药剂学：经皮吸收制剂课件.ppt

经皮吸收制剂经皮吸收制剂目的与要求目的与要求l掌握经皮吸收制剂定义、分类与特点l熟悉药物经皮吸收的原理及影响因素l了解经皮吸收制剂的制备与研究方法 经皮吸收制剂经皮吸收制剂l第一节 概述l第二节 药物经皮吸收l第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺l第四节 经皮给药贴剂的质量控制TDDS的发展和特点的发展和特点l透皮给药系统透皮给药系统:Transdermal delivery system,TDSl透皮治疗系统透皮治疗系统:Transdermal therapeutic system,TTS 是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂循环产生药效的一类制剂第一节第一节 概述概述东莨菪碱透皮贴剂 尼古丁透皮贴剂 硝酸甘油透皮贴剂 可乐定透皮贴剂 l1974年年美美国国上上市市的的第第一一个个Transderm-Scop镇镇晕晕剂剂东东莨莨菪菪碱碱和和1981年年硝硝酸酸甘甘油油透透皮皮制制剂剂用用于于临临床床以以来来，相相继继有有雌雌二二醇醇、芬芬太太尼尼、烟烟碱碱、可可乐乐定定、睾睾酮酮、硝硝酸酸异异山山梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。梨酯、左炔诺酮等透皮制剂。经皮给药的特点：经皮给药的特点：l可以避免口服给药可能发生的肝首过效应及可以避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；胃肠灭活；l可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；少胃肠给药的副作用；l延长有效作用时间，减少用药次数；延长有效作用时间，减少用药次数；l通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可自主用药，也可以随时停止间差异，且患者可自主用药，也可以随时停止用药。用药。TDS系统在应用上也具有一定的局限性：系统在应用上也具有一定的局限性：l不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物；l由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，由于皮肤对药物的吸收率低，只有作用剧烈的药物，即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；即用药剂量很小就能产生药效的药物才能选用；l要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起要防止控制释放速度的薄膜破裂或损坏，否则会引起释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。释放速度的剧烈增加，可能导致严重的后果。一、皮肤的构造及药物经皮吸收途径一、皮肤的构造及药物经皮吸收途径皮肤的结构主要分为四层：皮肤的结构主要分为四层：角质层角质层 活性表皮活性表皮 真皮真皮 皮下脂肪组织皮下脂肪组织皮肤附属物：毛囊、汗腺皮肤附属物：毛囊、汗腺表皮表皮第二节第二节 药物经皮吸收药物经皮吸收药物经皮吸收示意图药物经皮吸收示意图药物从介质中释放药物从介质中释放表皮皮脂层表皮皮脂层通过表皮通过表皮 通过附属器通过附属器角质层角质层细胞间细胞间 细胞内细胞内活性表皮活性表皮毛囊皮脂腺毛囊皮脂腺 汗腺汗腺真皮真皮毛细血管吸收毛细血管吸收药物穿透皮肤角质层细胞内及细胞间机理示意图二、影响经皮制剂吸收的因素二、影响经皮制剂吸收的因素l(一一)生理因素生理因素l1.种属：猪皮接近于人；家兔、大鼠、豚鼠种属：猪皮接近于人；家兔、大鼠、豚鼠l2.性别（角质层的厚度）性别（角质层的厚度）l3.年龄年龄l4.部位：腹部、背部、大腿、前臂屈肌部位：腹部、背部、大腿、前臂屈肌l5.皮肤水化作用皮肤水化作用l6.皮肤温度：上升皮肤温度：上升10度，通透性度，通透性1.3-1.4倍倍l7.皮肤代谢作用皮肤代谢作用(二二)药物理化性质药物理化性质l1、药物剂量和药物浓度，、药物剂量和药物浓度，TDDS首选药物一般是剂量小、作用强首选药物一般是剂量小、作用强的药物；的药物；l2、分子大小及脂溶性，分子量大于、分子大小及脂溶性，分子量大于600的物质较难通过角质层。的物质较难通过角质层。l药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；分子体积愈大，扩散系数愈小；l3、pH和和pKa；l4、TDDS中药物浓度；中药物浓度；l5、熔点与热力活度：低熔点的药物晶格能较小，在介质中的热力、熔点与热力活度：低熔点的药物晶格能较小，在介质中的热力学活度较大。学活度较大。l6.分分子结构：有氢键供体或受体子结构：有氢键供体或受体l(三三)剂型因素剂型因素l1.剂型：半固体制剂优于骨架型剂型：半固体制剂优于骨架型l2.基质基质:基质的特性与亲和力、基质的基质的特性与亲和力、基质的pH、基质对皮肤水、基质对皮肤水合作用的影响等合作用的影响等l3.pH值值l4.药物浓度与给药面积：药物浓度与给药面积：60cm2l5.透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂三、促进经皮吸收的促进方法三、促进经皮吸收的促进方法l目前，促进药物经皮吸收的方法有：目前，促进药物经皮吸收的方法有：l1、物理学方法、物理学方法(physical approach)：l除去角质层除去角质层(striping of stratum corneum)；l角质层的水化作用角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)；l离子渗透法离子渗透法(iontophoresis)；l电致孔法电致孔法(electroporesis)；l超声波法超声波法(phonophoresis)；l温热热能法温热热能法(thermal energy)；l无无针针注注射射系系统统，包包括括无无针针液液体体注注射射器器(liquid injection)、无针粉末注射器无针粉末注射器(powder injection)。