生长激素知识课件.ppt

思真思真 内部培训资料.生长激素简介生长激素简介思真思真 产品知识简介产品知识简介生长激素的临床使用生长激素的临床使用思真在思真在 非适应症市场活动非适应症市场活动.什么是生长激素？人生长激素（人生长激素（rGHrGH）：）：脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，是人类出生后促生长的最主要激素，有种属特异性。.生长激素在血循环中与一种蛋白结合，生长激素在血循环中与一种蛋白结合，这种蛋白被称为生长激素结合蛋白这种蛋白被称为生长激素结合蛋白GHBP3GHBP3 生长激素结合蛋白起贮存池的作用生长激素结合蛋白起贮存池的作用,能减慢生长激素从血中清除的速度能减慢生长激素从血中清除的速度 由由191个氨基酸组成个氨基酸组成,含含2对二硫键，对二硫键，22 kd的单个多肽链的单个多肽链.生长激素的生理作用一、促进组织生长一、促进组织生长 骨骼生长：GH及其介导IGF-1促进软骨细胞增殖和代谢，促进线性增长。骨骺闭合后GH对维持骨矿物质及骨密度仍然有重要作用 细胞生长：如骨骼肌细胞数量及其体积的增加，增加红细胞数量 器官增长：增加内脏器官的体积和功能.生长激素的生理作用生长激素的生理作用二、二、GHGH促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成 GH促进蛋白质合成，这体现在：细胞对氨基酸的摄取以及氮潴留的增加。是体内促进蛋白质合成的重要激素。.生长激素的生理作用生长激素的生理作用三、三、GHGH促进脂肪燃烧促进脂肪燃烧 GH对脂肪细胞溶脂速率有重要调节作用；体外研究表明，GH可提高脂解速率，抑制游离脂肪酸重新酯化。临床上GH缺乏病人皮下脂肪增多，尤其在腹部。而GH治疗后腹脂明显减少。.生长激素的生理作用生长激素的生理作用四、减少对葡萄糖的利用四、减少对葡萄糖的利用 GH可减少外周组织对葡萄糖利用，亦可降低细胞对胰岛素的敏感性，可致血糖上升。使能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移，有利于机体生长与修复过程。.生长激素的生理作用生长激素的生理作用五、促进水、矿物质代谢五、促进水、矿物质代谢 GH促进生长及合成代谢，使体内钠、钾、磷酸盐正平衡。GH参与对体液的调节，尤其对细胞外液，可促进肾小管钠回吸收，激活肾上腺素、血管紧张素、醛固酮系统，引起水、钠滞留增加。.生长激素的生理作用生长激素的生理作用六、其它：还有抗衰老、促进脑功能、增强心肌功能、提高免疫功能等作用.生长激素何时分泌？生长激素何时分泌？生长激素呈脉冲式分泌 大部分生长激素在夜间分泌 分泌高峰发生在深睡眠后1小时 在日间和夜间，尤其是在餐前，可以观察到生长激素较小的分泌峰.主要在夜间分泌 8am 2pm 8pm 8am 2pm 8pm 2am 8am 2am 8am.生长激素简介生长激素简介思真思真 产品知识简介产品知识简介生长激素的临床使用生长激素的临床使用思真在思真在 非适应症市场活动非适应症市场活动.思真【药品名称】通用名：注射用重组人生长激素 商品名：思真（英文商品名:Saizen）英文名：Recombinant Human Somatropin for Injection 赋形剂：甘露醇、磷酸钠、氯化钠等.思真【性状性状】无菌、无热原的白色冻干粉【包装包装】4IU(1.33mg):1支冻干粉 1支生理盐水 10IU(3.33mg):1支冻干粉1支溶解剂（含苯甲醇）.思真【化学结构化学结构】191个氨基酸残基的合成多肽。一条氨基酸序列，2对内二硫键与人体垂体生长激素的主要结构一致。