制药工业的微生物控制.ppt

第二篇微生物与药学关系第二篇微生物与药学关系一、药物一、药物生产生产、流通和保藏、流通和保藏中的微生物中的微生物 的控制的控制(10)(10)二、医药工业中利用微生物发酵生产药二、医药工业中利用微生物发酵生产药 物如抗生素、维生素、酶制剂等物如抗生素、维生素、酶制剂等(9)(9)三、药物制剂的微生物学检查三、药物制剂的微生物学检查(8)(8)第十章第十章 制药工业的微生物控制制药工业的微生物控制第第1 1节节 制药工业中的微生物污染制药工业中的微生物污染第第2 2节节 制药工业中的消毒与灭菌制药工业中的消毒与灭菌第第3 3节节 制药工业中常用灭菌法验证制药工业中常用灭菌法验证 （略）（略）生产过程生产过程厂房和设备厂房和设备原辅料原辅料成品成品水水空气空气工艺流程工艺流程人员人员包装包装药物生产过程中可能产生的微生物污染的环节药物生产过程中可能产生的微生物污染的环节 (1)GMP(1)GMP空气洁净级别：空气洁净级别：A A、B B、C C、D D四级四级1 1、空气、空气一、药物中微生物污染来源及其一、药物中微生物污染来源及其 控制方法控制方法悬浮粒子悬浮粒子微生物微生物监测监测静态静态动态动态浮游菌浮游菌沉降菌沉降菌表面微生物表面微生物洁净度洁净度级别级别悬浮粒子悬浮粒子最大允许数最大允许数/立方米立方米静态静态动态动态0.5m0.5m5.0m5.0m0.5m0.5m 5.0m5.0mA A级级352035202020352035202020 B B级级35203520292935200035200029002900C C级级35200035200029002900352000035200002900029000D D级级352000035200002900029000不作不作规定规定不作不作规定规定GMPGMP各级别空气悬浮粒子的标准各级别空气悬浮粒子的标准 悬浮粒子检测器悬浮粒子检测器GMPGMP洁净区洁净区微生物微生物监测的动态标准监测的动态标准洁净洁净度级度级别别浮游菌浮游菌cfu/mcfu/m3 3沉降菌沉降菌(90mm90mm)cfucfu/4/4小时小时表面微生物表面微生物接触接触(55mm55mm)cfucfu/碟碟5 5指手套指手套cfucfu/手套手套A A级级 1 1 1 1 1 1 1 1B B级级10105 55 55 5C C级级10010050502525D D级级2002001001005050要求最高要求最高浮游菌采集器浮游菌采集器浮游菌采集器浮游菌采集器(2)(2)空气卫生控制方法空气卫生控制方法u口服液体和固体口服液体和固体u腔道用药（含直肠用药）腔道用药（含直肠用药）u表皮外用药品表皮外用药品以上药品生产的以上药品生产的暴露工序区域暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应最终处理的暴露工序区域，应在在D D级洁净区级洁净区进行进行 （3 3）药品的生产操作环境洁净级别）药品的生产操作环境洁净级别u无菌药品的生产操作环境 洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装(或灌封)C级1.产品灌装(或灌封)2.高污染风险产品的配制和过滤3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封)4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级1.轧盖2.灌装前物料的准备3.产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤4.直接接触药品的包材和器具的终洗2 2、制药用水、制药用水 饮用水饮用水天然水经净化处理，符合国家天然水经净化处理，符合国家生活饮用水卫生标准生活饮用水卫生标准。u细菌总数细菌总数100100个个/ml/mll卫生标准卫生标准u药材净制时的漂洗药材净制时的漂洗u制药用具的粗洗制药用具的粗洗u药材的提取溶剂药材的提取溶剂l适用范围适用范围l制法：制法：总大肠菌群总大肠菌群耐热大肠菌群耐热大肠菌群大肠埃希菌大肠埃希菌u每每100ml100ml水中不得检出水中不得检出 纯化水纯化水 :饮用水经蒸馏法、离子交换法、饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得反渗透法或其它适宜方法制得:细菌、霉菌和酵母菌细菌、霉菌和酵母菌 总数总数100100个个/ml/mll卫生标准卫生标准u配制普通药物制剂的溶剂配制普通药物制剂的溶剂u试验用水试验用水u灭菌制剂所用药材的提取溶剂灭菌制剂所用药材的提取溶剂u非灭菌制剂用器具的精洗用水非灭菌制剂用器具的精洗用水 l适用范围适用范围l制法制法纯化水制备纯化水制备机械机械过滤器过滤器活性炭活性炭过滤器过滤器5m 