抗抑郁药物的研究进展课件.ppt

抗抑郁药物的研究进展抗抑郁药物的研究进展中南大学精神卫生研究所陈晋东发展概况回顾发展概况回顾l抗抑郁药临床治疗始于1950sl目前只能确定抗抑郁药的疗效显著优于安慰剂l不能确切解释抗抑郁药明确机制推测抑郁症的发病机理推测抑郁症的发病机理lNE、5-HT功能下降l药物治疗抑郁症有效l通过不同途径达到增强CNS单胺类神经递质的功能改善症状抗抑郁药作用递质和受体及后果抗抑郁药作用递质和受体及后果药理作用 可能后果抑制NE回吸收消除抑郁,震颤,心动过速,性功能障碍,增强交感神经升压作用抑制5-HT回吸收消除抑郁,胃肠功能障碍,焦虑,性欲抑制,失眠阻断Ach-M受体口干,便秘,视物模糊,室性心动过速,尿潴留,记忆障碍阻断受体增加抗高血压作用,体位性低血压,反向性心动过速阻断5-HT2受体血压降低,预防偏头痛中枢性抗胆碱癫痫心脏毒性心律失常,传导阻滞,ECG(T波平坦或倒置ST段下降,QT间期延长抗抑郁药相互作用抗抑郁药相互作用互作用：概念互作用：概念l药物相互作用：概念一种药物的效应，由于另一种药物或食物而发生改变l药物相互作用：概念三要素原因：药物药物；药物食物效应：增强协同作用；减弱拮抗作用结果：期望正性效果；回避负性效果药物相互作用：分类药物相互作用：分类l药物相互作用的分类、药物药物相互作用、药物食物相互作用l药物药物相互作用、药效学相互作用：组织对另一药物的敏感性或反应性发生改变、药代学相互作用：药物吸收、分布、代谢或排泄变化，由此改变受体部位药物的有效量和持续时间，从而使药物效应强度及持续时间改变，而药理效应的类型并不改变 药效学：正性协同作用药效学：正性协同作用l抗抑郁增效治疗举例：氯丙米嗪碳酸锂机制：锂能促进5-HT释放，易化5-HT传导l抗抑郁增效治疗举例：氟西汀心得静（吲哚洛尔）机制：氟西汀：治疗早期，5-HT刺激胞体5-HT1A自身受体，使5-HT释放减少，抑郁症状无实质好转。周后，自身受体敏感性下降，5-HT释放增多，5-HT能活动增强，抑郁症状改善。吲哚洛尔：Beta阻滞剂胞体5-HT1A自身受体阻滞药效学：负性协同作用药效学：负性协同作用羟色胺综合征l举例：丙米嗪氟西汀碳酸锂l表现：头痛、意识混浊、肌阵挛、反射亢进、震颤、运动失调、静坐不能、轻躁狂、腹泻，重者出现高热、抽搐，直至衰竭死亡。l机理：中枢5-HT功能亢进l处理：停药，症状通常在停药后24小时内消失。重者应对症及支持治疗如解热、止痉。试用5-HT受体阻滞剂心得安、麦角新碱等。CYP1A2CYP2CCYP2D6CYP3A4阿米替林阿米替林阿米替林阿米替林阿米替林、去甲替林阿米替林、去甲替林阿米替林阿米替林氯丙米嗪氯丙米嗪氯丙米嗪氯丙米嗪氯丙米嗪、（去甲）丙米嗪氯丙米嗪、（去甲）丙米嗪氯丙米嗪氯丙米嗪丙米嗪丙米嗪丙米嗪丙米嗪帕罗西汀帕罗西汀,氟西汀氟西汀,西酞普兰西酞普兰丙米嗪丙米嗪西酞普兰西酞普兰吗氯贝胺吗氯贝胺米安舍林、麦普替林米安舍林、麦普替林舍曲林、尼法唑酮舍曲林、尼法唑酮氟伏沙明氟伏沙明安定安定万拉法新、曲唑酮万拉法新、曲唑酮安定、三唑仑、速眠安安定、三唑仑、速眠安氟哌啶醇氟哌啶醇苯妥因苯妥因氟哌啶醇、硫利达嗪氟哌啶醇、硫利达嗪卡马西平卡马西平氯氮平氯氮平甲苯比妥甲苯比妥利培酮、奋乃静利培酮、奋乃静维拉帕米、特非那定维拉帕米、特非那定非那西丁非那西丁依维本、华法令依维本、华法令普萘洛尔、倍他乐克普萘洛尔、倍他乐克奎尼丁、利多卡因奎尼丁、利多卡因维拉帕米维拉帕米百乐君百乐君瑞莫必利、普罗帕酮瑞莫必利、普罗帕酮红霉素、环孢霉素红霉素、环孢霉素他克林他克林奥美拉唑奥美拉唑可待因、右美沙芬可待因、右美沙芬氟美松、右美沙芬氟美松、右美沙芬咖啡因咖啡因,茶碱茶碱甲磺丁脲甲磺丁脲恩卡尼、氟卡尼、溴法罗明恩卡尼、氟卡尼、溴法罗明长春碱长春碱药代学相互作用药代学相互作用-细胞色素细胞色素 P450 P450 酶酶药物相互作用：应用要点药物相互作用：应用要点、容易发生相互作用的药物：药效强、安全范围小、量效曲线陡的药物。