药物效应动力学 (2)幻灯片.ppt
药物效应动力学第1页，共54页，编辑于2022年，星期二本章重点n掌握药物作用的选择性和两重性n掌握受体的概念、特征、分类与调节，熟悉受体学说n掌握药效学的基本概念第2页，共54页，编辑于2022年，星期二u药效学（药效学（pharmacodynamic)是研究药物是研究药物对机体的作用，即研究药物对机体产生对机体的作用，即研究药物对机体产生的药理效应及机制的科学。的药理效应及机制的科学。第3页，共54页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用药物作用的性质和方式药物作用的选择性和两重性第4页，共54页，编辑于2022年，星期二靶点靶点结合结合 药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化效应效应药理作用药理作用作用机作用机制制兴奋兴奋抑制抑制药物作用的过程药物作用的过程 第5页，共54页，编辑于2022年，星期二药物作用的性质药物作用的性质 药物作用（药物作用（action）：药物对机体的原发作用。：药物对机体的原发作用。药物效应（药物效应（effect）：原发作用引起的机体机能改变。：原发作用引起的机体机能改变。降压降压硝苯地平硝苯地平与钙通道结合，抑制钙离子内流与钙通道结合，抑制钙离子内流第6页，共54页，编辑于2022年，星期二药物作用的方式药物作用的方式n局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用：如局部麻醉药引起局麻作用 n全身作用：又称吸收作用或系统作用：又称吸收作用或系统作用第7页，共54页，编辑于2022年，星期二药物作用的选择性药物作用的选择性 指药物对某些组织器官有作用或作用强而对指药物对某些组织器官有作用或作用强而对另外一些组织器官无作用或作用弱另外一些组织器官无作用或作用弱 形成原因形成原因：1）药物在体内的分布不均）药物在体内的分布不均(131I等等)2）组织器官的结构不同）组织器官的结构不同(血脑屏障等血脑屏障等)3）生化功能差异）生化功能差异(门冬酰胺酶等门冬酰胺酶等)4）药物的立体结构（奎尼丁与奎宁）药物的立体结构（奎尼丁与奎宁）5）受体与药物作用的选择性）受体与药物作用的选择性 第8页，共54页，编辑于2022年，星期二药物作用的两重性药物作用的两重性药物作药物作用用副作用副作用毒性反应毒性反应变态反应变态反应继发性反应继发性反应后遗效应后遗效应致畸作用致畸作用化疗药物化疗药物解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药治疗作用治疗作用对因对因对症对症不良反应不良反应对机体不利对机体不利与治疗作用与治疗作用无关的无关的第9页，共54页，编辑于2022年，星期二n氯仿麻醉 (肝损害)n1935 二硝基酚减肥 (百万人患白内障，近万人失明，死亡百万人患白内障，近万人失明，死亡9人）人）n1959 反应停事件历史上的教训历史上的教训第10页，共54页，编辑于2022年，星期二反反应应停停致致畸畸胎胎：反应停于 1960年前后又被作为治疗妊娠呕吐药物。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有 1000名，在西德大约有 8000名！全世界超过 1.2万人！各国畸形儿发生率与反应停销售量呈正比关系，成为20世纪最大的药物灾难。第11页，共54页，编辑于2022年，星期二我国的药害事件n药物致聋儿童约100万人，主要原因是抗生素致聋，其中氨基糖苷类(包括庆大霉素、卡那霉素等)占80。n“梅花K”事件n“齐二药厂”生产的亮菌甲素第12页，共54页，编辑于2022年，星期二副作用（副作用（side reaction）定义n治疗量、危害较轻，可恢复n可预知，较难避免n由药物选择性低造成、与治疗作用可相互转化 例：阿托品第13页，共54页，编辑于2022年，星期二口干口干唾液分泌扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌心率心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药第14页，共54页，编辑于2022年，星期二毒性反应（毒性反应（toxic reaction）n定义n是指药物剂量过大或在体内蓄积过多时发生的的危害性反应。