《药物制剂的稳定性》PPT课件.ppt

药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性吕慧侠 l了解制剂中化学降解的途径l掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法l理解药物稳定性试验方法p 定定义义：药药物物制制剂剂稳稳定定性性（stability）是指药物制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和体内安全性的能力。p包括物理、化学和生物学稳定性。p影响因素影响因素n环境因素 n处方因素第一节第一节 概述概述p反应级数：反应物浓度反应级数：反应物浓度vsvs反应速率。反应速率。p包包括括：零零级级、一一级级、伪伪一一级级及及二二级级、分分数数级级反反应应；多多数数药药物物及及其其制制剂剂可可按按零零级级、一一级级、伪伪一一级级反反应应处理。处理。第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础 药物的降解速度与浓度的关系：药物的降解速度与浓度的关系：零级反应：零级反应：一级反应：一级反应：半衰期（半衰期（t1/2）：）：C=C0-k0tlgC=kt/2.303+lgCo或或C=Coe-kt十分之一衰期即有效期（十分之一衰期即有效期（t0.9）：）：p二级反应二级反应反应速率与反应物浓度的乘反应速率与反应物浓度的乘积成正比。积成正比。p伪一级反应伪一级反应一种反应物的浓度大大超一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，反应表现出一级浓度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。化下，可用伪一级反应处理。温度对反应速率的影响与药物稳定性预测阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式 (11-5)式式中中,A频频率率因因子子；E为为活活化化能能；R为为气体常数。上式取对数形式为气体常数。上式取对数形式为lg k=+lgA或或 lg (11-6)药物稳定性预测药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。一、水解一、水解（一）酯类药物的水解（一）酯类药物的水解含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H H+或或OHOH-或或广广义义酸酸碱碱的催化下，水解反应加速。的催化下，水解反应加速。盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸与与二二乙乙胺胺基基乙乙醇醇无明显的麻醉作用。无明显的麻醉作用。第三节 制剂中药物化学降解途径水解后溶液的pH值？（二）酰胺类药物的水解（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。氯霉素在水中发生酰胺水解氯霉素在水中发生酰胺水解氨基物与二氯乙酸氨基物与二氯乙酸青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。12酯类药物的水解酯类药物的水解 酯类药物是典型的具有较大水解性的药物，一般情况下，其水解速度大于酰胺化合物，从结构上看，酯类中无机酸酯和低级脂肪酸酯更易于水解。有机酯类药物(RCOOR)的水解速度在结构上取决于基团R和R的电子效应(吸电子基团使C的正电荷增加而加速水解；反之则抑制水解)和空间效应。+-OH-(1)对硝基苯甲酸乙酯(2)苯甲酸乙酯(3)对甲基苯甲酸乙酯 水解速度：(1)(2)(3)13酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解 氯霉素氯霉素(平面结构平面结构)在在pH7以下主要是酰胺水解。在以下主要是酰胺水解。在pH 2-7范围内，范围内，pH对水解速对水解速率影响不大。在率影响不大。在pH6 最稳定。当最稳定。当pH8使水解速度加快。水溶液对光敏感。使水解速度加快。水溶液对光敏感。青霉素和头孢菌素类青霉素和头孢菌素类 在在H+、OH-的影响下，的影响下，内酰胺环裂环。内酰胺环裂环。常用冻干粉针，临用前配制注射液常用冻干粉针，临用前配制注射液（三）其它药物的水解（三）其它药物的水解如阿糖胞苷、维生素如阿糖胞苷、维生素B B、地西泮、碘苷等药物的降地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用解，主要也是水解作用水解反应规律：（1）药物的水解受酸、碱催化，即受溶液的pH值影响；（2）水解反应往往引起药物溶液的pH降低（3）水解反应符合一级反应规律。灭菌的温度与时间；灭菌的温度与时间；制剂类型制剂类型二、氧化二、氧化p药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。氧的影响下进行缓慢的氧化过程。p药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。甚至成为废品。（一）酚类药物（一）酚类药物（一）酚类药物（一）酚类药物 如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。杨酸钠等。杨酸钠等。杨酸钠等。（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物（二）烯醇类药物 维生素维生素维生素维生素C C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。