如抗精神病药、抗抑郁剂、细胞毒药物、降压药、降血糖药、地高辛等；、影响疗效的因素：究竟是药物相互作用，还是病理生理因素，可能难以区别；、个体化因素：预期的相互作用也可能不会发生。有时，个体因素如剂量和病人的代谢是相互作用出现与否的重要决定因素。、临床血药浓度监测：根据药物效应或血药浓度及时改变剂量或换药，可避免因相互作用导致的不良反应。血清药物浓度常被用于指导临床用药尤其是联合用药。、总血药浓度与游离药物浓度：如果一个药物从其蛋白结合部位被其他药物取代，就会改变血中总药量与非结合药量的关系。此时，血中总药物浓度就难以全面解释临床效应。药物相互作用：应用要点药物相互作用：应用要点药物相互作用：应用要点药物相互作用：应用要点下列方式有助于使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度：、医生应当了解病人全部用药情况，包括处方用药和非处方用药，并关注患者饮食习惯。、只要情况允许，用药种类尽可能少，剂量尽可能低，用药时间尽可能短。、了解所使用的全部药物的效应，包括治疗效应与不良反应。药物效应反常即应警惕药物相互作用。药物相互作用：如何避免不良后果药物相互作用：如何避免不良后果药物相互作用：如何避免不良后果药物相互作用：如何避免不良后果、尽可能使用那些剂量范围较大的药物。、观察并监测病人用药后的效应，特别是治疗方案改变之后，某些相互作用（例如依赖于酶诱导的代谢效应改变）可以在服药1周或更长时间才出现。、应当考虑把药物相互作用看作任何意外事件的可能原因。药物相互作用：如何避免不良后果药物相互作用：如何避免不良后果药物相互作用：如何避免不良后果药物相互作用：如何避免不良后果、当非预期的临床效应发生时l尽可能立即测定可疑药物的血清浓度；l查阅文献或请教熟悉药物相互作用的专家；l调整药物剂量直到获得期望的效应为止；l如调整剂量未获成功，就应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药物。药物相互作用：如何避免不良后果药物相互作用：如何避免不良后果药物相互作用：如何避免不良后果药物相互作用：如何避免不良后果抗抑郁药的适应证抗抑郁药的适应证l主要用于各种抑郁障碍，尤其是伴有植物神经系统症状和体征者l惊恐障碍l创伤后应激障碍l慢性疼痛综合征l广泛性焦虑障碍l社交焦虑障碍l强迫症抗抑郁药疗效作用延迟，抗抑郁药疗效作用延迟，Why?l抑郁症神经递质受体假说和抗抑郁药神经受体假说单胺类神经递质 突触后受体上调与超敏 抗抑郁药单胺类神经递质受体下调与脱敏 需要一定时间抗抑郁药分类抗抑郁药分类-剂型剂型l普通型制剂（IR）抗抑郁药以此为主l缓释剂（SR or XR）较少,常见2种l文拉法辛：IR-博乐欣；XR-怡诺思l安非他酮：刚上市IR；目前SR为主l控释剂（CR）l帕罗西汀：目前只有IR；CR临床试验阶段缓释剂和控释剂缓释剂和控释剂-Why?l普通型缺点l服用不方便，一日多次。l血药浓度起伏大-导致“峰谷”现象,较多副反应；-低谷时，低于有效浓度lSSRI十二指肠外周神经十二指肠外周神经十二指肠恶lSNRI 突触间隙5-HT 5-HT3受体 心激动l缓释剂和控释剂区别l缓释剂释药量先多后少，以一级速率递减l控释剂按零级速率恒速释药（定时定量）抗抑郁药分类抗抑郁药分类-作用机理作用机理l三环类抗抑郁剂（TCAs），主要抑制NE的重摄取，对5-HT的作用略小，有抗胆碱能与抗组胺作用l单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）,抑制DA、5-HT、NE的代谢酶，使单胺类神经递质的浓度升高。