抗甲状腺药物(ATDs)的不良反应课件.pptx

抗甲状腺药物（ATDs）的不良反应Graves病诊断临床表现：高代谢症候群甲功检测：T3、T4水平升高，TSH水平下降特殊眼征：非浸润性突眼、浸润性突眼弥漫性甲状腺肿TSAb阳性需与结节性甲状腺肿伴甲亢、慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢等鉴别ATDs作用机制抑制甲状腺激素合成-阻断甲状腺过氧化酶（TPO）介导的甲状腺球蛋白（TG）上酪氨酸残基碘化，抑制T3，T4的合成免疫抑制作用：抑制B淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状自身抗体（TSAb）水平下降 PTU大剂量使用在外周组织中可阻断T4向T3转变ATDs适应症患者缓解可能性较大（病情轻、中度，尤其是病情较轻的女性，甲状腺体积较小和TRAb阴性或低滴度）老年患者有合并症时手术风险增加或期望寿命有限；既往颈部手术或外照射治疗；无法行甲状腺大部分切除术患者；中到重度活动性GO；手术前和131I治疗前的准备ATDs禁忌症对ATDs有严重不良反应的ATDs种类ATDs硫脲类甲基硫氧嘧啶MTU丙基硫氧嘧啶PTU咪唑类卡比马唑甲巯咪唑MMIMMI和和PTU的比较的比较MMIPTU24小时后小时后TPO抑制率抑制率%72.5028.60抑制外周抑制外周T4转为转为T3 无无有（有（600 mg/天）天）血浆半衰期血浆半衰期 长长(4-6 h)短短(1-2 h)作用强度作用强度强强弱弱作用时间作用时间 24 h12-24 h甲功正常所需时间（周）甲功正常所需时间（周）6.7 4.6w 16.8 13.7w 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 较低较低 较高较高 通过胎盘及进入乳汁通过胎盘及进入乳汁 低低 更低更低相对效力相对效力10-501服药次数服药次数每日可每日可1 1次顿服次顿服每日每日2-32-3次次ATDs的不良反应经典的变态反应性副作用经典的变态反应性副作用 发生率25%皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性红斑、药物热等严重者肺血管炎、剥脱性皮炎，与药物免疫性副作用有关处理处理轻微皮肤反应：试用抗组胺药持续轻微皮肤反应：停药，手术或131I治疗，可试用另一种ATD严重过敏反应：停药，手术或131I治疗肝脏毒性作用肝脏毒性作用多仅有肝功能轻度异常仅0.51%出现显著肝损害，0.10.2%严重肝损害可发生在服药的任何阶段，多见于用药后 3 个月内，最早可在服药 1 天内发生，最长者在 1 年后发生；可发生于任何年龄段，女性多见；肝脏毒性作用肝脏毒性作用MMI vs PTUPTU可引起约1/3患者暂时性血清转氨酶升高，3%患者的转氨酶高于正常高限3倍，发生率高于MMI;(Ahmed K,et al.2010)PTU 可诱发中毒性肝病或肝衰竭，与剂量无明显关系；MMI 典型肝毒性为胆汁淤积性肝病，多与药物剂量相关；MMI 引起严重肝细胞疾病极为罕见美国美国FDA药物不良反应报告系统药物不良反应报告系统（AERS）报告（2009）：1969-2008，PTU相关的严重肝损害32例，其中22例成人，10例儿童 预后：22例成人PTU相关的肝衰竭，12例死亡，5例接受肝移植 10例儿童PTU相关的肝衰竭，1例死亡，6例接受肝移植美国美国器官共享联合网络（器官共享联合网络（UNOS）报告）报告：1990-2007，23例患者因PTU相关的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，儿童7例肝脏毒性作用：肝脏毒性作用：PTU相关性急性肝衰竭相关性急性肝衰竭肝脏毒性作用肝脏毒性作用处理处理ATDs治疗前，行肝脏功能基线监测，包括胆红素和转氨酶肝转氨酶升高大于正常高限的5倍：ATDs治疗禁忌！PTU治疗中，转氨酶正常上限2-3倍（无论何时），且1周内复查无改善者，停用PTU！停药后，每周监测肝功能，无证据表明肝功能改善，转诊至胃肠专家或肝病专家；除了发生了严重的PTU诱导的肝毒性，可考虑改用MMI以控制甲状腺毒症。