中药新药申报药理毒理的案例分析-程鲁榕.ppt

程鲁榕程鲁榕 （仅代表个人观点（仅代表个人观点）新药申报的新药申报的药理毒理案例分析药理毒理案例分析 药理毒理在新药研发中的地位药理毒理在新药研发中的地位 承上启下承上启下桥桥 梁梁 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析药学药学药理毒理药理毒理临床临床药学问题药学问题 多数可以补充完善多数可以补充完善药理毒理药理毒理 决定进临床的关键决定进临床的关键 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 -药效研究药效研究 支持适应证或功能主治？支持适应证或功能主治？-毒理研究毒理研究 安全剂量范围？安全剂量范围？毒性的可接受？毒性的可接受？-危及生命的疾病危及生命的疾病 -一般疾病的长期使用一般疾病的长期使用新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 药理毒理药理毒理 案例涉及的问题案例涉及的问题 -不批准不批准 -退审退审 -补充资料补充资料 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 中药一类创新药中药一类创新药 （血液系统）（血液系统）药效药效-作用弱作用弱长毒长毒-2 2种动物种动物 犬犬中中/高高：抽搐、呕吐、流涎、软瘫抽搐、呕吐、流涎、软瘫 安全范围窄（安全范围窄（2 2倍）倍）一般药理一般药理-对应剂量和指标对应剂量和指标?综合评价综合评价-综合分析综合分析?风险、利弊评估风险、利弊评估?临床选择的安全药物多临床选择的安全药物多实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 化药化药1+21+2类类 国外上市，改变途径、增加适应证国外上市，改变途径、增加适应证 给药途径（给药途径（IV-POIV-PO）新适应证：长期使用新适应证：长期使用被委托单位：被委托单位：药代：无药代：无 长毒：长毒：IV IV 动物毒性动物毒性 （文献）（文献）周期、途径周期、途径？问题问题：委托单位：对新药研发不了解：委托单位：对新药研发不了解 被委托单位：没经验被委托单位：没经验/不负责？不负责？实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析如何应对？如何应对？不批准不批准退退审审补充资料补充资料规规避避-减减少少新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析一、新药的前期调研一、新药的前期调研二、方案的整体设计二、方案的整体设计 试验的分期规划试验的分期规划三、新药评价的重点三、新药评价的重点如何规避和减少风险如何规避和减少风险新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 新药的前期调研新药的前期调研 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 申报申报 品种品种 法规法规 指南指南 新药的前期调研新药的前期调研新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 关注关注 -注册管理当局现行要求注册管理当局现行要求 -法规与技术要求的进展法规与技术要求的进展 -申报与规定之间的差异申报与规定之间的差异 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析改变国内已上市销售药品剂型改变国内已上市销售药品剂型改变国内已上市销售药品剂型改变国内已上市销售药品剂型-简单改剂简单改剂简单改剂简单改剂颗粒剂改为咀嚼片颗粒剂改为咀嚼片颗粒剂改为咀嚼片颗粒剂改为咀嚼片-减免临床的申请减免临床的申请减免临床的申请减免临床的申请 受理日期受理日期受理日期受理日期:2005:2005:2005:2005年年年年7 7 7 7月月月月6 6 6 6日日日日根据国食药监注根据国食药监注根据国食药监注根据国食药监注2005 2382005 2382005 2382005 238号文号文号文号文“关于实施药品注关于实施药品注关于实施药品注关于实施药品注册管理办法有关事项的通知三（二）册管理办法有关事项的通知三（二）册管理办法有关事项的通知三（二）册管理办法有关事项的通知三（二）”发布日期发布日期发布日期发布日期:2005:2005:2005:2005年年年年6 6 6 6月月月月23232323日：日：日：日：“自本通知发布之日起，自本通知发布之日起，自本通知发布之日起，自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出由具有相应生产条件的药品生产企业提出由具有相应生产条件的药品生产企业提出由具有相应生产条件的药品生产企业提出”。