【制备制备】哺乳动物（鼠）肿瘤细胞系制备 .思真【药代动力学和药效学药代动力学和药效学】大鼠药代动力学实验表明：思真和垂体hGH间没有显著差异 思真 vs 垂体hGH 肌肉注射：半衰期 3.2h 2.4h 皮下注射：半衰期 5.1h 4.7h二种方式同样有效，皮下注射需要相对长时间达到血清峰浓度，但更持久和均匀.USFDAUSFDA已批准的生长迟缓相关已批准的生长迟缓相关rhGHrhGH适应征适应征1985 生长激素缺乏症1993 慢性肾功能不全作肾移植前1996 Turner综合征2001 宫内生长迟缓2002 Prader-willin综合征2003 特发性矮身材.思真【适应症适应症】l 内源性生长激素分泌不足所致的生长障碍（GHD）l 性腺发育不全所致的生长障碍（特纳综合症，Turners syndrome）【治疗目标治疗目标】l促进生长l纠正代谢失衡l改善生活质量 .思真【推荐用法用量推荐用法用量】lGHD:0.6IU/kg/周;分67次单剂量晚上皮下注射lTurner:0.9IU/kg/周;分7次单剂量晚上皮下注射【不良反应不良反应】l儿童长期使用注意甲状腺功能减低的发生l血糖升高l严重不良反应很罕见；偶见颅内高压和股骨头骨骺滑脱.思真【用药注意事项用药注意事项】l糖尿病为相对禁忌症l不得用于有任何进展迹象的潜在性脑肿瘤患者l不宜于孕妇及哺乳期妇女l与糖皮质激素为相对配伍禁忌（可能抑制生长激素促生长作用）.思真【配液注射注意事项配液注射注意事项】l每天更换部位注射，避免注射部位的营养不良l溶解时不得振摇，应慢慢转动药瓶直至内容物完全溶解l3岁以下儿童禁用含苯甲醇的溶解剂，应用无菌生理盐水【有效期有效期】2年年.贮藏（禁忌冷冻）产品产品描述描述溶解前溶解前贮存条件贮存条件溶解后溶解后贮存条件贮存条件溶解后溶解后贮存时间贮存时间思真8 mg（24IU24IU）clickeasy1支click.easy预混器抑菌溶解剂1支24 IU冻干粉室温2 8o C28 天思真3.33 mg (10IU)(10IU)1支 10 IU冻干粉 5ml 抑菌溶解剂2 8o C2 8o C14 天思真1.33 mg(4 IU)(4 IU)1支4 IU 冻干粉1 ml 安培生理盐水(不含抑菌剂)2 8o C2 8o C24 小时.思真及主要竞争品牌信息中国大陆公司公司产品名产品名描述描述法玛西亚Genotropin（健豪宁）1.3mg诺和诺德Norditropin（诺泽）5mg 注射液礼来Humatrope（优猛茁）1.3mg辉瑞健高宁12IULG4IU默克雪兰诺Saizen(思真）4IU,10IU,24IU上海联合赛尔 珍怡4IU深圳科兴赛高路4IU/6IU安徽安科安苏萌4IU，2IU长春金赛赛增2IU,4IU,4.5IU,10IU,15IU，30IU.思真竞争产品产品成份规格价格生产厂家思真注射用重组人生长激素4IU/10IU/24IU399元/4IU默克雪兰诺金磊赛增注射用重组人生长激素4.5IU/10IU198元/4.5IU长春金赛珍怡注射用重组人生长激素4IU170元/4IU上海联合赛尔安苏萌注射用重组人生长激素4IU/2IU148元/4IU安徽安科赛高路注射用重组人生长激素4IU/6IU168元/4IU深圳科兴诺泽注射用重组人生长激素诺和诺德健高宁注射用重组人生长激素12IU1600元/12IU辉瑞*LG公司及益普生公司计划在中国上市生长激素.思真是全球唯一的哺乳动物源性重组人生长激素。配有专属的思真注射器已在全球90多个国家销售；超过16万人受益。.思真 重组DNA技术.