l老一代苯乙肼、反苯环丙胺，对酶具有非选择性和不可逆性的抑制作用，易引起高血压危象、肝损害、中风、谵妄等严重不良反应，故临床上仅作为第二线药物。l新一代可逆性单胺氧化酶抑制剂（RIMA），吗氯贝胺主要抑制MAOI-A，对酶的抑制半衰期少于8小时，不良反应少于老一代MAOIs。选择性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）l氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,氟伏草胺,西酞普兰l优点：1.抗胆硷作用很小，很少口干、便秘、青光眼发作；2.不影响组胺系统(无嗜睡和肥胖)；3.不降低抽搐阈值(无癫痫)；4.对心脏无明显毒性，可用于心脏病人；5.每天只需服一次药，方便。l不良反应1.胃肠道功能障碍（恶心、呕吐或食欲减退）2.性功能障碍3.睡眠障碍选择性选择性5-HT及及NE再摄取抑制剂再摄取抑制剂（SNRIs）l抑制NE和5-HT的重摄取作用。l文拉法辛:选择性5-HT及NE再摄取抑制剂l度洛西汀:相对非选择性5-HT及NE再摄取抑制剂1、文拉法辛、文拉法辛l选择性5-HT及NE再摄取抑制剂，轻度的DA再摄取抑制作用。l有普通型制剂（IR）及缓释剂（SR）两种。l低剂量时有轻度的5-HT作用，中等剂量以5-HT和NE作用为主，高剂量时NE作用最强并有轻度的抑制DA再摄取作用。l对M1、H1、1受体作用轻微，相应不良反应亦少。l疗效与丙咪嗪相当或更优，起效时间也较快，对难治性抑郁也有较好治疗作用 2、度洛西汀（、度洛西汀（Duloxetine）l相对非选择性5-HT及NE再摄取抑制剂l抑制5-HT及NE回吸收能力均强于文拉法辛l对AchM受体、肾上腺素1及2受体、DA2及组胺H1及H2受体作用较小l达峰时间为4-6小时,半衰期12.5小时适应症适应症l治疗抑郁症治疗抑郁症(FDA,2004.8)l疗效优于帕罗西汀及安慰剂l推荐剂量为60mg/d-120mg/dl治疗张力性尿失禁（治疗张力性尿失禁（SUI）l刺激阴部运动神经元肾上腺素1受体及5-HT2受体l有效剂量为大于40mg/d。l抑郁伴慢性疼痛抑郁伴慢性疼痛 尤其对于女性患者疗效好l糖尿病周围神经病引起疼痛糖尿病周围神经病引起疼痛(FDA,2004.9)不良反应不良反应l胃肠道症状,恶心最常见 13%-25%l口干l失眠l心血管系统的不良反应较轻,对BP、ECG无明显影响l体重减轻（120mg/d，8周，0.6 公斤）l性功能障碍 射精异常 l其他：头痛、震颤、乏力、便秘、腹泻、食欲减退、头晕、出汗、感冒样症状选择性选择性NE再摄取抑制剂（再摄取抑制剂（NRIs）l瑞波西汀（Reboxitine）l选择性NE再摄取抑制剂，对5-HT影响很小l较弱抗胆碱活性，无镇静作用l半衰期为1216小时l推荐：4mg/d-8mg/dl适应症：重度抑郁、老年抑郁、惊恐障碍l不良反应：口干、便秘、出汗、失眠、阳萎NE能及特异性能及特异性5-HT能抗抑郁药能抗抑郁药NaSSA 米氮平米氮平l阻断NA神经元突触末梢的2自受体和突触前5-HT神经元末梢有抑制作用的2异受体，可同时增加NA和5-HT的释放，使突触间隙中两种递质的浓度增高。