n原因 n用药过多（剂量过大，用药时间过久）n危害程度（严重）n急毒n慢毒（包括三致）第15页，共54页，编辑于2022年，星期二变态反应（过敏反应）变态反应（过敏反应）n免疫异常，与剂量大小无关n危害程度（轻或重）n如 青霉素第16页，共54页，编辑于2022年，星期二继发性继发性反应反应n由药物治疗作用引起的不良后果n如 二重感染第17页，共54页，编辑于2022年，星期二后遗效应后遗效应n停药后药物血药浓度已降至最小有效浓度以下，但仍残存的生物效应n如 巴比妥类“宿醉”第18页，共54页，编辑于2022年，星期二致畸作用致畸作用n反应停（沙利度胺）第19页，共54页，编辑于2022年，星期二第20页，共54页，编辑于2022年，星期二药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用必须权衡，正确应用第21页，共54页，编辑于2022年，星期二第二节第二节 受体理论受体理论一 受体研究的起源及概念1878 Langley 提出 “受体物质”1909 Ehrlich提出 锁与钥匙模型1933 Clark提出 受体学说1970 纯化得到 N胆碱受体1972 Sutherland创立 第二信使学说第22页，共54页，编辑于2022年，星期二受体的概念：受体是位于细胞膜或细胞内能选择性地与一定化受体的概念：受体是位于细胞膜或细胞内能选择性地与一定化学物质结合而引起一定学物质结合而引起一定效应效应的的特殊蛋白质特殊蛋白质。药物与受体相互作用示意图：效应效应配体（内源性 外源性）细胞膜受体药物-体受复活物第23页，共54页，编辑于2022年，星期二二二 受体特性受体特性 药物能准确识别并与其药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生相应的受体结合，产生特定的生理效应。特定的生理效应。受体数目有限，且在体受体数目有限，且在体内有特定的分布点，药内有特定的分布点，药物与受体结合可达到饱物与受体结合可达到饱和。和。受体分子只占细胞的极微小部分受体分子只占细胞的极微小部分，而，而D-R复合物能够激活一系列生复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。引起高度生理活性。药物与受体的结合与解离药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。解离后仍是其原形。第24页，共54页，编辑于2022年，星期二三、受体类型和受体调节三、受体类型和受体调节（一）（一）（一）（一）受体类型受体类型 细胞膜受体细胞膜受体细胞膜受体细胞膜受体 如胆碱受体、肾上腺素受体等如胆碱受体、肾上腺素受体等如胆碱受体、肾上腺素受体等如胆碱受体、肾上腺素受体等 胞浆受体胞浆受体 如肾上腺皮质激素受体等如肾上腺皮质激素受体等 胞核受体胞核受体胞核受体胞核受体 如甲状腺素受体如甲状腺素受体如甲状腺素受体如甲状腺素受体 q 含离子通道的受体含离子通道的受体q G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体qq 具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体q 调节基因表达的受体调节基因表达的受体按信息传导过程等分类按信息传导过程等分类按信息传导过程等分类按信息传导过程等分类第25页，共54页，编辑于2022年，星期二4-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过细次穿过细胞膜胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化第26页，共54页，编辑于2022年，星期二=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区第27页，共54页，编辑于2022年，星期二配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应第28页，共54页，编辑于2022年，星期二调节基因表达的受体调节基因表达的受体:甾体激素受体甾体激素受体Effect第29页，共54页，编辑于2022年，星期二（二）（二）（二）（二）受体调节受体调节受体调节受体调节 向下调节向下调节（衰减性调节）：（衰减性调节）：（衰减性调节）：（衰减性调节）：长期使用激动剂，可使受体数目减少长期使用激动剂，可使受体数目减少长期使用激动剂，可使受体数目减少长期使用激动剂，可使受体数目减少 向上调节向上调节（上增性调节）：（上增性调节）：长期使用拮抗剂，出现受体数目增加长期使用拮抗剂，出现受体数目增加长期使用拮抗剂，出现受体数目增加长期使用拮抗剂，出现受体数目增加 