极易氧化，氧化过程较为复杂。极易氧化，氧化过程较为复杂。极易氧化，氧化过程较为复杂。18维生素维生素C去氢抗坏血酸去氢抗坏血酸2,3二酮古罗糖酸二酮古罗糖酸草酸草酸+L-丁糖酸丁糖酸氧化氧化水解水解（三）其它类药物（三）其它类药物（三）其它类药物（三）其它类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。影响，以保证产品质量。影响，以保证产品质量。影响，以保证产品质量。三、其它反应三、其它反应（一）异构化（一）异构化光光学学异异构构化化(optical optical isomerization)isomerization)：外外化化作作用用(racemization)racemization)和和差差向向异异构构(epimerization)epimerization)左旋肾上腺素，外消旋，药效降低下降50%几几何何异异构构(geometric geometric isomerization)isomerization)：顺顺式式与与反反式式异异构构体体。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（二）聚合（二）聚合聚聚合合(polymerization)polymerization)是是两两个个或或多多个个分分子子结合在一起形成的复杂分子结合在一起形成的复杂分子氨苄青霉素、甲醛、塞替派氨苄青霉素、甲醛、塞替派氨苄青霉素浓溶液-一分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物-高聚物，诱发过敏反应甲醛-三聚甲醛（三）脱羧（三）脱羧普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光照下氧化生成有色物质，所以注射液会变黄。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。23 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一、处方因素一、处方因素1pH值影响（液体制剂）值影响（液体制剂）1）许多酯类、酰胺类药物的水解易受H+或OH-催化（专属酸碱催化），其水解速率受pH值影响。药物经水解反应的降解速度与pH的关系如图所示（V型图）此图说明药物在水解过程中有一个pH值可水解速度降到最低，故这个pH值称为最稳定pH，以pHm表示。pH速度图措施：措施：pH 调节剂常用盐酸、氢氧化钠，调节剂常用盐酸、氢氧化钠，242广义酸碱催化：广义酸碱催化：常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。措施：措施：3溶剂的极性影响溶剂的极性影响 根据公式logk=logk-kZ AZ B/k反应速度常数反应速度常数；ZAZB离子或药物所带电荷；溶剂介电常数溶剂介电常数;k溶剂趋于时的反应速度常数；k常数（给定系统，固定温度）适用于离子与带电荷药物之间的反应溶剂对稳定性的影响复杂，不能笼统地采用改变溶剂介电常数或极性的方法去降低药物的水解速度。措施：4离子强度影响（催化反应）离子强度影响（催化反应）离子强度与药物降解速度符合公式 lgk=lgk0+1.02 Z AZ B 当 Z AZ B=0（中性药物）时，离子强度，k不变。5表面活性剂影响表面活性剂影响 加入表面活性剂可使一些容易水解药物的稳定性增强（胶束的屏障作用）。但也有可能使稳定性降低。6辅料对药物稳定性的影响辅料对药物稳定性的影响机制：机制：表面催化作用；改变液层中的pH值；直接与药物产生相互作用251温度影响温度影响根据k=Ae-Ea/RT，通常，温度,反应速度。Vant Hoff规则：温度每升高10，反应速度增加24倍 措施：措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。2光线影响光线影响 光可以引发链反应（氧化反应），加速药物的分解。波长越短，能量越大。措施：措施：生产、包装、贮存避光。3空气中的氧化空气中的氧化 氧的存在加速氧化反应的进行。措施措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2 N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等二、外界环境因素二、外界环境因素264金属离子的影响金属离子的影响 金属离子可催化氧化反应，如V C的氧化。措施：措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸。5、湿度和水分的影响、湿度和水分的影响 对固体药物制剂的影响大6、包装材料的影响、包装材料的影响 要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。A玻璃：稳定，不易与药物作用，不透气。但释放碱性物质、脱落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻挡波长小于470nm的光线，适合对光不稳定的药物的包装。B 塑料：透气、透湿、吸着性C 橡胶：可吸附溶液中的主药与抑菌剂；辅加剂(防老剂、硫化剂、填充剂)可被药液浸出，污染药液。27药物制剂稳定化的其他方法1改进剂型与生产工艺1）制成固体剂型；2）制成微囊或包合物；3）采用直接压片或包衣工艺。