综合治疗方案与通治方案相比，在降低患者病死率方面疗效相当。疗效评价疗效评价血肿吸收率治疗后第治疗后第14天，四组治疗方法血肿吸收情况采用配伍组设计资料天，四组治疗方法血肿吸收情况采用配伍组设计资料多重比较，差异有统计学意义。多重比较，差异有统计学意义。项目综合方案组 通治方案组 辨证方案组对照组FP吸收率0.750.180.660.2 0.590.180.540.1517.3610.000例数77746463综合方案组与通综合方案组与通治方案组、辨证方案治方案组、辨证方案组、对照组相比，组、对照组相比，结结果显示果显示在促进血肿吸在促进血肿吸收方面中西医结合综收方面中西医结合综合治疗方案更优。合治疗方案更优。多个比较多个比较血肿吸收率LSD(I)组别(J)组别均值差值(I-J)标准 误差Sig.95%置信区间下限上限综合方案组通治方案组.0929*.02938.002.0351.1507辨证方案组.1565*.03052.000.0964.2165对照组.2081*.03066.000.1477.2684通治方案组综合方案组-.0929*.02938.002-.1507-.0351辨证方案组.0636*.03080.040.0029.1242对照组.1152*.03093.000.0543.1761辨证方案组综合方案组-.1565*.03052.000-.2165-.0964通治方案组-.0636*.03080.040-.1242-.0029对照组.0516.03203.108-.0114.1147对照组综合方案组-.2081*.03066.000-.2684-.1477通治方案组-.1152*.03093.000-.1761-.0543辨证方案组-.0516.03203.108-.1147.0114基于观测到的均值。误差项为均值方(错误)=.033。*.均值差值在 0.05 级别上较显著。血肿吸收率疗效评价疗效评价NIHSS评分 组别 时间 综合方案组通治方案组 辨证方案组对照组例数77746463治疗前20.757.621.197.1319.957.0220.467.75治疗后第14天8.362.7911.723.3212.163.7312.354.33治疗后第28天3.661.495.692.47.832.568.002.95治疗后第90天1.531.422.531.994.562.014.812.42多变量检验多变量检验c效应值F假设 df误差 dfSig.时间Pillai 的跟踪.896780.413a3.000272.000.000Wilks 的 Lambda.104780.413a3.000272.000.000Hotelling 的跟踪8.607780.413a3.000272.000.000Roy 的最大根8.607780.413a3.000272.000.000时间*组别Pillai 的跟踪.30310.2619.000822.000.000Wilks 的 Lambda.71710.7799.000662.127.000Hotelling 的跟踪.36711.0379.000812.000.000Roy 的最大根.26023.752b3.000274.000.000a.精确统计量b.该统计量是 F 的上限，它产生了一个关于显著性级别的下限。c.设计:截距+组别 主体内设计:时间疗效评价疗效评价NIHSS评分不同时间不同时间NIHSS评分差评分差异有统计学意异有统计学意义义主体间效应的检验主体间效应的检验度量:MEASURE_1转换的变量:平均值源III 型平方和df均方FSig.截距118139.1031118139.1032598.481.000组别1393.3573464.45210.216.000误差12457.32127445.465患者治疗前后患者治疗前后组间组间NIHSS评分比较差异有统计学意义评分比较差异有统计学意义NIHSS评分多个比较多个比较MEASURE_1LSD(I)组别(J)组别均值差值(I-J)标准 误差Sig.95%置信区间下限上限综合方案组通治方案组-1.70*.549.002-2.78-.62辨证方案组-2.55*.570.000-3.67-1.42对照组-2.83*.573.000-3.95-1.70通治方案组综合方案组1.70*.549.002.622.78辨证方案组-.84*.575.043-1.98.29对照组-1.12*.578.033-2.26.01辨证方案组综合方案组2.55*.570.0001.423.67通治方案组.84*.575.043-.291.98对照组-.28.598.640-1.46.90对照组综合方案组2.83*.573.0001.703.95通治方案组1.12*.578.033-.012.26辨证方案组.28.598.640-.901.46基于观测到的均值。误差项为均值方(错误)=11.366。*.均值差值在.05 级别上较显著。