基因重组人生长激素对生长迟缓的治疗基因重组人生长激素对生长迟缓的治疗人生长激素发展史 1953年从人尸体垂体轴提取的生长激素（Pit-hGH）用于 治疗首例17岁GHD男孩 40年间 creuzfeldt-Jakob综合征 150例/3000例 1985年USFDA禁用Pit-hGH 同年rhGH批准用于临床 1985年用大肠杆菌基因重组技术合成的GH上市。1989年第一个用哺乳动物细胞基因重组技术合成的GH（Saizen）正式上市。.真核及原核细胞源性重组真核及原核细胞源性重组DNADNA技术技术 重组DNA技术根据宿主细胞的不同可以分为两类：真核细胞源性重组DNA技术（eg.思真）技术难度高；宿主细胞成本较高难培养；产品质量优异、稳定性好原核细胞源性重组DNA技术（eg.大肠杆菌产品）技术难度低；宿主细胞廉价易培养；产品质量较差、不稳定.真核生物（哺乳动物）细胞细胞核高尔基体粗面内质网细胞膜细胞质核糖体完整的细胞核；分工细致的细胞器；细胞膜为内外边界思真唯一真核细胞源性重组生长激素.原核生物（大肠杆菌）细胞核区，无细胞核无细胞器核糖体无细胞核；无细胞器；细胞壁隔绝细胞内外大分子物质交换无细胞核；无细胞器；细胞壁隔绝细胞内外大分子物质交换其它生长激素都是以原核细胞大肠杆菌为宿主生产其它生长激素都是以原核细胞大肠杆菌为宿主生产.思真思真 的制取过程的制取过程 重组DNA技术的一般操作构建hGH基因序列基因导入载体载体转染宿主细胞hGH产物提取产物纯化细胞培养(hGH表达)成品配置.宿主细胞和宿主细胞和hGHhGH蛋白质表达蛋白质表达 思真宿主细胞中国仓鼠乳腺细胞C127C127与人类细胞一样，为真核生物哺乳动物细胞 可直接克隆产生有活性的hGH分子.A.A.重组产物（重组产物（hGHhGH）的表达的表达蛋白质的活性蛋白质的活性背景知识：活性：蛋白质分子必须具备准确的空间构象才能成为活性分子，与受体结合。三级结构 hGH的空间构象由两对二硫键来实现，位于182和189、53和165位点。二硫键是通过氧化方法加载在两个半胱氨酸（还原性基团）上的.真核细胞的蛋白质表达 真核细胞能直接生产具有活性的hGH分子机制：粗面内质网为蛋白质加载正确的二硫键：粗面内质网特点：适宜的氧化环境二硫键异构酶确保正确加载产物具有天然活性，正确、稳定产物具有天然活性，正确、稳定.原核细胞的蛋白质表达 细胞结构简单，无细胞器协助，无法给肽链加载二硫键。原核细胞生产的hGH是无空间构象的肽链，不具有生物活性！所有原核细胞大肠杆菌技术，都必须在产物提取后，进行蛋白质的人工复性.B.B.重组产物重组产物(hGH)hGH)的提取的提取 真核细胞通过细胞器配合下的外排作用，将hGH直接分泌到细胞外机制：与人类细胞天然过程一致高尔基体接受来自粗面内质网的活性hGH分子，以分泌小泡的形式，将hGH直接分泌到细胞外培养基内。无细胞壁，便于物质的运输高高尔尔基基体体.真核细胞技术的蛋白质提取 成熟的hGH分子直接分泌到培养基内，只需提取培养基即可 思真经培养基提纯后，纯度已经达到90，经过纯化车间后，能被提纯到99.99%。操作干预少、杂质少、产品纯净、操作干预少、杂质少、产品纯净、安全安全.原核细胞技术的蛋白质提取原核细胞无细胞器，同时肽聚糖构成的细胞壁阻隔了大分子物质的内外交换。原核细胞不能直接分泌hGH产物，必须人工提取，可分为两类：传统型方法合成的hGH肽链位于细胞包涵体颗粒内*包涵体：大肠杆菌内不溶性的物质基团，成分以蛋白质、脂类等为主分泌型方法合成的hGH肽链位于细胞周质内*细胞周质：指细胞壁与细胞膜间的间隙 人工提取带来大量的杂质，影响产物纯度和稳定性。.传统原核技术的产物提取可能产生的杂质：可能产生的杂质：细胞碎片、包涵体内的其它物质、被机械和化学操作破坏的hGH肽链。