(精品).2镇痛药.ppt

2.22.2镇痛药镇痛药Analgesics1 1疼痛作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映 保护性警觉机能 是一种不愉快的知觉和情绪，许多疾病的是一种不愉快的知觉和情绪，许多疾病的常见症状，它与实质的和潜在的组织损伤常见症状，它与实质的和潜在的组织损伤相联系，兼有生理和心理的因素。相联系，兼有生理和心理的因素。2 2疼痛剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 引起生理功能严重混乱，血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。3 3镇痛药对痛觉中枢阿片受体有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识 不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等但可导致呼吸抑制、有成瘾性和易被滥用，其应用受到限制，并实行强制管理。并被联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品。属于麻醉药品管理范围（吗啡、度冷丁、阿片等）4 4机理：吗啡与阿片受体结合，兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质，从而阻止痛觉冲动传入脑内。5 5解热镇痛药与镇痛药比较 作用部位：作用部位：外周外周 中中枢枢作用靶点：作用靶点：抑制环氧酶抑制环氧酶 阿片受体阿片受体 用用 途：途：慢性钝痛慢性钝痛 锐锐 痛痛成瘾性成瘾性：无无 有有创伤、创伤、烧伤等烧伤等牙痛、头痛、肌肉痛、关节痛等 6 6镇痛药类别 阿片受体激动剂（吗啡、可待因）阿片受体部分激动剂（丁丙诺啡）阿片受体拮抗剂（纳洛酮、纳曲酮）按作用机理7 7按来源阿片生物碱类阿片生物碱类 （天然（天然）合成镇痛药合成镇痛药半合成镇痛药半合成镇痛药 内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类 8 8主要学习内容吗 啡盐酸哌替啶9 9一、吗啡及其半合成衍生物一、吗啡及其半合成衍生物 阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%17%。阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使用了许多世纪。1010吗啡Morphine1111来 源罂粟科（papaveraccae）植物罂粟 未成熟果的浆汁 1805年从阿片中分离出吗啡纯品阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高10%10%主要镇痛成分 可待因可待因 0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因 0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱 1.0%1.0%那可丁那可丁 6.0%6.0%1212发 展19001805从阿片中提从阿片中提取分离得到取分离得到纯品纯品MorphineMorphine1847确定分子式为确定分子式为C C1717H H1919NONO3 31923阐明阐明化学结构化学结构1952人工全合成成功人工全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型1313结构和命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物1414结构特点1、A、B、C为部分氢化菲核2、五个环组成的刚性分子 3、整个分子呈T型 1515光学活性天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-141616几何异构C-5、6、14上的氢与乙胺链呈顺式 C-4，5的氧桥与乙胺链为反式 乙胺链乙胺链1717环的并合 B/C 环 顺式 C/D 环 反式 C/E 环 顺式 1818理化性质1，酸碱性2，还原性3，脱水及分子重排 4，鉴别反应19191、酸碱性Morphine为两性物质 （叔胺与酚羟基）pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.02020碱性叔胺原子呈碱性，pKa(HB+)8.0 能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 临床上常用盐酸盐 2121酸性3位酚羟基显弱酸性 Ka 1.410-10，pKa 9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解22222、还原性含酚及氮杂环含酚及氮杂环MorphineMorphine及其盐类易被氧化及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 生产注射液时要采取各种措施防止氧化生产注射液时要采取各种措施防止氧化 2323还原产物双吗啡双吗啡(伪吗啡伪吗啡)N-N-氧化吗啡氧化吗啡毒性大2424防氧化措施：1 1、调、调PH 3.0PH 3.04.04.02 2、加入加入EDTA-2NaEDTA-2Na3 3、使用中性玻璃安瓿使用中性玻璃安瓿4 4、充入惰性气体、充入惰性气体(N(N2 COCO2)5 5、加入抗氧剂、加入抗氧剂6 6、采用流通蒸汽灭菌、采用流通蒸汽灭菌25253 3、脱水及分子重排、脱水及分子重排结构基础：结构基础：6 6，7 7，8 8位为位为烯丙醇烯丙醇结构体系结构体系E E环是由连接环是由连接A A环和环和C C环的氧桥形成环的氧桥形成相当于二氢呋喃环相当于二氢呋喃环该结构使得吗啡对该结构使得吗啡对酸性酸性条件比较敏感条件比较敏感2626分子重排生成 阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂 2727阿朴吗啡的性质 具邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻醌化合物呈红色 28284、吗啡的鉴别反应a,铁氰化钾+三氯化铁作用b,中性三氯化铁试液c,生物碱呈色反应d,亚硝酸钠反应2929鉴别反应 a,铁氰化钾可使铁氰化钾可使MorphineMorphine氧化为氧化为双吗啡双吗啡，本身，本身还原为还原为亚铁氰化钾亚铁氰化钾。