中西医结合中西医结合综合治疗方案改综合治疗方案改善患者善患者NIHSS评评分积分的疗效优分积分的疗效优于于通治方案通治方案组、组、辨证方案组、对辨证方案组、对照组。照组。NIHSS评分疗效评价疗效评价mRs评分 组别 时间 综合方案组通治方案组 辨证方案组对照组例数77746463治疗前4.160.694.150.874.060.794.020.81治疗后第28天1.820.842.080.822.830.752.870.66治疗后第90天0.880.691.180.732.160.72.320.82多变量检验多变量检验c效应值F假设 df误差 dfSig.时间Pillai 的跟踪.867890.856a2.000273.000.000Wilks 的 Lambda.133890.856a2.000273.000.000Hotelling 的跟踪6.526890.856a2.000273.000.000Roy 的最大根6.526890.856a2.000273.000.000时间*组别Pillai 的跟踪.33018.0396.000548.000.000Wilks 的 Lambda.67120.106a6.000546.000.000Hotelling 的跟踪.49022.1996.000544.000.000Roy 的最大根.48844.533b3.000274.000.000a.精确统计量b.该统计量是 F 的上限，它产生了一个关于显著性级别的下限。c.设计:截距+组别 主体内设计:时间疗效评价疗效评价mRs评分不同时不同时间间mRs评评分差异有分差异有统计学意统计学意义义主体间效应的检验主体间效应的检验度量:MEASURE_1转换的变量:平均值源III 型平方和df均方FSig.截距6076.44816076.4485957.279.000组别96.041332.01431.386.000误差279.4812741.020患者治疗前患者治疗前后后组间组间mRs评评分比较差异有分比较差异有统计学意义统计学意义mRs评分多个比较多个比较MEASURE_1LSD(I)组别(J)组别均值差值(I-J)标准 误差Sig.95%置信区间下限上限综合方案组通治方案组-.18.095.055-.37.00辨证方案组-.73*.099.000-.92-.54对照组-.78*.099.000-.98-.59通治方案组综合方案组.18.095.055.00.37辨证方案组-.55*.100.000-.74-.35对照组-.60*.100.000-.80-.40辨证方案组综合方案组.73*.099.000.54.92通治方案组.55*.100.000.35.74对照组-.05.103.608-.26.15对照组综合方案组.78*.099.000.59.98通治方案组.60*.100.000.40.80辨证方案组.05.103.608-.15.26基于观测到的均值。误差项为均值方(错误)=.340。*.均值差值在.05 级别上较显著。综合方案组、通治方案组与辨证综合方案组、通治方案组与辨证方案组、对照组相比，方案组、对照组相比，能能改善改善患者病患者病残程度，但残程度，但综合方案组综合方案组与与通治方案组通治方案组相比差异无统计学意义，疗效相当。相比差异无统计学意义，疗效相当。mRs评分疗效评价疗效评价BI指数 组别 时间 综合方案组通治方案组 辨证方案组对照组例数77746463治疗前10.8411.2211.8212.8612.8112.3114.612.61治疗后第14天50.7112.5644.816.6432.3411.9832.8611.35治疗后第28天79.2910.8172.713.2558.0514.1655.2411.86治疗后第90天91.046.986.288.4873.839.571.1111.48疗效评价疗效评价多变量检验多变量检验c效应值F假设 df误差 dfSig.时间Pillai 的跟踪.9602175.303a3.000272.000.000Wilks 的 Lambda.0402175.303a3.000272.000.000Hotelling 的跟踪23.9922175.303a3.000272.000.000Roy 的最大根23.9922175.303a3.000272.000.000时间*组别Pillai 的跟踪.48517.6109.000822.000.000Wilks 的 Lambda.51922.7329.000662.127.000Hotelling 的跟踪.91827.5949.000812.000.000Roy 的最大根.90982.983b3.000274.000.000a.精确统计量b.该统计量是 F 的上限，它产生了一个关于显著性级别的下限。c.设计:截距+组别 主体内设计:时间不同不同时间时间点点BI指数指数差异差异有统计学有统计学意义意义BI指数主体间效应的检验主体间效应的检验度量:MEASURE_1转换的变量:平均值源III 型平方和df均方FSig.