该申报单位不具有相应生产条件该申报单位不具有相应生产条件该申报单位不具有相应生产条件该申报单位不具有相应生产条件 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析实实实实 例例例例 注册法规、指南注册法规、指南 交叉交叉 不同不同 中药、化药、生物制品中药、化药、生物制品明确注册分类定位明确注册分类定位确定技术要求细节确定技术要求细节新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 一类新药一类新药中药：中药：未在国内上市销售的从植物、动物、矿未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂物等物质中提取的有效成分及其制剂 化药（化药（2 2）：）：天然物质中提取或者通过发酵提取天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂的新的有效单体及其制剂 五类新药五类新药中药中药：未在国内上市销售的从植物、动物、矿：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂物等物质中提取的有效部位及其制剂 生物制品生物制品：由人的、动物的组织或者体液提取：由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品份制品 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 已有国家标准的注射剂已有国家标准的注射剂，如未曾按，如未曾按新药审批办法新药审批办法药品注册管理办药品注册管理办法法进行评价和审批，建议进行评价和审批，建议根据适应根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究毒研究 提供已有国家标准品种的安全、有效提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。中心检索报告。根据根据ADRADR进行相应安进行相应安全性研究。全性研究。中药中药新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 滴眼剂滴眼剂-滴耳剂滴耳剂 改变剂型？改变途径？改变剂型？改变途径？7 7、改变国内已上市销售中药、天然药、改变国内已上市销售中药、天然药 物给药途径的制剂。物给药途径的制剂。8 8、改变国内已上市销售中药、天然药、改变国内已上市销售中药、天然药 物剂型的制剂。物剂型的制剂。中药实例中药实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析要求不同要求不同 注册分类注册分类7 7：改变国内已上市销售：改变国内已上市销售中药、中药、天然药物天然药物给药途径给药途径的制剂的制剂 -不同途径间相互改变不同途径间相互改变 -局部给药改为全身给药局部给药改为全身给药 药效药效 急毒、长毒（局部毒性试验）急毒、长毒（局部毒性试验）新药药理毒理申报问题新药药理毒理申报问题新药药理毒理申报问题新药药理毒理申报问题-新药前期调研新药前期调研新药前期调研新药前期调研中药中药 注册分类注册分类8 8“改变国内已上市销售改变国内已上市销售中药、天中药、天然药物然药物剂型剂型的制剂的制剂”(途径不变）途径不变）改剂型改剂型-说明优势、特点说明优势、特点 适应证范围原则同原制剂适应证范围原则同原制剂工艺：无质的改变工艺：无质的改变减免药理毒理减免药理毒理 有质的改变有质的改变-药效比较药效比较 急急/长毒长毒 缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学比较释放特点的生物学比较-活性活性/代谢产物代谢产物 新药药理毒理申报问题新药药理毒理申报问题新药药理毒理申报问题新药药理毒理申报问题-新药前期调研新药前期调研新药前期调研新药前期调研中药中药 掌握最新进展掌握最新进展 -安全评价（毒理、临床）安全评价（毒理、临床）国外撤市（同结构国外撤市（同结构/同系物）同系物）国内通报国内通报（同类问题）（同类问题）新发现新发现/认识（马兜铃酸、葛根素）认识（马兜铃酸、葛根素）-审评部门审评部门 新发布的指南、会议纪要新发布的指南、会议纪要 抗高血压复方制剂抗高血压复方制剂 中药改剂型中药改剂型新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 葛根素注射剂葛根素注射剂 溶血性贫血溶血性贫血 穿琥宁注射剂穿琥宁注射剂 血小板减少血小板减少新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析XX XX 胶囊胶囊-退审退审 1 1、雄黄日服生药量为、雄黄日服生药量为0.3-0.400.3-0.40g,g,超过超过药典（药典（0.05-0.10.05-0.1g g）-安全安全?雄黄主要成分雄黄主要成分As2S2 As2S2 的可溶性砷的可溶性砷 -体内蓄积毒性体内蓄积毒性 -未提供支持安全性的研究未提供支持安全性的研究 2 2、临床考虑，用于治疗感冒、上感等、临床考虑，用于治疗感冒、上感等常见病，且同类药多，无必要开发常见病，且同类药多，无必要开发 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 问题的必要沟通问题的必要沟通 -无相应法规、指南可循无相应法规、指南可循 -试验设计的可行性试验设计的可行性 如特殊给药部位：如特殊给药部位：腔道腔道/埋植埋植 无动物模型：无动物模型：红斑狼疮红斑狼疮 牛皮癣牛皮癣 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析方案整体设计与方案整体设计与试验分期规划试验分期规划新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 药理毒理研究资料项目药理毒理研究资料项目药理毒理研究资料项目药理毒理研究资料项目 药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述 主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料 一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料 