2制成难溶性的盐 容易发生水解的药物制成难溶性盐可增加其稳定性，如青霉素G钾盐制成溶解更小的普鲁卡因青霉素G，稳定性显著增加28固体制剂化学稳定性特点1、固体药物与固体剂型的一般特点、固体药物与固体剂型的一般特点：系统不均匀性；多相系统；2、药物晶型与稳定性的关系：、药物晶型与稳定性的关系：不同晶型，不同的理化性质。如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等。注意制剂工艺对晶型的影响。3、固体药物之间的相互作用、固体药物之间的相互作用4、固体药物分解中的平衡现象固体药物分解中的平衡现象：药物分解至一定程度就再不分解，达到平衡浓度。29稳定性研究的设计要点稳定性研究的设计要点结合原料药的理化性质、剂型特点和具体的处方工艺条件进行1.样品的批次和规模样品的批次和规模影响因素考察采用一批样品进行加速试验和长期试验采用三批样品进行批量应达到中试规模要求：固体口服制剂如片剂、胶囊应为10000个制剂单位。静脉输液至少应为稳定性试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定30稳定性研究的设计要点稳定性研究的设计要点2.包装及放置条件包装及放置条件l要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些条件要充分考虑到贮存、运输、使用过程中可能遇到的环境因素l一般在影响因素考察结果的基础上选择合适包装，最好与拟上市包装一致。3.考察时间点考察时间点l一般需要设置多个时间点考察样品质量的变化情况l长期试验总体考察时间应涵盖所预期的有效期。31稳定性研究的设计要点稳定性研究的设计要点4.考察项目考察项目具体考察项目参考中国药典现行版本的有关规定，一般来讲，稳定性研究中如样品发生“显著变化”，则应改变条件再进行考察32稳定性试验的基本要求稳定性试验的基本要求：1 稳定性试验应包括影响因素试验、加速试验和长期试验影响因素试验、加速试验和长期试验（留样考查）。*影响因素试验用一批供试品一批供试品进行。加速试验和长期试验要求用三批供试品三批供试品进行；2供试品的处方、生产工艺应与大生产一致；3供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证的供试品一致；4加速试验和长期试验所用供试品的容器与包装材料应与上市产品包装一致；5要采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法与分解产物检查方法。33一、影响因素实验一、影响因素试验（强化试验，一、影响因素试验（强化试验，stress testing）1、高温实验：、高温实验：60，10天，5、10天取样；如不稳定则40，10天。2、高湿实验：、高湿实验：25，RH(905)%10天，5、10天取样；不稳定则RH(755)%10天。3、强光照射试验：、强光照射试验：照度4500500lx,10天。34二、加速试验加速试验（加速试验（accelerated testing）目的是预测药物稳定性，目的是预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。的依据。供试品三批，按市售包装，在温度（402），RH(755)%条件下放置6个月。每一个月取样一次，三个月资料用于申报临床，六个月资料用于申报生产。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、炮腾片及泡腾颗粒在温度（302），RH(605)%条件下放置6个月。包装在半透性容器的药物制剂 RH(202)%光加速试验：供试品三批，装入透明容器内，照度4500500lx,10天。温度敏感药物，可在温度（252），RH(605)%条件下放置6个月。35三、长期试验长期试验（长期试验（long-term testinglong-term testing）目的：为制定药物有效期提供依据。目的：为制定药物有效期提供依据。供试品三批，按市售包装，在温度（252），RH(6010)%条件下放置12个月。分别于0、3、6、9、12个月取样。6个月资料用于申报临床，12个月资料用于申报生产。然后分别于18、24、36个月取样，用于确定有效期。温度敏感制剂在温度（62）条件下12个月。四、稳定性重点考察项目四、稳定性重点考察项目u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目剂剂型型稳稳定性重点考察定性重点考察项项目目原料原料药药性状、熔点、含量、有关物性状、熔点、含量、有关物质质、吸湿性以及根据品种性、吸湿性以及根据品种性质质选选定的考察定的考察项项目目片片剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、崩解、崩解时时限或溶出度或限或溶出度或释释放度放度胶囊胶囊剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、崩解、崩解时时限或溶出度或限或溶出度或释释放度、水放度、水分，分，软软胶囊要胶囊要检查检查内容物有无沉淀内容物有无沉淀注射注射剂剂性状、含量、性状、含量、pH值值、可、可见见异物、有关物异物、有关物质质，应应考察无菌考察无菌栓栓剂剂性状、含量、融性状、含量、融变时变时限、有关物限、有关物质质软软膏膏剂剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物性状、均匀性、含量、粒度、有关物质质乳膏乳膏剂剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物性状、均匀性、含量、粒度