截距2747198.26712747198.2678120.720.000组别43103.774314367.92542.472.000误差92692.809274338.295患者治疗前后患者治疗前后组组间间BI指数指数比较差异比较差异有统计学意义有统计学意义BI指数多个比较多个比较MEASURE_1LSD(I)组别(J)组别均值差值(I-J)标准 误差Sig.95%置信区间下限上限综合方案组通治方案组4.07*1.497.0071.127.02辨证方案组13.71*1.556.00010.6516.78对照组14.52*1.562.00011.4417.59通治方案组综合方案组-4.07*1.497.007-7.02-1.12辨证方案组9.64*1.570.0006.5512.73对照组10.45*1.576.0007.3513.55辨证方案组综合方案组-13.71*1.556.000-16.78-10.65通治方案组-9.64*1.570.000-12.73-6.55对照组.811.632.622-2.414.02对照组综合方案组-14.52*1.562.000-17.59-11.44通治方案组-10.45*1.576.000-13.55-7.35辨证方案组-.811.632.622-4.022.41基于观测到的均值。误差项为均值方(错误)=84.574。*.均值差值在.05 级别上较显著。中西医结中西医结合综合治疗方合综合治疗方案改善患者案改善患者BI指数指数的疗效优的疗效优于于通治方案通治方案组、组、辨证方案组、辨证方案组、对照组。对照组。BI指数安全性分析安全性分析不良反应综合方案组通治方案组辨证方案组对照组2P有1211644.2570.235无65635859N77746463四组病例不良反应，经卡方检验，P0.05，差异无统计学意义安全性分析安全性分析编号组别不良反应表现严重程度与药物关系对症处理转归11腹泻轻可能有关不需处理消失22恶心轻可能有关不需处理消失193恶心轻无关不需处理消失273腹泻轻可能有关不需处理消失491腹泻轻可能有关减量消失542腹泻轻可能有关不需处理消失651腹泻轻可能有关减量消失702恶心轻无关不需处理消失811腹泻轻可能有关不需处理消失862腹泻轻无关不需处理消失942腹泻轻可能有关不需处理消失1022发热轻可能有关不需处理消失1062腹泻轻可能有关不需处理消失1131腹泻轻可能有关不需处理消失1142腹泻轻可能有关减量消失1222腹泻轻无关不需处理消失1331恶心轻可能有关不需处理消失1411恶心轻可能有关不需处理消失1531发热轻可能有关不需处理消失1633腹泻轻可能有关不需处理消失1684恶心轻可能有关不需处理消失1731发热轻可能有关不需处理消失1924恶心轻无关不需处理消失2011腹泻轻可能有关减量消失2153恶心轻可能有关减量消失2233腹泻轻可能有关不需处理消失2441腹泻轻可能有关不需处理消失2594发热轻可能有关不需处理消失2712腹泻轻无关不需处理消失2814腹泻轻可能有关减量消失2991发热轻可能有关不需处理消失3213腹泻轻无关不需处理消失3242腹泻轻可能有关减量消失自由基损伤Ca+超载炎症反应凝血及纤溶障碍细胞坏死、凋亡缺血缺氧性损伤机械性压迫及颅内高压脑出血脑损伤机制脑出血脑损伤机制调整出血后脑组织离子代谢，达到减轻脑水肿作用调整出血后脑组织离子代谢，达到减轻脑水肿作用加强内皮细胞的营养作用，提高脑血管自动调节功能加强内皮细胞的营养作用，提高脑血管自动调节功能调节全身气血，抗应激反应调节全身气血，抗应激反应对脑出血后脑内神经递质和细胞凋亡具有干预作用对脑出血后脑内神经递质和细胞凋亡具有干预作用活血化瘀类中药，可以解除脑组织受压活血化瘀类中药，可以解除脑组织受压，有利于脑神经功能恢复有利于脑神经功能恢复药理学研究药理学研究直接或间接减少自由基，对组织缺血和再灌注损伤起保护作用直接或间接减少自由基，对组织缺血和再灌注损伤起保护作用中风醒脑液减轻脑水肿降低颅内压促进血肿吸收保护缺血缺氧脑细胞通过对结扎双侧颈总动脉小鼠脑缺血模型的研究发现，该药可明显延长小鼠的存活时间，证明该药有一定的保护缺血脑组织，改善缺血后脑功能的作用。通过制作家兔实验性颅内压增高模型，验证中风醒脑液减轻脑水肿及降低颅内压的研究表明，中风醒脑液有抑制颅内压增高的作用，抑制率达32.06%-56.34%，持续时间达5小时。通过采用家兔自身动脉血在中脑部制作脑出血模型的对照研究表明，中风醒脑液可加快血肿吸收。中风醒脑液临床及药理研究中风醒脑液临床及药理研究结论 中西医结合综合治疗方案降低急性脑出血患者治疗后第14天病死率的疗效与通治方案相当中西医结合综合治疗方案在治疗后第14天能促进急性脑出血患者血肿吸收中西医结合综合治疗方案能改善急性脑出血患者治疗后第14天、28天、90天的神经功能缺损程度中西医结合综合治疗方案能改善急性脑出血患者治疗后28天、90天病残程度，但与通治方案相比，疗效相当中西医结合综合治疗方案能促进急性脑出血患者治疗后第28天、90天的生活能力恢复