mhi-500 needle-free Insulin Delivery Systeml2、化学方法、化学方法(chemical approach)l脂质类物质的合成脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs)；l角质层去脂质化角质层去脂质化(delipidization)；l化化学学吸吸收收促促进进剂剂的的合合用用(coadministration of chemical permeation enhancer)；l前体药物的合成前体药物的合成(synthesis of prodrugs)。l3、生化学方法、生化学方法(biochemical approach)l生生 物物 转转 化化 前前 体体 药药 物物 的的 合合 成成(synthesis of bioconvertible prodrugs)；l皮皮 肤肤 代代 谢谢 抑抑 制制 剂剂 的的 合合 用用(coadministration of methabolism inhibitor)。l(一一)TDDS)TDDS中常用的经皮吸收促进剂中常用的经皮吸收促进剂l经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂(penetration enhancers)(penetration enhancers)是指能够是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。l理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。l1、表面活性剂、表面活性剂l表表面面活活性性剂剂自自身身可可以以渗渗入入皮皮肤肤并并可可能能与与皮皮肤肤成成分分相相互互作作用用，改改变皮肤透过性质。变皮肤透过性质。l非非离离子子型型主主要要增增加加角角质质层层类类脂脂流流动动性性，刺刺激激性性小小，透透过过促促进进效效果果也也最最差差，可可能能是是由由于于临临界界胶胶团团浓浓度度(CMC)较较低低，药药物物容容易易被被增溶在胶束中而较少释放有关。增溶在胶束中而较少释放有关。l离离子子型型与与皮皮肤肤的的相相互互作作用用较较强强，但但连连续续应应用用后后会会引引起起红红肿肿、干干燥或粗糙化。燥或粗糙化。Results and Discussion增溶作用：增加亲脂性药物在水 溶液的溶解度，从而增加药物在水性通道中的扩散通量，改变药物在皮肤和接收液之间的分配系数，有可能减小药物在皮肤中的滞留更大的透皮通量，更持久的平稳的渗透速率表面活性剂的作用表面活性剂的作用 Function of surfactant2、二二甲甲基基亚亚砜砜(DMSO)和和癸癸基基甲甲基基亚亚砜砜(DCMS)l(1)DMSO吸吸收收促促进进机机理理：与与皮皮肤肤相相互互作作用和对药物增溶。用和对药物增溶。缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。l(2)DCMS 葵基甲基亚砜葵基甲基亚砜 用用量量较较少少，对对极极性性药药物物的的促促进进能能力力大大于于非非极性药物。极性药物。CH3CH3SODimethylsulphoxide(DMSO)l3、氮酮类化合物、氮酮类化合物l对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。NO(CH2)11-CH31-dodecylazocycloheptane 2-onel4、醇类化合物、醇类化合物l含含有有25个个碳碳原原子子的的短短链链醇醇能能溶溶胀胀和和提提取取角角质质层层中中的的类类脂脂，增增加加药药物物的的溶溶解解度度，从从而而提提高高极极性性和和非非极极性性药药物物的经皮透过。的经皮透过。l（二）物理方法（二）物理方法l1.离子导入离子导入l2.电致孔电致孔l3.超声导入超声导入l4.微针微针l5.无针注射给药系统无针注射给药系统AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin(indifferent site)BufferDrug formulationRelease is controlled by;(1)ionization of drug(2)rate of migration to opposite electrodeCAN VARY VIA CURRENTMANIPULATIONConstant current generatorSkin(application site)1.离子导入技术示意图：离子导入技术示意图：电流强度及脉冲控制元件电流强度及脉冲控制元件离子导入技术的原理：离子导入技术的原理：l1、离子导入、离子导入l2、电渗析、电渗析l3、电流诱导、电流诱导l4、电致孔、电致孔Electroporation体内循环被动扩散电迁移电渗 等DRUG 高压、短时脉冲 可将药物的经皮渗透量提高10104倍；相对于离子导入。电致孔示意图l2.超声导入超声导入气泡气泡角质层角质层空洞空洞空化效应空化效应热效应热效应声微流效应声微流效应l3.微针微针无针头溶液注射器无针头溶液注射器l无无针头针头注射系注射系统统 无针粉末注射器无针粉末注射器（三）药剂学方法（三）药剂学方法脂质体技术：融合、局部作用脂质体技术：融合、局部作用 Conventional liposome tends to clog the pore much smaller than its size by fusion with SC.柔性脂质体柔性脂质体(Flexible liposomes)：磷脂、胆酸钠：磷脂、胆酸钠Flexible liposomes squeeze themselves through the narrow pores in SC by hydration force.药物剂型作用机制？药物剂型作用机制？l水化作用水化作用l融合机制融合机制 l穿透机制穿透机制 第三节第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺经皮给药贴剂设计与生产工艺一、选择药物的原则一、选择药物的原则1 1、药物剂量和药物浓度、药物剂量和药物浓度lTDDSTDDS首选药物：首选药物：一般是剂量小、作用强的药物；一般是剂量小、作用强的药物；半衰期短需半衰期短需要频繁给予的药物；要频繁给予的药物；常规口服或注射给药的药常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的药物。