l通过NA的释放而刺激5-HT神经元的兴奋性1-肾上腺素受体来增强5-HT能神经元的放电和传导（起效较快的原因）l阻断突触后的5-HT2和5-HT3受体，较少引起焦虑、激越、性功能障碍和恶心等不良反应 5-HT2受体拮抗和再摄取抑制剂受体拮抗和再摄取抑制剂（SARIS)l曲唑酮（trazodone）l选择性阻断5-HT的再摄取，抗抑郁和抗焦虑作用l选择性阻断H1受体，较强的镇静作用，不影响性功能l中枢DA激动和5-HT受体抑制及外周a肾上腺素能拮抗作用l不良反应1.镇静、嗜睡、疲劳、激动、口干、头晕、和低血压、昏睡2.粒细胞减少，黄疸及肝细胞损伤l尼法唑酮（nefazodone）去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑去甲肾上腺素及多巴胺再摄取抑制剂（制剂（NDRI）l安非他酮（bupropion）l抑制NE与DA再摄取l非竞争性的阻断尼古丁受体（戒烟）l微弱的抗胆碱作用l半衰期约为21小时 l推荐：150mg/d-300mg/d（抑郁与戒烟）安非他酮适应症安非他酮适应症l抑郁症抑郁症l成人抑郁症、难治性抑郁症l老年抑郁症、伴帕金森病的抑郁症l青少年抑郁症l共病注意缺陷/多动障碍的青少年抑郁症、注意缺陷/多动障碍l戒烟戒烟（戒烟率（戒烟率6个月为个月为11%28%，1年为年为15%23%）l不引起明显的戒断症状l无明显依赖性l停药后反弹率小l不良反应少，顺应性好安非他酮常见不良反应安非他酮常见不良反应l口干、头痛、恶心、失眠l癫痫发作（0.1%0.4%）l体重增加不明显l性功能影响小，并且可以治疗其它抗抑郁药导致的性功能障碍噻萘普汀（噻萘普汀（tianeptine）达体朗）达体朗l增加5-HT的再摄取l疗效确切(12.5mg,tid)l能非常显著地改善躯体症状及焦虑症状起效快l对抑郁具有长期疗效l副作用小（疲倦、食欲下降）l不引起性功能障碍l无抗胆碱能不良反应l无心血管系统不良反应l不通过细胞色素P450酶代谢抗抑郁药用药原则抗抑郁药用药原则 1.正确诊断，治疗抑郁综合征2.患者及家属对药物知情，主动配合，遵嘱服药3.尽可能避免对症治疗4.据病程特点,治疗分期,不要骤停,避免“撤药综合征”5.尽可能单一用药，防止发生5-HT综合征6.个体化合理用药7.转变医学模式，辅以心理治疗8.倡导全程治疗9.积极治疗共病和物质依赖。10.注意不良反应治疗分期治疗分期 l急性期治疗急性期治疗：控制症状，尽量达到临床痊愈。药物治疗24周开始起效，治疗的有效率与时间呈线性关系，“症状改善的半减期”为1020天。用药治疗68周无效，改用其他作用机制不同的药物可能有效。l继续（巩固）期治疗继续（巩固）期治疗：在急性期治疗达到症状缓解后，应继续治疗68个月。治疗分期治疗分期l维持期治疗维持期治疗：WHO推荐仅发作一次（单次发作），症状轻，间歇期长（5年）者，一般可不维持。多数意见有2次以上的复发，特别是近5年有2次发作者应维持治疗。对于青少年发病，伴有精神病性症状、病情严重、自杀风险大、并有遗传家族史的患者，应考虑维持治疗。维持的时间尚未有充分研究，一般倾向至少23年，多次复发者主张长期维持治疗。抗抑郁药创新展望（抗抑郁药创新展望（1）l疗效方面疗效方面l疗效更高l作用谱更广 快速缓解自杀企图、对焦虑症状与焦虑谱系障碍有效、对难治性抑郁及精神病性抑郁有效，改善睡眠障碍l起效更迅速l不良反应方面不良反应方面l减少不良反应（抗胆碱作用、心脏毒性、性功能障碍、癫痫发作、过量中毒、5-HT综合征、诱发躁狂和快速循环、“撤药综合征”）l增加治疗的依从性抗抑郁药创新展望（抗抑郁药创新展望（2）l药物相互作用方面：药物相互作用方面：减少药物相互作用，注意疗效与不良反应的叠加和抵消作用l增加在特殊人群中应用的安全性，增加在特殊人群中应用的安全性，如老年、儿童、躯体疾病患者等l中药与植物药的研发：中药与植物药的研发：植物（如贯叶连翘、圣约翰草）中提取的天然植物药，药理成分为金丝桃素对5-HT、NE、DA的再摄取有抑制作用，不良反应少，对轻型抑郁症有效。