再与三氯化铁作用，则生成再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁亚铁氰化铁而显而显蓝绿色蓝绿色 可待因无此反应 3030鉴别反应b,与中性三氯化铁试液反应呈蓝色 可待因无此反应3131鉴别反应（生物碱呈色反应）（生物碱呈色反应）与与甲醛硫酸甲醛硫酸试液反应呈试液反应呈紫堇色紫堇色（MarquisMarquis反应反应）与与钼酸铵硫酸钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（为绿色（FrFr hdehde反应反应）3232鉴别反应d d、吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成、吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-2-亚硝基亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色黄棕色。可检查可待因中混入的微量吗啡可检查可待因中混入的微量吗啡。3333吸收与代谢口服易自口服易自胃肠道胃肠道吸收吸收 但但首过效应首过效应显著，生物利用度低。显著，生物利用度低。皮下皮下和和肌肉肌肉注射注射606070%70%的的MorphineMorphine在肝脏与在肝脏与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合结合3434作 用MorphineMorphine作用于作用于阿片受体阿片受体而发挥镇痛、镇咳和镇静作用而发挥镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药麻醉前给药 3535构效关系克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用3636二、吗啡的半合成衍生物1、3位酚羟基酰化或烷基化 作用下降，成瘾性减少。甲基化 可待因可待因可待因3737理化性质：1 1、没有酚羟基，从而较稳定、没有酚羟基，从而较稳定 2 2、与三氯化铁试液作用不显色、与三氯化铁试液作用不显色 3 3、生物碱反应、生物碱反应 4 4、临床常用其、临床常用其磷酸盐磷酸盐，常含有半分子结晶水，常含有半分子结晶水作用：作用：中枢麻醉性镇咳药，强烈干咳。临床上临床上 最有效的镇咳药之一最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性有轻度成瘾性可待因可待因磷酸可待因磷酸可待因38382、3和6位羟基酰化 镇痛作用和成瘾性均增加镇痛作用和成瘾性均增加 乙酰化乙酰化 海洛因海洛因 海洛因海洛因39393、碳环改造（7、8位双键）镇痛作用为吗啡35倍镇痛作用为吗啡10倍作用增强，但成瘾性也大大提高。7、8位双键氢化，6位羟基氧化为酮。40404、17位叔氨基去掉甲基，作用与成瘾性均下降甲基 苯乙基 苯乙基吗啡 镇痛作用为吗啡的6倍甲基 稀丙基 纳洛酮4141盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride4242作用阿片受体阿片受体纯拮抗剂纯拮抗剂（拮抗吗啡的所有作用拮抗吗啡的所有作用）拮抗作用的强度拮抗作用的强度 用作为吗啡类药过量的用作为吗啡类药过量的解毒剂解毒剂 阿片受体研究的工具药物阿片受体研究的工具药物 4343体内代谢N-N-去烷基，还原去烷基，还原形成葡萄糖醛酸结合物形成葡萄糖醛酸结合物 4444同类阿片受体拮抗剂将将纳洛酮纳洛酮氮上氮上烯丙基烯丙基以其它基团取代，以其它基团取代，或将其或将其6-6-位位羰基羰基以其它电子等排体置换以其它电子等排体置换 纳曲酮纳曲酮作用时间较纳洛酮长，作用较强作用时间较纳洛酮长，作用较强 烯丙吗啡烯丙吗啡是较早用于临床的吗啡中毒解救药，具有激动是较早用于临床的吗啡中毒解救药，具有激动-拮抗双重活性，无成瘾性但作用降低。拮抗双重活性，无成瘾性但作用降低。45455、碳环的6位与14位之间 引入一桥链乙烯基，镇痛作用成倍提高，作用时间延长。埃托啡埃托啡丁丙诺啡丁丙诺啡200倍倍230倍倍4646三、吗啡的全合成代用品 苯基哌啶类（哌替啶）氨基酮类（美沙酮）吗啡烃类（左啡诺）苯吗喃类（喷他佐辛）4747（一）、苯基哌啶类发 展：1939年研究阿托品时意外发现4848作用增强作用是吗啡的5倍1 1、环上引入取代基、环上引入取代基4949 芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。2 2、苯和哌啶间引入、苯和哌啶间引入N N原子原子 5050代表药物：盐酸哌替啶Pethidine Hydrochloride杜冷丁5151结构和命名1-1-甲基甲基-4-4-苯基苯基-4-4-哌啶哌啶甲酸乙酯甲酸乙酯盐酸盐盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride5252结构特点相当于Morphine A、D环类似物 5353理化性质常温下在空气中稳定 但容易吸潮，应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄 5454理化性质酸碱性酸碱性 水溶液的pH 4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱（哌替啶）油状物 干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.3031 5555理化性质水解性水解性（酯）酸催化下易水解 在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏 4-苯基的空间位阻效应 5656鉴别反应与甲醛硫酸试液反应，显橙红色（与吗啡区别）乙醇溶液与三硝基苯酚反应，析出黄色结晶性沉淀。