急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料 长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关 的特殊安全性试验研究和文献资料的特殊安全性试验研究和文献资料的特殊安全性试验研究和文献资料的特殊安全性试验研究和文献资料 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料验资料及文献资料验资料及文献资料验资料及文献资料 致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料 生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料 致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料 依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料 动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 非临床研究咨询会非临床研究咨询会 -长毒方案长毒方案 药效研究药效研究-剂量？剂量？适应证适应证-几种？几种？临床人群临床人群-儿童儿童/成人？成人？实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 咨询会暴露的问题咨询会暴露的问题 研发起步的关键？研发起步的关键？研发目标的定位？研发目标的定位？研发的系统安排？研发的系统安排？实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 统军的指挥人员统军的指挥人员 立题的专家论证立题的专家论证 试验的阶段安排试验的阶段安排 阶段的小结分析阶段的小结分析 及时的调整补充及时的调整补充 申报的资料贯通申报的资料贯通 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 专家论证的前提专家论证的前提文献文献/试验试验/思路依据思路依据 -立题立题 -问题问题 必要时必要时新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析XXXXXXXX滴丸补充申请滴丸补充申请 -修改适应证修改适应证冠心病心绞痛改冠心病心绞痛改“缺血性心脏病缺血性心脏病”扩大适应证扩大适应证缺血性心脏病（冠心病）分五型缺血性心脏病（冠心病）分五型 心绞痛型仅为其中一种类型心绞痛型仅为其中一种类型临床临床、期试验期试验-心绞痛型心绞痛型 实例实例 9 9类新药类新药新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 -化学结构改造化学结构改造 -有的国家撤市有的国家撤市 -临床开发价值临床开发价值 -研究比较重点研究比较重点实例实例 一类新药一类新药新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 不同类别新药不同类别新药 启动试验的选项考虑启动试验的选项考虑 创新药创新药 改剂型改剂型 仿制药仿制药 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析药学研究工艺基本确定药学研究工艺基本确定药效药效预研究预研究急毒急毒亚急毒亚急毒按申报要求按申报要求 创新药物创新药物确定临床适应证确定临床适应证主要药效主要药效一般药理一般药理/药代药代长毒等研究长毒等研究药代药代方法方法前期前期药学研究工艺基本确定药学研究工艺基本确定根据需要根据需要改剂型改剂型/改盐等改盐等药代药代比较比较先行先行药效比较药效比较毒性比较毒性比较 各试验环环相扣各试验环环相扣 专业沟通专业沟通 信息信息共享共享 定期交流定期交流 整体衔接整体衔接 委托研究委托研究新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 试验必备试验必备信息信息 结构类型结构类型/组分组分 拟定的适应证拟定的适应证 药效研究资料药效研究资料 主要毒性反应主要毒性反应 委托研究委托研究 保密？保密？新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 药材成分不清楚药材成分不清楚 -如如含川乌、草乌含川乌、草乌 剂量设计剂量设计 相应毒性相应毒性 指标指标 -如含补骨脂、白芷如含补骨脂、白芷 潜在潜在的的光敏毒性光敏毒性？委托研究委托研究新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析实例实例 阶段的小结分析阶段的小结分析 药效结果：药效结果：适应证调整适应证调整 毒性结果：毒性结果：风险考虑风险考虑 申报调整申报调整新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 阶段的小结分析阶段的小结分析XX脂质体脂质体动物模型：靶向性？动物模型：靶向性？毒性比较：差异性？毒性比较：差异性？