效不可靠或具严重副作用的药物。45 2 2、分子大小及脂溶性、分子大小及脂溶性l分子量大于分子量大于600600的物质较难通过角质层。药物的的物质较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；子量愈大，分子体积愈大，扩散系数愈小；3 3、pHpH和和pKapKa；n很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。一般不易透过角质层。464 4、TDDSTDDS中药物浓度；中药物浓度；n药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，散，其推动力是皮肤两侧的浓度梯度，TDDSTDDS中的中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。药量对维持该浓度梯度具有重要作用。5 5、熔点与热力活度、熔点与热力活度n熔点高的药物，在角质层的透过速率较低。熔点高的药物，在角质层的透过速率较低。n药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度。药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度。l二、经皮给药贴剂的种类二、经皮给药贴剂的种类l贴剂构成：背衬膜贴剂构成：背衬膜、含药基质、胶黏剂、含药基质、胶黏剂、防黏、防黏层层l骨架型骨架型 储库型储库型l基质：贴剂（压敏胶）和巴布剂（水溶性高分子）基质：贴剂（压敏胶）和巴布剂（水溶性高分子）经皮吸收制剂的分类经皮吸收制剂的分类组成：组成：无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层、防无渗透性背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层、防粘层粘层背衬层背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜制备而成通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜制备而成1.膜控释型经皮吸收制剂的分类经皮吸收制剂的分类2.粘胶分散型粘胶分散型 药库层及控释层均由压敏胶组成药库层及控释层均由压敏胶组成 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮 库，均匀涂布在不渗透背衬层上库，均匀涂布在不渗透背衬层上3.骨架扩散型药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即得背衬层、及防粘层复合即得药物先分散在水溶性再分散在疏水性聚合物中，药物先分散在水溶性再分散在疏水性聚合物中，制成微小的球形液滴，再交联疏水聚合物分子得制成微小的球形液滴，再交联疏水聚合物分子得到包含球型液滴药库的分散系统，将此系统制成到包含球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防一定面积及厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得粘层即得4.微贮库型l三、经皮给药贴剂的辅助材料三、经皮给药贴剂的辅助材料l（一）压敏胶：聚丙烯酸酯压敏胶、（一）压敏胶：聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯聚异丁烯(PIB)类压敏胶、硅酮压敏胶、热溶压敏胶、水类压敏胶、硅酮压敏胶、热溶压敏胶、水凝胶压敏胶凝胶压敏胶（二）、系统组件材料（二）、系统组件材料l1.背衬材料：背衬材料：常用多层复合铝箔，即由铝箔、常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有合膜。还有PET、高密度、高密度PE、聚苯乙烯等。、聚苯乙烯等。l2、防粘材料、防粘材料l常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。聚碳酸酯等高分子膜材。l3、药库材料、药库材料l药库材料很多，较常用的有卡波沫、药库材料很多，较常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。等。l4.控释膜：多孔聚丙烯膜、控释膜：多孔聚丙烯膜、EVA复合膜、聚乙烯膜复合膜、聚乙烯膜四、生产工艺四、生产工艺59一、体外透皮渗透的研究一、体外透皮渗透的研究1 1、渗透扩散池、渗透扩散池第四节、透皮给药贴剂的质量控制第四节、透皮给药贴剂的质量控制60直立式扩散池直立式扩散池卧式扩散池卧式扩散池2.离体皮肤的制备及保管方法离体皮肤的制备及保管方法l乳猪、猴乳猪、猴l不损伤角质层不损伤角质层3.接收液：生理盐水、等渗磷酸盐缓冲液；接收液：生理盐水、等渗磷酸盐缓冲液；在接收液中药在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。4.温度的控制温度的控制 32度度(一)粘附力(adhesive strength)的测定 l粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。l包括初黏力、持黏力和剥离强度。二、贴剂的质量要求二、贴剂的质量要求l初黏力表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表现出对皮肤的黏接能力，即所谓的手感黏性。常用滚球斜坡停止法测定。l持黏力表示压敏胶内聚力的大小，即压敏胶抵抗久性剪切外力所引起的蠕变破坏的能力。l剥离强度表示压敏胶黏接力的大小滚球试验滚球试验-初粘力初粘力180度剥离试验度剥离试验持粘力试验持粘力试验（二）含量均匀度l透皮贴剂照含量均匀度检查法测定(中国药典二部附录E)，限度应为25%。凡检查含量均匀度的制剂，一般不再检查重量差异。（三）释放度 l透皮贴剂照释放度测定法检查(中国药典版二部附录D第三法)，应符合规定。（四）微生物限度 除另有规定外，贴剂照微生物检查法（中国药典一部附录XI J）检查，应符合规定。