抗抑郁药创新展望（抗抑郁药创新展望（3）作用机制方面作用机制方面l研究单胺受体变化及非单胺物质（如毒蕈碱、糖皮质激素、GABA、NMDA-谷氨酸、受体及细胞因子等）的改变与疗效的关系l抗抑郁药对神经元的保护，修复和逆转慢性应激所致海马等部位的结构改变；l降低异常升高的皮质激素水平，提高中枢皮质激素受体的敏感性，促使神经传递功能的正常化；l促进神经因子的合成，改善突触功能和递质传递SSRI停药综合征停药综合征1.定义l指停用或骤然减量SSRI后24-72小时内病人出现的一些躯体和心理反应2.发生率 帕罗西汀5.4%,另有20-50%舍曲林2.9%氟伏草胺14-28%氟西汀0.5%3.临床表现 躯体症状:l平衡失调：如头昏、眩晕、共济失调l胃肠道症状：恶心、呕吐l感冒样症状：乏力、肌肉酸痛、寒战l睡眠障碍：失眠、多梦l其他：头痛、出汗、面色潮红l最常见为头昏、感觉异常、乏力、恶心、多梦、头痛 心理症状：焦虑或易激惹、烦躁不安、多动、人格解体、注意力不集中、思维迟钝、意识模糊。少数病人有攻击冲动行为或自杀意念。4.病程 一般SSRI停药综合征在停药后1-3天内出现，持续1-2周，最长不超过3周，大多数病人症状轻微短暂，个别病人反应较重，恢复原用药物即缓解。5、处理和预防、处理和预防l轻者不必处理，重者恢复原药原量轻者不必处理，重者恢复原药原量l除氟西汀外，采用缓慢减量法，除氟西汀外，采用缓慢减量法，5-7天减天减1次次5-HT综合征综合征p原因 最常是由应用2种或多种增强中枢神经系统5-HT活性的药物引起p表现1.神经肌肉系统异常l行坐不定、静止性震、牙齿打战、步行困难、共济失调、肌肉强直（全身或局限于下肢）、肌阵挛、腱反射亢进、巴氏征阳性。2.认知行为改变l焦虑、精神错乱、定向障碍、激动、轻躁狂、头痛、失眠、全身性癫痫发作、昏迷等。3.植物神经功能障碍l寒战、发热、出汗、心动过速、高血压或偶低血压、呼吸急促、恶心呕吐、腹泻、腹痛、皮肤潮红、瞳孔扩大、对光反射消失、低体温l可有代谢性酸中毒、缺氧、DIC和横纹肌溶解等并发症。实验室无特异性发现，可有肌酸酐激酶升高。严重病例可因多器官功能衰竭死亡。p症状出现时间 在提高5-HT能药物剂量或增加另一种5-HT能药后数小时或1-2天内发生诊断诊断l根据Sternbach(1991)提出标准A.症状的发生，与5-HT激动剂的迭加和投药量的增加所致，并含下列症状中的3项以上：1.精神状态的变化（错乱、轻躁狂）2.兴奋.震颤3.肌痉挛.腹泻4.反射亢进.协调性运动障碍5.多汗 10.发热6.恶寒B.上述症状排除其他原因(如感染、代谢性疾病、物质滥用及戒断）所致。l治疗1.停药2.支持疗法3.必要进用5-HT受体阻断剂（如赛庚啶等)l预防1.限制5-HT能药物合用,尤SSRI与MAOI2.停用SSRI换其他药时,至少间隔5个半衰期其他治疗抑郁方法其他治疗抑郁方法1.联用甲状腺素联用甲状腺素 特别是女病人，小剂量3（25-50ug/在天)可增加TCA的疗效,双相比单相反应更好,T3效力3-5天即可证实,如服2周无效,则停药.2.部分睡眠剥夺或睡眠时相提前部分睡眠剥夺或睡眠时相提前 使病人在后半夜醒来（2-3AM），睡眠时间8PM或9PM-2、3AM之间，可获暂时性疗效，需多次，停10-14症状复现，1-2周要联用抗抑郁药3.亮光治疗亮光治疗 天亮前1小时患者安有100W白炽灯房间30分钟每天1次，至少连续10次4.中枢兴奋剂中枢兴奋剂 用于TCA加锂治疗抑郁疗效差时，可使用，注意成瘾问题5.ECT 对单相或双相抑郁均有效，特别是对有严重自杀企图和精神病性抑郁适宜谢谢！