同种调节和异种调节同种调节和异种调节同种调节和异种调节同种调节和异种调节 M M受体受体受体受体 BZ BZ对对对对GABA GABA 第30页，共54页，编辑于2022年，星期二四四 受体学说受体学说 1、占领学说 2、备用受体学说和速率学说3、变构学说和能动受体学说第31页，共54页，编辑于2022年，星期二第三节第三节 药效学概述药效学概述q 作用于受体的药物作用于受体的药物q 药物作用机制药物作用机制q 药物的构效关系与量效关系药物的构效关系与量效关系第32页，共54页，编辑于2022年，星期二一、作用于受体的药物一、作用于受体的药物(一一)激动剂和部分激动剂激动剂和部分激动剂 1 1、激动剂激动剂(agonist,or full agonist)(agonist,or full agonist)第33页，共54页，编辑于2022年，星期二2.部分激动剂部分激动剂(partial agonist)具有高亲和力，具有高亲和力，但是内在活性低，但是内在活性低，与受体结合后只与受体结合后只产生较弱的效应。产生较弱的效应。（小剂量激动，（小剂量激动，大剂量拮抗）大剂量拮抗）第34页，共54页，编辑于2022年，星期二(二二)竞争性和非竞争性拮抗剂竞争性和非竞争性拮抗剂第35页，共54页，编辑于2022年，星期二1.竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(competitive antagonist)拮抗剂拮抗剂(B)与激动剂与激动剂(A)竞争相同的受体竞争相同的受体竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性=0 （曲线平行右移（曲线平行右移)随拮抗剂浓度增加随拮抗剂浓度增加,激动剂激动剂A+B的累积的累积浓度效应曲线平行右移浓度效应曲线平行右移斜率和最大效应不变。斜率和最大效应不变。第36页，共54页，编辑于2022年，星期二2.非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂(non-competitive antagonist)(non-competitive antagonist)拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性拮抗剂内在活性=0=0（曲线右移，斜率（曲线右移，斜率（曲线右移，斜率（曲线右移，斜率降低，最大效应压低）降低，最大效应压低）降低，最大效应压低）降低，最大效应压低）拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂B B与激动剂与激动剂与激动剂与激动剂A A争夺非同一受体，争夺非同一受体，争夺非同一受体，争夺非同一受体，它与受体结合后妨碍它与受体结合后妨碍它与受体结合后妨碍它与受体结合后妨碍A A与特异性受体结合。与特异性受体结合。与特异性受体结合。与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合或竞争同一受体，但共价键结合或竞争同一受体，但共价键结合或竞争同一受体，但共价键结合不断提高不断提高不断提高不断提高A A药浓度也不能达到单独使用药浓度也不能达到单独使用药浓度也不能达到单独使用药浓度也不能达到单独使用A A药时的最大效应药时的最大效应药时的最大效应药时的最大效应斜率降低，最大效应降低斜率降低，最大效应降低斜率降低，最大效应降低斜率降低，最大效应降低第37页，共54页，编辑于2022年，星期二非特异性药物非特异性药物非特异性药物非特异性药物 与理化因素性质有关与理化因素性质有关与理化因素性质有关与理化因素性质有关二、药物作用机制二、药物作用机制(mechanism of drug action)渗透压渗透压 甘露醇甘露醇甘露醇甘露醇 硫酸镁硫酸镁硫酸镁硫酸镁pH pH 氢氧化铝氢氧化铝氢氧化铝氢氧化铝络合作用络合作用 二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠二巯基丁二酸钠 特异性药物特异性药物特异性药物特异性药物 与化学结构相关，为与化学结构相关，为结构特异性药物结构特异性药物 对受体的激动或拮抗对受体的激动或拮抗对受体的激动或拮抗对受体的激动或拮抗 影响递质释放或激素分泌影响递质释放或激素分泌影响递质释放或激素分泌影响递质释放或激素分泌 影响自身活性物质影响自身活性物质影响自身活性物质影响自身活性物质 影响酶活性影响酶活性影响酶活性影响酶活性 影响离子通道影响离子通道影响离子通道影响离子通道 