5757体内代谢 经口服给药由于首过效应，生物利用度低，约50%，因此常注射给药。主要经肝脏代谢。去甲哌替啶酸去甲基哌替啶哌替啶酸5858临床作用本品为本品为 阿片受体阿片受体激动剂激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性仅为镇痛活性仅为MorphineMorphine的的1/10 1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少5959哌替啶作用特点起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具解痉作用 口服效果较Morphine好 6060（二）、氨基酮类（苯基丙胺类）盐酸美沙酮又名盐酸美散痛、盐酸非那酮又名盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐盐酸阿米酮或盐酸芬那酮酸芬那酮化学名：化学名：6-二甲氨基二甲氨基-4,4-二苯基二苯基-3-庚酮庚酮盐盐酸盐酸盐 6161结构特点1.1.开链化合物开链化合物 2.2.具与具与MorphineMorphine的哌啶环的哌啶环(D)(D)相相似构象似构象 羰基碳带部分正电荷羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性与氮上独电子对有亲核性 3.3.酮基、叔胺酮基、叔胺4.4.空间位阻大空间位阻大 可以口服可以口服62621、旋光性一个手性碳一个手性碳 镇痛活性：左旋体镇痛活性：左旋体 右旋体右旋体 药用外消旋体药用外消旋体 2、沉淀反应遇生物碱沉淀试剂能生成沉淀。理化性质：理化性质：63633、稳定性羰基由于空间位阻大，活性降低，较稳定。4、分解反应其水溶液光照能部分分解其水溶液光照能部分分解 溶液变成棕色溶液变成棕色理化性质：理化性质：6464作 用为阿片受体激动剂为阿片受体激动剂 镇痛效果比镇痛效果比MorphineMorphine、哌替啶强哌替啶强 左旋体镇痛作用左旋体镇痛作用2020倍于右旋体倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛适用于各种剧烈疼痛 有有显著镇咳作用显著镇咳作用6565作用特点毒性较大毒性较大 有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小 成瘾性较小成瘾性较小 临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法或疗法或美沙酮维持疗法美沙酮维持疗法）优点：戒断症状平缓、不痛苦、可口服优点：戒断症状平缓、不痛苦、可口服缺点：周期长缺点：周期长6666（三）、吗啡烃类（吗啡喃类）作用弱吗啡的4倍，为受体激动剂6767受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小，作用强（5倍）常用于中、重度疼痛的治疗。具有激动拮抗双重作用6868（四）、苯吗喃类苯吗喃类三环（ABD）化合物 非成瘾性阿片类合成镇痛药 6969喷他佐辛Pentazocine镇痛新第一个非麻醉性镇痛药，成瘾性很小。7070光学活性三个三个手性碳，具旋光性手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强左旋体的镇痛活性比右旋体强2020倍倍 环上环上6 6，1111位甲基呈顺式构型位甲基呈顺式构型 药药用用其其消旋体消旋体 7171作 用阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂 作用于作用于 型受体型受体 大剂量时有轻度大剂量时有轻度拮抗拮抗MorphineMorphine的作用的作用 用于镇痛用于镇痛 镇痛效力为镇痛效力为MorphineMorphine三分之一，为哌替啶的三三分之一，为哌替啶的三倍。倍。副作用小，成瘾性很小。副作用小，成瘾性很小。7272同类药物变换变换N N上的取代基上的取代基非那佐辛非那佐辛氟镇痛新氟镇痛新镇痛作用为吗啡的10倍作用强于非那佐辛，无成瘾性7373其他合成镇痛药其他合成镇痛药 合成镇痛药除上面讨论的四种结构类型的典型药物以外，临床上还有许多常用的其他结构的药物如曲马朵。用于手术后、创伤、晚期癌症引起的疼痛，也用于剧烈的关节痛、神经痛等。长期使用可导致依赖性，故不用于一般性疼痛。曲马朵曲马朵 7474四 内源性镇痛性物质1973年实验发现在鼠脑内存在吗啡受体 （阿片受体）阿片受体的发现 提示人和动物体内可能存在着内源性镇痛性物质 7575脑啡肽1975年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡亮氨酸脑啡肽肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）甲硫氨酸甲硫氨酸7676脑啡肽在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样镇痛作用二者仅碳端残基不同。7777内啡肽（Endorphins）后又陆续发现与Morphine作用相似的肽类20多种统称为内啡肽（内源性阿片样物质）如：在垂体中分离出-内啡肽（16）和-内啡肽（31），强啡肽等它们在体内易被肽酶水解失去活性，且难以透过血脑屏障，故无临床使用价值。7878结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部分立体结构脑啡肽具有类似吗啡的部分立体结构79791、为寻找优良的镇痛药提供了新的思路：肽酶抑制剂抗酶解肽的途径2、为新药的研究和开发开辟了新途径和方法意 义8080喷喷他他佐佐辛辛哌哌替替啶啶吗吗啡啡美美沙沙酮酮五 镇痛药的构象8181三点结合受体学说三点结合受体学说u具体概括为以下三点：分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离子，以便与受体表面的阴离子部位相结合。分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。8282镇痛药与阿片受体作用的三点模式镇痛药与阿片受体作用的三点模式 8383