精密精密过滤器过滤器一级一级反渗透反渗透二级二级反渗透反渗透紫外线紫外线消毒器消毒器0.22m 微滤微滤原水原水用水点用水点 注射用水注射用水:纯化水经蒸馏所得纯化水经蒸馏所得u细菌、霉菌和酵母菌总数细菌、霉菌和酵母菌总数1010个个/100ml/100mlu细菌内毒素检查细菌内毒素检查:内毒素量应内毒素量应0.25EU/ml0.25EU/mll卫生标准卫生标准u配制注射剂用的溶剂或稀释剂配制注射剂用的溶剂或稀释剂u配制滴眼剂的溶剂配制滴眼剂的溶剂u注射用容器的精洗注射用容器的精洗 l适用范围适用范围l制法制法灭菌灭菌注射用水注射用水:注射用水经灭菌所得注射用水经灭菌所得 u无菌检查无菌检查 u细菌内毒素检查细菌内毒素检查:内毒素量应内毒素量应0.25EU/ml0.25EU/mll卫生标准卫生标准u注射用无菌粉末的溶剂注射用无菌粉末的溶剂u注射剂的稀释剂注射剂的稀释剂 l适用范围适用范围l制法制法（2 2）制药用水的卫生控制）制药用水的卫生控制制药用纯化水设备制药用纯化水设备 水水供水设备供水设备3 3、厂房建筑物和制药设备、厂房建筑物和制药设备洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。清洁，必要时应当进行消毒。药厂外景药厂外景药厂药厂GMPGMP车间车间振荡筛振荡筛/震动筛震动筛 压片机压片机糖衣机糖衣机胶囊填充机胶囊填充机（3 3）卫生控制方法）卫生控制方法4 4、药物原辅料、包装材料、药物原辅料、包装材料（1 1）原辅料）原辅料 来源来源 卫生学检查卫生学检查:无菌检查和微生物限度检查无菌检查和微生物限度检查 采用适宜方法消毒灭菌采用适宜方法消毒灭菌 存放条件存放条件 无无菌菌原原料料 非非无无菌菌原原料料 （2 2）包装材料）包装材料 包装用容器包装用容器 包装纸包装纸 运输纸箱运输纸箱制药微波烘干杀菌设备制药微波烘干杀菌设备5 5、操作人员与工艺、操作人员与工艺（3 3）控制方法控制方法6 6、药剂微生物控制方法：、药剂微生物控制方法：补充：补充：7 7、微生物发酵灭菌、微生物发酵灭菌（1 1）微生物发酵的一般工艺）微生物发酵的一般工艺发酵阶段（上游）提取阶段（下游）发酵阶段发酵阶段（2 2）发酵过程的微生物污染）发酵过程的微生物污染（3 3）发酵过程的微生物控制）发酵过程的微生物控制培养基的灭菌培养基的灭菌l耐高温：湿热灭菌耐高温：湿热灭菌l不耐热：滤过除菌法不耐热：滤过除菌法u分批灭菌操作（实罐灭菌）分批灭菌操作（实罐灭菌）u连续灭菌操作（连消）连续灭菌操作（连消）发酵设备灭菌发酵设备灭菌发酵设备一般采用发酵设备一般采用蒸汽灭菌蒸汽灭菌。不同设备灭菌采用的蒸汽压不同设备灭菌采用的蒸汽压力和维持时间不同。力和维持时间不同。嗜热脂肪芽孢杆菌的嗜热脂肪芽孢杆菌的芽孢芽孢菌片菌片(ATCC7953)(ATCC7953)枯草芽孢杆菌黑色变枯草芽孢杆菌黑色变种的芽孢种的芽孢菌片菌片 (ATCC9372)(ATCC9372)短小短小 芽孢杆菌芽孢杆菌E601E601的的芽胞芽胞菌片菌片(ATCC27142)(ATCC27142)三、药物变质与防护三、药物变质与防护1 1、发生下列情况可认为药品已被微生物污染、发生下列情况可认为药品已被微生物污染：u有病原微生物存在；有病原微生物存在；u无菌制剂中有活的微生物存在；无菌制剂中有活的微生物存在；u非规定灭菌药物中微生物超出一定的限度；非规定灭菌药物中微生物超出一定的限度；u微生物已死亡或已排除，其毒性代谢产物微生物已死亡或已排除，其毒性代谢产物u 仍然存在；仍然存在；u产品发生可被察觉的物理和化学变化。产品发生可被察觉的物理和化学变化。2 2、药物变质的表现、药物变质的表现u味味u色素色素u粘度粘度u悬浮物沉淀悬浮物沉淀u药物药物 pHpH值改变值改变u产生气泡等产生气泡等3 3、防止药物微生物污染、防止药物微生物污染（1 1）了解微生物的来源）了解微生物的来源,加强管理加强管理;（2 2）进行各项微生物检查；）进行各项微生物检查；（3 3）做好药物保存的工作：可适当加）做好药物保存的工作：可适当加 防腐剂。防腐剂。小结小结n制药工业的微生物来源有水、空气、制药工业的微生物来源有水、空气、厂房设备、原辅料和包装材料、人厂房设备、原辅料和包装材料、人员与生产工艺。变质药物中的微生员与生产工艺。变质药物中的微生物及其代谢产物会对人体造成危害，物及其代谢产物会对人体造成危害，因此需采取适宜的方法控制各个环因此需采取适宜的方法控制各个环节的卫生，以保证生产合格产品。节的卫生，以保证生产合格产品。项目项目消毒灭菌方法消毒灭菌方法空气空气制药用水制药用水原辅料原辅料地面、墙壁地面、墙壁制药设备制药设备操作人员操作人员口服液口服液输液输液生物制品生物制品作业：写出药物生产过程中控制微生物 污染的灭菌方法