、有关物质质、分、分层现层现象象u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目剂剂型型稳稳定性重点考察定性重点考察项项目目糊糊剂剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物性状、均匀性、含量、粒度、有关物质质凝胶凝胶剂剂性状、均匀性、含量、有关物性状、均匀性、含量、有关物质质、粒度，乳胶、粒度，乳胶剂应检查剂应检查分分层现层现象象眼用制眼用制剂剂如如为为溶液，溶液，应应考察性状、澄明度、含量、考察性状、澄明度、含量、pH值值、有关物、有关物质质；如如为为混混悬悬液，液，还应还应考察粒度、再分散性；洗眼考察粒度、再分散性；洗眼剂还应剂还应考察考察无菌度；眼用丸无菌度；眼用丸剂应剂应考察粒度与无菌度考察粒度与无菌度丸丸剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质，溶散，溶散时时限限糖糖浆剂浆剂性状、含量、澄清度、相性状、含量、澄清度、相对对密度、有关物密度、有关物质质、pH值值口服溶液口服溶液剂剂性状、含量、色性状、含量、色泽泽、澄清度、有关物、澄清度、有关物质质口服乳口服乳剂剂性状、含量、性状、含量、检查检查有无分有无分层层、有关物、有关物质质u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目剂剂型型稳稳定性重点考察定性重点考察项项目目口服混口服混悬剂悬剂性状、含量、沉降体性状、含量、沉降体积积比、有关物比、有关物质质、再分散性、再分散性散散剂剂性状、含量、粒度、有关物性状、含量、粒度、有关物质质、外、外观观均匀度均匀度气气雾剂雾剂泄漏率、每瓶主泄漏率、每瓶主药药含量、有关物含量、有关物质质、每瓶、每瓶总揿总揿次、每次、每揿揿主主药药含量、含量、雾雾滴分布滴分布粉粉雾剂雾剂排空率、每瓶排空率、每瓶总总吸次、每吸主吸次、每吸主药药含量、有关物含量、有关物质质、雾雾粒粒分布分布喷雾剂喷雾剂每瓶每瓶总总吸次、每吸吸次、每吸喷喷量、每吸主量、每吸主药药含量、有关物含量、有关物质质、雾雾滴分布滴分布颗颗粒粒剂剂性状、含量、粒度、有关物性状、含量、粒度、有关物质质、溶化性、溶化性u 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目剂剂型型稳稳定性重点考察定性重点考察项项目目贴剂贴剂（透皮（透皮贴剂贴剂）性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、释释放度、黏附力放度、黏附力冲洗冲洗剂剂、洗、洗剂剂、灌灌肠剂肠剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、分、分层现层现象（乳状型）、分散性象（乳状型）、分散性（混（混悬悬型），冲洗型），冲洗剂应剂应考察无菌度考察无菌度涂涂剂剂、涂膜、涂膜剂剂、搽搽剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质、分、分层现层现象（乳状型）、分散性象（乳状型）、分散性（混（混悬悬型），涂膜型），涂膜剂还应剂还应考察成膜性考察成膜性耳用制耳用制剂剂性状、含量、有关物性状、含量、有关物质质；耳用散；耳用散剂剂、喷雾剂喷雾剂与半固体制与半固体制剂剂分分别别按相关按相关剂剂型要求型要求检查检查鼻用制鼻用制剂剂性状、性状、pH值值、含量、有关物、含量、有关物质质；鼻用散；鼻用散剂剂、喷雾剂喷雾剂与与半固体制半固体制剂剂分分别别按相关按相关剂剂型要求型要求检查检查40药物制剂的物理稳定性药物制剂的物理稳定性主要表现在：主要表现在：1.外观性状（色泽、外观）2.均匀性（乳剂、混悬剂）3.有效性（生物利用度应保持不变）不同剂型物理稳定性表现形式不同：不同剂型物理稳定性表现形式不同：注射剂的澄明度、片剂的崩解和溶出、软膏剂的稠度、混悬剂的再分散性、乳剂的均匀性、栓剂的软化等41药物制剂的微生物稳定性药物制剂的微生物稳定性以水为溶剂的液体制剂容易被微生物污染。微生物污染常表现为：微生物污染常表现为：1.外观性状：变色、溶液浑浊、异味、黏度和均匀性2.产生毒性和热原3.主辅料的酶催化反应4.生成一些致敏物质，如脂多糖、蛋白质5.有效成分失效。答案：CC0eKt 降解半衰期 t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）第40天的含量 C40C0eKt800e0.009640 =545(IU/ml)有效期 t0.9=0.1054/0.0096=11(天)第十三章 药物制剂的稳定性u 经典恒温法经典恒温法 理理论论依据依据Arrhenius方程 K=AeE/(RT)，其对数形式为：化学动力学有关公式反应类型零级反应(伪)一级反应积分式C=Kt+C0lgC=Kt/2.303+lgC0t1/2t1/2=C0/(2K)t1/2=0.693/Kt0.9t0.9=0.1C0/K t0.9=0.1054/Ku 经典恒温法经典恒温法 试验试验方法方法 试样分别在各种不同温度下加热，通常不能少于4个，定时取样测定含量或浓度，依据同温度下含量与时间的关系确定反应级数，求出各温度时的反应速度常数K。将lgK对1/T作图为一直线，斜率为E/2.303R，据此求出活化能E，进而可求K25，最后求出药物降解10%所需要的时间（t0.9），即药物制剂的有效期。例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应 问：降解半衰期为多少？第40天的含量变为多少？求此溶液的有效期。END