新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析实例实例 新药评价重点新药评价重点新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 药理毒理与药学、临床之间的关系密切药理毒理与药学、临床之间的关系密切 药学药学 毒理毒理药理药理 临床临床新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述 主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料及文献资料 一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料一般药理研究的试验资料及文献资料 急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料 长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关 的特殊安全性试验研究和文献资料的特殊安全性试验研究和文献资料的特殊安全性试验研究和文献资料的特殊安全性试验研究和文献资料 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料验资料及文献资料验资料及文献资料验资料及文献资料 致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料 生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料 致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料 依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料 动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料 药理毒理研究涉及的内容药理毒理研究涉及的内容 -药理研究资料药理研究资料 药效（机制）、药代药效（机制）、药代-毒理研究资料毒理研究资料急毒急毒、一般一般药理、长毒药理、长毒三致、依赖性、耐受性三致、依赖性、耐受性新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 主要药效学研究主要药效学研究新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 常见问题常见问题适应证过多适应证过多试验针对性不强、有效性不充分试验针对性不强、有效性不充分试验方案设计问题试验方案设计问题 设计思路设计思路/模型选择模型选择/特殊溶媒特殊溶媒 阳性对照阳性对照/量效或时效关系量效或时效关系 数据整理与统计处理数据整理与统计处理结果分析结果分析-专业性、客观分析专业性、客观分析/评价评价 作用特点、对其他研究的提示作用特点、对其他研究的提示 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 药效与临床的关系药效与临床的关系 确定：确定：-适应证适应证 -功能主治功能主治主要药效研究目的主要药效研究目的新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 为药代、毒性提供依据为药代、毒性提供依据 剂量剂量 周期周期 给药方案给药方案（如联合用药）（如联合用药）涉及重要试验涉及重要试验-考虑权威复核考虑权威复核 主要药效研究主要药效研究 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 确定临床治疗目标确定临床治疗目标 不宜过多不宜过多 先宜后难先宜后难 分阶段报分阶段报 主要药效研究主要药效研究 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析确定药效试验方案确定药效试验方案明确试验选择依据明确试验选择依据体内模型体内模型 体外试验体外试验 主要药效研究主要药效研究 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析化学药品：化学药品：-多数有针对性多数有针对性 中药：中药：-多数作用广泛多数作用广泛 主要药效研究主要药效研究 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 试验模型试验模型 -与临床疾病相关的模型与临床疾病相关的模型 如自发如自发/公认的动物模型公认的动物模型 -主主/次药效（中药）：主治次药效（中药）：主治(病或证病或证)参考功能参考功能 -选择重点选择重点 -溃疡：大鼠幽门结扎溃疡：大鼠幽门结扎-胃酸积聚胃酸积聚 大鼠制动应激大鼠制动应激-心理因素心理因素 -类风湿：大鼠佐剂性关节炎类风湿：大鼠佐剂性关节炎 大鼠大鼠型胶原关节炎型胶原关节炎主要药效主要药效-体内药效体内药效 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析XX XX 凝胶剂凝胶剂-牙科局部用牙科局部用牙龈炎、冠周炎、牙髓炎牙龈炎、冠周炎、牙髓炎临床常见：临床常见：兼性厌氧菌和厌氧菌兼性厌氧菌和厌氧菌 药物特点药物特点：主要针对：主要针对厌氧菌厌氧菌兼性厌氧菌？兼性厌氧菌？补充：补充：阐明适应证选择理由阐明适应证选择理由 提供试验：局部药效吸收？提供试验：局部药效吸收？实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析XX XX 凝胶剂凝胶剂-问题问题对于适应证临床发病的了解对于适应证临床发病的了解药物与发病部位细菌的针对性药物与发病部位细菌的针对性给药剂型的特点给药剂型的特点特殊给药部位的吸收情况特殊给药部位的吸收情况 实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析药物的开发与临床背景药物的开发与临床背景XXXXXX喷雾剂：抗流感病毒喷雾剂：抗流感病毒由葡萄糖注射剂改为口腔喷雾剂由葡萄糖注射剂改为口腔喷雾剂用量远低于原剂型用量远低于原剂型-有效性？