第38页，共54页，编辑于2022年，星期二1 1配体跨膜调节胞浆基因表达配体跨膜调节胞浆基因表达配体跨膜调节胞浆基因表达配体跨膜调节胞浆基因表达 甾体激素甾体激素甾体激素甾体激素2配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素3 3配体门控通道配体门控通道配体门控通道配体门控通道 N-N-乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体、GABAGABA受体受体受体受体4 4膜受体活化经膜受体活化经膜受体活化经膜受体活化经GG蛋白转导信号到效应酶蛋白转导信号到效应酶蛋白转导信号到效应酶蛋白转导信号到效应酶三、药物作用和信号转导三、药物作用和信号转导 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶 调节离子通道调节离子通道调节离子通道调节离子通道 激活钙和肌醇磷脂代谢激活钙和肌醇磷脂代谢激活钙和肌醇磷脂代谢激活钙和肌醇磷脂代谢 激活鸟苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶第39页，共54页，编辑于2022年，星期二跨膜信息传递跨膜信息传递第40页，共54页，编辑于2022年，星期二(3)调节离子通道调节离子通道(2)(2)抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶直接偶联调节直接偶联调节直接偶联调节直接偶联调节间接调节间接调节间接调节间接调节 儿茶酚胺类激素活化儿茶酚胺类激素活化儿茶酚胺类激素活化儿茶酚胺类激素活化AC AC 产生产生产生产生cAMP cAMP 激活激活激活激活APK APK vvAchAch激活激活激活激活MM受体，受体，受体，受体，GG蛋白介导开放蛋白介导开放蛋白介导开放蛋白介导开放KK+通道，细胞通道，细胞膜超极化膜超极化vvGG蛋白开放蛋白开放蛋白开放蛋白开放CaCa2+2+通道通道通道通道 CaCa2+2+通道开放通道开放通道开放通道开放（1）激活腺甘酸环化酶）激活腺甘酸环化酶膜受体活化经膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶蛋白转导信号到效应酶第41页，共54页，编辑于2022年，星期二配体配体配体配体PLCPLCPIPPIP2 2IPIP3 3GG蛋白蛋白蛋白蛋白受体受体受体受体胞浆胞浆胞浆胞浆Ca释放释放MLCK 平滑肌收缩平滑肌收缩与肌钙蛋白与肌钙蛋白C 骨骼肌收缩骨骼肌收缩CaM Ca-CaM 酶激活酶激活CPKCPKAAAA（4）激活钙和肌醇磷脂代谢）激活钙和肌醇磷脂代谢DAGDAGPGsPGsPLAPLA2 2脱酰基脱酰基脱酰基脱酰基丝、苏氨酸磷酸化丝、苏氨酸磷酸化(+)Ca(+)第42页，共54页，编辑于2022年，星期二 这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。与这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。与这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。与这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。与信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞外微弱的信号在胞内被转换成强信号。如仅一个肾上外微弱的信号在胞内被转换成强信号。如仅一个肾上外微弱的信号在胞内被转换成强信号。如仅一个肾上外微弱的信号在胞内被转换成强信号。如仅一个肾上腺素分子就可以激生大量的腺素分子就可以激生大量的腺素分子就可以激生大量的腺素分子就可以激生大量的cAMP.cAMP.第43页，共54页，编辑于2022年，星期二三、药物的构效关系与量效关系三、药物的构效关系与量效关系(一一一一)药物的构效关系药物的构效关系 疗效与化学结构的统一性疗效与化学结构的统一性疗效与化学结构的统一性疗效与化学结构的统一性第44页，共54页，编辑于2022年，星期二n n乙烯雌酚与雌二醇比较乙烯雌酚与雌二醇比较乙烯雌酚与雌二醇比较乙烯雌酚与雌二醇比较n n萘普生对映体萘普生对映体奎尼丁，左旋抗疟；右旋抗心律失常奎尼丁，左旋抗疟；右旋抗心律失常奎尼丁，左旋抗疟；右旋抗心律失常奎尼丁，左旋抗疟；右旋抗心律失常抗炎作用强抗炎作用强28倍倍第45页，共54页，编辑于2022年，星期二（二）药物的量（二）药物的量-效关系效关系:(dose-response relationship)q最小有效量：最小有效量：能引起药理效应的最小剂量（或最小能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈剂量。