步骤繁多，影响因素多步骤繁多，影响因素多.原核细胞“分泌型”技术 给合成的hGH肽链多加了一段信号肽序列“分泌”指，借助信号肽将hGH分子牵引到细胞周质内（细胞壁与膜的间隙）。注意：并非细胞外。hGHhGH分子合成分子合成！必需人工打破细胞壁，才能提取！必需人工打破细胞壁，才能提取hGHhGH.分泌型原核技术的产物提取可能产生的杂质包括：可能产生的杂质包括：细胞壁碎片、游离的信号肽片段、被机械和化学操作破坏的hGH肽链需打破细壁，影响因素多需打破细壁，影响因素多.C.C.重组技术的产物后加工重组技术的产物后加工 真核细胞产生的hGH是具有完美结构和活性的分子，无需任何后加工 原核细胞产生的是hGH肽链，无生物活性，必须人工复性。.hGH的人工复性方法：交替使用一定量的氧化剂和还原剂，在两个半胱氨酸残基(Cys)间氧化形成二硫键。人工加载人工加载2 2个个二硫键二硫键.人工复性存在的问题 复性过程很难被人工控制，可能出现：1.hGH肽链中存在多个半胱氨酸残基，以及其它还原性基团（如蛋氨酸），容易发生错配2.二硫键将两个hGH分子上的半胱氨酸连接起来形成hGH二聚体；3.将半胱氨酸直接错误氧化成其它基团，如基丙氨酸和半胱氨酸亚砜。人工复性错误率高，无法控制，产物质量不稳定人工复性错误率高，无法控制，产物质量不稳定.两种生长激素的区别 宿主细胞进化高级 产物自然分泌 空间构象自然形成 无需人工复性，步骤少，影响环节少 产物杂质少 活性损失小、效价高 稳定性好、批间差异无 宿主细胞进化低级 产物人工提取 空间构象无法自然形成 需人工复性 步骤多，影响因素多 产物杂质多 活性损失大、效价低 稳定性差、批间差别大原核细胞重组技术原核细胞重组技术真核细胞重组技术真核细胞重组技术.生长激素的电子镜像原核细胞源性 思真.产品特点产品特点 全球唯一哺乳动物细胞源性人生长激素。天然纯净，纯度达99.99，极低的抗体产生率。默克雪兰诺公司是目前世界上唯一获准以哺乳动物细胞为宿主，生产人类蛋白激素的生产商。.生长激素简介生长激素简介思真思真 产品知识简介产品知识简介生长激素的临床使用生长激素的临床使用思真在思真在 非适应症市场活动非适应症市场活动.GHGH的生理作用的生理作用 GH促进组织的生长，刺激软骨细胞分裂，促进骨骼生长，改善身高 GH促进蛋白质合成，增加体内氮储量，改善氮平衡 GH促进脂肪分解，减少体内脂含量 GH促进水和矿物质代谢 GH减少糖的利用，升高血糖 抗衰老、促进脑功能、增强心肌功能、提高免疫功能等作用.rhGHrhGH适应症适应症已批准的适应症已批准的适应症国外国外国内国内研究中的适应症研究中的适应症小儿生长激素缺乏症*子宫内的发育迟缓与慢性肾病相关的生长迟滞*手术及创伤后高代谢状态Turners综合症*复合性骨折成人生长激素缺乏症*脓毒败血症短肠综合症(Zorbitive独占）*GH组成代谢引起的疾病AIDS相关的瘦弱*某些儿童哮喘AIDS相关脂肪重新分布综合症*重度烧伤*资料来源：FDA；SFDA；Rxlist；各大公司年报.国内rhGH的主要应用领域 儿科：小儿GHD、Turner综合症 烧伤科：烧伤 外科：创伤、大手术、低蛋白血症、重症胰腺炎、短肠综合症、消化道瘘、肝硬化等 呼吸科：呼吸机脱机（呼吸肌力不足）其它：成人GHD、抗衰老.rhGH在手术及创伤后低蛋白血症.手术及创伤后代谢的特点 轻度创伤时，蛋白分解率变化不大，合成率下降；中重度创伤时，蛋白合成和分解速度均加快，但分解代谢占优势，导致净蛋白丢失，负氮平衡。大量由骨骼肌分解的氨基酸（主要是丙氨酸和Gln）转化成急性相蛋白，维持酸碱平衡，支持免疫和创伤修复 肝糖异生加快，血糖升高。