有效性？药效需较高剂量才有效（载药量有限）药效需较高剂量才有效（载药量有限）其葡萄糖注射液有较多临床不良反应其葡萄糖注射液有较多临床不良反应有明显毒性急性毒性、刺激性有明显毒性急性毒性、刺激性有类过敏反应有类过敏反应 方中含较大量吐温方中含较大量吐温80-80-毒性毒性 实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析药物开发的综合考虑药物开发的综合考虑治疗外感热证治疗外感热证 外感发热初起多属表证外感发热初起多属表证常分为风寒外感、风热外感常分为风寒外感、风热外感治宜根据不同证候治宜根据不同证候-祛邪、清热祛邪、清热1 1、祛邪、祛邪-抗病毒模型抗病毒模型 流感病毒或副流感病毒等流感病毒或副流感病毒等 体内体内 体外体外-复方制剂？复方制剂？2 2、清热、清热 发热模型发热模型3 3、抗炎、抗炎4 4、针对继发细菌感染、针对继发细菌感染？-风热型风热型-痰黄稠、咽红肿痰黄稠、咽红肿 抗菌试验抗菌试验-临床分离菌临床分离菌/祛痰祛痰/抗炎？抗炎？实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析治疗外感热证治疗外感热证问题分析问题分析 针对主要证候？针对主要证候？结合继发细菌感染？结合继发细菌感染？量效或时效关系量效或时效关系?同类药物比较同类药物比较?实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 无动物模型无动物模型 抗抗肿瘤肿瘤制剂制剂 替代研究替代研究-临床临床 特殊考虑特殊考虑 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析国外国外/期临床研究期临床研究 亚洲人亚洲人 欧美人欧美人 未提供药效学试验资料未提供药效学试验资料 -无合适动物模型无合适动物模型 提供了日本临床研究资料提供了日本临床研究资料 实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 只有体外细胞研究只有体外细胞研究 无体内模型的研究无体内模型的研究 -寻找相关的寻找相关的 -能间接提示的能间接提示的主要药效主要药效-体外体外 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 作用机制与药效关系作用机制与药效关系 -作用靶点明确作用靶点明确 受体受体 基因位点基因位点 药物药物作用机制作用机制新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析l l 评价体外评价体外/内试验与适应证的相关性内试验与适应证的相关性l l 预测可能提示的临床意义预测可能提示的临床意义 药效特点、起效和持续时间药效特点、起效和持续时间 活性强度，量效活性强度，量效/时效关系时效关系 有效剂量（有效剂量（ICIC5050或或EDED5050）等）等l l 是否支持拟定的适应证或功能主治？是否支持拟定的适应证或功能主治？l l 作用机理的研究作用机理的研究？l l 结果不确认或有矛盾的处理？结果不确认或有矛盾的处理？主要药效评价主要药效评价新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 动物药代动力学动物药代动力学试验资料及文献资料试验资料及文献资料新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄不同种属动物间的差异不同种属动物间的差异解释药效和毒性的发生解释药效和毒性的发生 药代研究目的药代研究目的新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药浓度大于国外产品百倍新药浓度大于国外产品百倍 （在体内代谢快、半衰期短）（在体内代谢快、半衰期短）局部吸收不清局部吸收不清-与有效、安全相关与有效、安全相关 药代研究药代研究 ：该剂型加了促渗剂该剂型加了促渗剂-局部吸收？局部吸收？即血药浓度是否影响疗效即血药浓度是否影响疗效？是否超过安全上限？是否超过安全上限？药代研究药代研究新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析实例实例 片剂改滴丸剂片剂改滴丸剂生物等效性研究：等效生物等效性研究：等效片剂仅需片剂仅需1片片滴丸需滴丸需10丸丸-体积大体积大-服用不便服用不便-易致剂量不准易致剂量不准药代研究药代研究新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析实例实例 毒理研究资料毒理研究资料 急性毒性急性毒性 一般药理一般药理 长期毒性长期毒性 局部耐受性局部耐受性 特殊毒性特殊毒性新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析构成了支持启动后续临床研究的毒理学基础构成了支持启动后续临床研究的毒理学基础 多大剂量多大剂量多大剂量多大剂量/暴露量产生毒性作用？暴露量产生毒性作用？暴露量产生毒性作用？暴露量产生毒性作用？多大剂量多大剂量多大剂量多大剂量/暴露量未产生毒性作用？暴露量未产生毒性作用？暴露量未产生毒性作用？暴露量未产生毒性作用？动物模型是否能预示人体毒性？动物模型是否能预示人体毒性？动物模型是否能预示人体毒性？动物模型是否能预示人体毒性？毒性反应的表现和持续时间？毒性反应的表现和持续时间？毒性反应的表现和持续时间？毒性反应的表现和持续时间？单次和多次给药的作用是否不同？单次和多次给药的作用是否不同？单次和多次给药的作用是否不同？单次和多次给药的作用是否不同？毒性反应是否可逆？