浓度）称最小有效量或阈剂量。qq最小中毒量：最小中毒量：最小中毒量：最小中毒量：出现中毒症状的最小剂量。出现中毒症状的最小剂量。q极量：极量：出现疗效的最大剂量出现疗效的最大剂量q半数有效量（半数有效量（ED5050）：）：）：）：能引起能引起能引起能引起50%50%效应（量反应）或效应（量反应）或效应（量反应）或效应（量反应）或50%50%实验对象出现效应（质反应）的剂量。实验对象出现效应（质反应）的剂量。实验对象出现效应（质反应）的剂量。实验对象出现效应（质反应）的剂量。qq半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LDLD5050）：）：半数动物死亡的剂量。半数动物死亡的剂量。半数动物死亡的剂量。半数动物死亡的剂量。第46页，共54页，编辑于2022年，星期二 1 量反应量反应(graded response)n n药理效应强度可用数字或量的分级表示药理效应强度可用数字或量的分级表示效能效能(efficacy)指药物的最大效应。指药物的最大效应。效价强度（效价强度（potency）反应药物效应与剂量的关系，反应药物效应与剂量的关系，为药理效应性质相同的药物之间等效剂量的比较，为药理效应性质相同的药物之间等效剂量的比较，所用药量相对越小，其效价强度越高。所用药量相对越小，其效价强度越高。第47页，共54页，编辑于2022年，星期二 2 质反应质反应(quantual response)n n观察的效应以阳性或阴性表示观察的效应以阳性或阴性表示观察的效应以阳性或阴性表示观察的效应以阳性或阴性表示n n半数有效量（半数有效量（ED50）指半数实验动物出现阳性指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量反应的药物剂量n n 半数致死量（半数致死量（半数致死量（半数致死量（LD50LD50）指半数实验动物死亡的药物剂指半数实验动物死亡的药物剂指半数实验动物死亡的药物剂指半数实验动物死亡的药物剂量量量量n n治疗指数（治疗指数（TI）用用LD50/ED50LD50/ED50表示。此数值越大越表示。此数值越大越表示。此数值越大越表示。此数值越大越安全。安全。安全。安全。第48页，共54页，编辑于2022年，星期二EDED5050LD50对数剂量对数剂量效效应应A药药ED曲线曲线A药药LD曲线曲线B药药ED曲线曲线B药药LD曲线曲线A药与药与B药的药的TI相等。相等。但是否同样安全呢？但是否同样安全呢？第49页，共54页，编辑于2022年，星期二 安全指数安全指数 LD LD5/ED/ED9595表示。表示。表示。表示。安全界限安全界限 （LD1-ED99）/ED9999表示。表示。第50页，共54页，编辑于2022年，星期二 用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更好。好。好。好。安全范围安全范围(margin of safety)最小有效量和最小中最小有效量和最小中最小有效量和最小中最小有效量和最小中毒量之间的距离毒量之间的距离毒量之间的距离毒量之间的距离 。治疗窗（治疗窗（therapeutic windows）产生治疗效应的药产生治疗效应的药产生治疗效应的药产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可能有毒性或无效。物浓度范围。适应多数人，少数可能有毒性或无效。物浓度范围。适应多数人，少数可能有毒性或无效。物浓度范围。适应多数人，少数可能有毒性或无效。第51页，共54页，编辑于2022年，星期二(三三)量效曲线的意义量效曲线的意义1、评价药效：、评价药效：半数有效量（半数有效量（ED50）效能（效能（efficacy）效价强度效价强度 2、评价药物的安全性：、评价药物的安全性：半数致死量（半数致死量（LD50）治疗指数（治疗指数（therapeutic index,TI）安全指数安全指数/安全界限安全界限 安全范围安全范围第52页，共54页，编辑于2022年，星期二思考题n药物的不良反应分几种？各自的定义是什么？n激动剂与部分激动剂、竞争型拮抗剂与非竞争型拮抗剂之间有何区别？如何判断药物属于哪一类？n如何评价药物的安全性？第53页，共54页，编辑于2022年，星期二第54页，共54页，编辑于2022年，星期二