脂肪持续动员和利用成为主要供能物质分解代谢增加，氧及能量消耗增加 肠粘膜屏障功能受损，肠通透性增加 免疫功能抑制，抵抗力下降.低白蛋白血症的发生率感染病人非感染病人低白蛋白血症92.4%低白蛋白血症7.6%南京军总李维勤，黎介寿.急性低蛋白血症病因及预后 急性低蛋白血症发病原因：血液稀释：大量失血后补液 创伤：烧伤 颅脑外伤 手术应激：中大型手术 感染：败血症 急性低蛋白血症是多种疾病的一个共同表现。血浆蛋白浓度既是病人营养指标，也是预后的重要指标，白蛋白水平越低，死亡率越高。.急性低蛋白血症实验室指标 正常白蛋白：40-55g/L 正常白蛋白/球蛋白比例：1.5-2.5 低蛋白血症：35g/L 严重低蛋白血症：28g/L.急性低蛋白血症的治疗 外源性白蛋白的作用 外源性白蛋白只能起到短暂维持胶体渗透压的作用 外源性白蛋白的副作用 1、增加血管负荷 2、抑制内源性白蛋白的合成 3、增加血源性感染的可能 4、外源性白蛋白不能转化为自身蛋白，不参与组织愈合.只有自身的白蛋白才能起到真正的生理作用：1)快速提高白蛋白浓度，恢复载体功能2)维持血浆胶体渗透压，维持循环血容量。3)减轻组织水肿 急性低蛋白血症的治疗.rhGH的作用的作用 促进自身白蛋白合成 减少蛋白质分解 提高营养物质转换率 对肠黏膜屏障的保护作用 免疫调节作用 改善患者精神状态.rhGH联合生长抑素治疗急性坏死性胰腺炎.重症胰腺炎的发病机制 全身炎症反应综合征（SIRS）多器官功能障碍综合征（MODS）促炎因子与抗炎性细胞因子失衡.生长抑素的治疗作用 抑制胰酶分泌 抑制细胞因子的产生 抑制免疫细胞活性 刺激网状内皮系统，减轻内毒素血症.生长激素的治疗作用 增加机体的免疫和抗损伤能力 促进肠粘膜修复，减少细菌移位 蛋白质合成增加，纠正负氮平衡.GH、生长抑素联合治疗重症胰腺炎 多水平阻断炎性介质过度释放 恢复炎性介质与内源性抑制物的平衡 促进蛋白质合成，改善高分解代谢减轻患者的SIRS防止MODS发生减少并发症、死亡率和住院时间增加机体的免疫和抗损伤能力有效治疗重症胰腺炎试验表明.rhGH在烧伤治疗中的应用.加速加速减轻减轻促进促进提高提高.RHGH在ICU重症病人肠道屏障保护中的应用.肠道功能的重新认识l1980s以前-机体应激时，肠道处于“休眠状态”l1980s以后-机体应激时，肠道是一中心器官,肠道是一免疫器官，含有全身60的淋巴细胞.肠道屏障的概念 机械屏障结构完整的肠粘膜屏障 免疫屏障肠道局部(IgA,枯否氏细胞)全身免疫功能l生物屏障 正常菌群肠上皮细肠上皮细胞胞杯状细胞杯状细胞淋巴细胞淋巴细胞.多器官功能障碍综合症(MODS)危重病人中MODS发生率很高，死亡率高达50%-80%近20年来，临床治疗技术和脏器支持技术不断发展，但发生MODS的重症病人生存率未明显改善.肠屏障功能障碍引发MODS 的病理、生理基础 最易受到应激激素作用而缺血缺氧 对低灌注和缺血再灌注最为敏感而易释放炎性介质.应 激(烧伤、创伤、休克、感染)循环障碍、氧供不足肠粘膜损伤屏障障碍(Barrier dysfunction).肠粘膜屏障障碍肠道内毒素、细菌易位淋巴、门静脉系统SIRS,SEPSISMODSMODSMODSMODS.生长激素对肠粘膜屏障功能的作用维持肠粘膜机械屏障的完整增强肠粘膜免疫屏障.RHGH在短肠综合症中的应用.短肠综合征Short-Bowel Syndrome 定义：大段小肠切除后，残存的功能性肠管不能维持患者营养需要 病因：小肠扭转、梗阻、肿瘤、外伤等。肠系膜血管栓塞。