毒性反应是否可逆？毒性反应是否可逆？毒性反应是否可逆？毒性靶器官或靶系统？毒性靶器官或靶系统？毒性靶器官或靶系统？毒性靶器官或靶系统？毒性是否是该类化合物可预期的？毒性是否是该类化合物可预期的？毒性是否是该类化合物可预期的？毒性是否是该类化合物可预期的？是否产生毒性代谢物？是否产生毒性代谢物？是否产生毒性代谢物？是否产生毒性代谢物？是否对毒性产生是否对毒性产生是否对毒性产生是否对毒性产生 适应性调节？适应性调节？适应性调节？适应性调节？新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析进入临床的关键因素之一进入临床的关键因素之一投入大：药物投入大：药物/动物动物/人力人力忽略重要考虑可致试验失败忽略重要考虑可致试验失败中药、生物制品有其特殊性中药、生物制品有其特殊性某些试验可分阶段申报某些试验可分阶段申报可结合研究可结合研究 毒代、刺激、免疫毒性毒代、刺激、免疫毒性新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析非临床概述 急性毒性急性毒性试验资料及文献资料试验资料及文献资料新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析重点考察单次重点考察单次/大剂量毒性大剂量毒性初步了解毒性反应的强度初步了解毒性反应的强度其他毒性其他毒性/临床研究的参考临床研究的参考结合结合毒代毒代可获更多信息可获更多信息新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析治疗肿瘤治疗肿瘤（改剂型产品）（改剂型产品）-未设阴性对照未设阴性对照 赋形剂对照（蓖麻油）赋形剂对照（蓖麻油）-未比较两者的毒性未比较两者的毒性-静脉给药使用腹腔（刺激？）静脉给药使用腹腔（刺激？）新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析实例实例 一般（安全）药理学一般（安全）药理学试验资料及文献资料试验资料及文献资料新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析属于安全评价的一部分属于安全评价的一部分侧重三大系统与相关系统侧重三大系统与相关系统某些要求可能与国外不同某些要求可能与国外不同一般药理研究一般药理研究新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析 可考虑免做安全性药理研究可考虑免做安全性药理研究药理作用较明确的局部用药，如皮肤、药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）眼科（全身分布很少）用于晚期癌症的细胞毒类药物用于晚期癌症的细胞毒类药物-除新机制除新机制高特异性结合受体靶点产品，评价安全高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或药理的终点是作为毒理或/和药效一部分和药效一部分 具有类似药代特征和药效的新盐产品具有类似药代特征和药效的新盐产品申请免做的理由需充分申请免做的理由需充分ICHICH指南指南指南指南新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析-药效观察到皮肤发红，此试验结药效观察到皮肤发红，此试验结论中未提及论中未提及-应增加消化系统的观察应增加消化系统的观察-腹泻腹泻-增加了相关血液指标观察增加了相关血液指标观察凝血指标凝血指标-数量与质量数量与质量-长毒忽视了关键指标的设计长毒忽视了关键指标的设计一般药理研究一般药理研究新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析实例实例 12 长期毒性长期毒性试验资料及文献资料试验资料及文献资料新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析含含川乌川乌和和草乌草乌等有毒药材、口服酒剂等有毒药材、口服酒剂主治主治:四肢麻木、强直性关节炎四肢麻木、强直性关节炎药效：药效：小小/大鼠大鼠 2020、1010、5 ml/kg(5 ml/kg(g g生药生药/kg?/kg?)急毒急毒：小鼠：小鼠 LD50 16.6g LD50 16.6g 生药生药/kg/kg -无任何毒性无任何毒性?长毒长毒：大鼠：大鼠 2020、1010 ml/kg ml/kg 1 1次次/日日 X X 9 9周周？无任何毒性无任何毒性?预试验：预试验：40 ml/kg40 ml/kg（83mg/kg83mg/kg）-全部死亡全部死亡 -酒精中毒酒精中毒 -将将乙醇乙醇挥发后使用挥发后使用 实例实例 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析对于毒性研究的目的不清对于毒性研究的目的不清预试验的结果并没有正确指导试验设计预试验的结果并没有正确指导试验设计对于有毒药材的毒性不了解对于有毒药材的毒性不了解忽略了溶剂的作用忽略了溶剂的作用/未设对照组未设对照组毒性剂量的设计与药效剂量类似毒性剂量的设计与药效剂量类似剂量表示的单位不统一剂量表示的单位不统一有毒药材应进行有毒药材应进行2 2种动物种动物给药的周期短（长期使用）给药的周期短（长期使用）实例分析实例分析 新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析新药申报药理毒理案例分析XX XX 注射剂注射剂 长毒资料不规范长毒资料不规范 指标过少（一般、生化、血液等）指标过少（一般、生化、血液等）体重降低体重降低-进食？性别差异？进食？性别差