血液系统毒性作用血液系统毒性作用机制：主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有关 包括白细胞减少、贫血、血小板减少，严重时出现粒细胞缺乏甚至骨髓严重抑制；粒细胞减少：外周血中性粒细胞绝对计数 1.5109/L 粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数 0.5109/L粒细胞缺乏发生率约 0.2%0.5%，常发生在 ATDs 最初大剂量治疗的 23 月内，或再次用药的 12 月内，也可发生在服药的任何时间；PTU 很少引起粒细胞缺乏症，低剂量的MMI更少；血液系统毒性血液系统毒性作用作用处理处理ATDs治疗前，监测基线血细胞计数，包括白细胞分类计数中性粒细胞 0.5109/L（500/mm3）：ATDs治疗禁忌！一旦发生粒细胞缺乏立即停用ATD，并禁止使用其他ATD；消毒隔离，防止交叉感染，使用广谱抗生素；皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（G-cSF），剂量 210 ugkg-1d-1，白细胞恢复正常后停用；G-cSF可单独或与糖皮质激素联合使用；糖皮质激素治疗血液系统毒性血液系统毒性作用作用粒细胞缺乏治疗后恢复时间尚无相关大样本的统计分析报道部分小样本研究提示多4-17日不等，也有长达月余的报道（注：有些 ATDs 诱发的粒细胞缺乏者可能并非缘于自身免疫，而与 ATD 的毒性有关，患者出现骨髓抑制，这部分患者对糖皮质激素和集落刺激因子治疗的反应较慢，往往需要更长的时间才可以将白细胞升到正常水平）抗中性粒细胞胞浆抗中性粒细胞胞浆抗体抗体(ANCA)相关性小血管炎相关性小血管炎PTU 可诱导产生 ANCA，MMI亦可，较PTU极少；PTU治疗与无症状性的ANCA生成相关（25-32%），且呈时间依赖性，而生成的ANCA大部分在停药后消失（Cin MO et al.Int J Clin Pract.2009)可发生于服药各个时期，且非剂量依赖性；发生于各年龄段，中青年女性多见抗中性粒细胞胞浆抗中性粒细胞胞浆抗体抗体(ANCA)相关性小血管炎相关性小血管炎机制：多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病 多系统受累：肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症临床表现（1）非特异症状：发热、乏力及体重下降等；（2）关节痛、肌肉痛；（3）肾脏：蛋白尿，进行性肾功能损害；（4）皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡；（6）五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎；（6）单神经炎。大多数病人都有核周抗中性粒细胞胞浆抗体，其中大多数为抗髓过氧化酶ANCAANCA相关性小血管炎相关性小血管炎应对处理应对处理停用ATDs使用激素和免疫抑制剂多可症状缓解，预后良好极少数患者可发展为肾功能衰竭 低血糖症低血糖症由日本学者Harital在 1970 年首次报道；其临床特征为自发性低血糖、高水平胰岛素和高滴度的胰岛素自身抗体（IAA）多见于使用 MMI 者其发生机制目前认为与遗传免疫缺陷有关。处理处理停用MMI多停药后数月内该综合征消失必要时加用糖皮质激素 不良反应：不良反应：MMI vs PTU肝损害：ALT和AST升高大于正常值的2倍Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162皮疹肝损害白细胞减少总体白细胞减少：少于1000/ul*MMI不良反应呈剂量依赖性By Merck 不良反应：不良反应：MMI vs PTUMMI 的不良反应显著低于 PTUMMI的不良反应大多具有剂量依赖性的特征 PTU 的不良反应与药物的剂量无显著相关任何一个选择任何一个选择ATDs治疗的治疗的GD患者均可应患者均可应用用MMI三种情况下不选择三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢：妊娠早期的甲亢 甲状腺危甲状腺危象象 对对MMI治疗不敏感治疗不敏感