治疗：（1）持续依赖TPN （2）肠管康复 （3）小肠移植.rhGH科室使用情况 普外科普外科（大中型手术/创伤后低蛋白血症，急性重症胰腺炎，短肠综合征，腹部瘘）外科外科ICUICU（术后呼吸衰竭，外科危重病人低蛋白血症及恢复）烧伤科烧伤科（严重烧伤病人）心内科心内科（心功能衰竭）呼吸内科呼吸内科（呼吸衰竭，慢性阻塞性肺病）传染科，消化科传染科，消化科（慢性肝病蛋白血症）儿科，内分泌科儿科，内分泌科（侏儒症，特纳氏综合证，成人生长激素缺乏）.rhGH非儿科常用剂量及用法总结规格：4IU、10IU 干冻粉针剂，给药途径：溶解后皮下或肌肉注射手术手术/创伤及感染后低蛋白血症：创伤及感染后低蛋白血症：4-10iu/d 7天肠外瘘肠外瘘：肠液减少至100ml，瘘口肉芽生长 8-12iu/d 单次或两次给药10天严重烧伤：严重烧伤：4-16iu/d 烧伤后3-7天开始 10-14天呼吸衰竭脱机：呼吸衰竭脱机：4-10iu/d，至脱机后1-2天术后疲劳综合症术后疲劳综合症：8iu/d，7天.不良反应 与禁忌症不良反应：血糖升高禁忌症：糖尿病合并视网膜病变继发于颅内肿瘤的生长激素缺乏颅内压增高.生长激素简介生长激素简介思真思真 产品知识简介产品知识简介生长激素的临床使用生长激素的临床使用思真在思真在 非适应症市场活动非适应症市场活动.嗖.主推领域严重烧伤严重烧伤肌体高代谢状态肌体高代谢状态低蛋白血征低蛋白血征重症急性胰腺炎重症急性胰腺炎应激性溃疡肠外瘘术后疲劳综合征（POF）.推广策略 依托第三方（学会/咨询机构）举办系列活动，从上至下的金字塔方式传播进行学术理念的灌输和推广。借助思他宁学术推广活动，邀请相关专家进行生长激素相关题目的演讲。与医学部合作，进行相关的临床试验观察和新临床适应症申报。2005-06.专家圆桌会专家圆桌会n 重组人生长激素临床应用经验分享p 主办：中华医学杂志,唯一具有SCI影响因子的中国医学刊物p 承办：深蓝医学，十几年丰富的医学传播及管理经验n 重组人生长激素临床应用及评价p 临床应用经验分享p 循征医学n 专家研讨会 p 上海?p 10个vip专家：ICU（2）、烧伤（3）、普外（5）p 6个议题：35分钟/个、问与答 60分钟，一天会议p 会议纪要.临床治疗理念临床治疗理念 单印本单印本n 重组人生长激素临床应用及评价p 中华医学杂志为内容主办方，深蓝医学出版p 3期，每次二个议题，16-20页p ICU科，烧伤科，普外科n 临床治疗理念精选内容组成p 重组人生长激素临床应用及评价（综述）p 临床应用经验分享p 临床应用问与答（相关）p 思真广告（广告批号）？.推广工具推广工具n 专家讲课幻灯集p 重组人生长激素临床应用经验分享与循证医学p 城市会讲课幻灯集p 每个议题一套n 临床治疗理念精选p 深蓝医学分发给目标医师，邮寄/派送p 目标医师数据库：深蓝医学+MerckSeronon 专家研讨会会议纪要p 深蓝医学分发给目标医师，邮寄/派送p 中华医学杂志夹送.项目组成及执行时间表项目组成及执行时间表n项目组成：p专家圆桌会 获得资源会议纪要、会议出版物 临床治疗理念精选、专家讲课幻灯集p城市会 寻找当地第三方：如医学会、医师学会等 传播信息推广圆桌会获得的资源，对处方医生进行教育p协同 与思他宁联合推广思他宁会议上选取讲者增设生长激素讲题.7 7月月 8 8月月 9 9月月 1010月月 1111月月 1212月月 1 1月月 2 2月月l资料准备资料准备：查找文献、专家沟通、中华医学杂志沟通l资料准备资料准备：查找文献、专家沟通、中华医学杂志沟通l专家圆桌会专家圆桌会l会议纪要整理、专家巡讲幻灯集制作、临床治疗理念精选出版城市会城市会协同思他宁会议协同思他宁会议.日常推广工具五份reprints：红：烧伤（2篇）黄：ICU高代谢应激状态 兰：急性胰腺炎 绿：外科低蛋白血症 圆弧默克雪兰诺 颜色暗喻产品.