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第二章 中枢神经系统药物镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药（抗精神病药、抗抑郁 药、抗躁狂症和抗焦虑药）镇痛药中枢兴奋药 第一节 镇静催眠药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物苯巴比妥的用法：镇静 口服 0.015-0.03g 一日三次 催眠 口服 0.03-0.09g 睡前服 麻醉 肌注 0.1-0.2g 术前1/2-1小时镇静催眠药的分类 巴比妥类：巴比妥类：如如 异戊巴比妥异戊巴比妥 苯巴比妥苯巴比妥 苯二氮苯二氮卓卓类：类：如如 地西泮（安定）地西泮（安定）氟西泮（氟安定）氟西泮（氟安定）其他类：其他类：如水合氯醛如水合氯醛 甲丙氨酯甲丙氨酯 吡唑坦吡唑坦 本节重点药物异戊巴比妥 地西泮巴 比 妥 类5,5-二取代基的环丙酰脲分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效环己巴比妥7.5C2H5-环己基HO短效戊巴比妥8.0C2H5-戊基HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-异戊基HO超短效海索比妥8.4C2H5-1-环己烯基CH3O超短效硫喷妥7.6C2H5-异戊基HS巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法异戊巴比妥Amobarbital环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物，5位被乙基和异戊基双取代5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione异戊巴比妥5,5-二取代基的环丙酰脲 理化性质异戊巴比妥呈弱酸性 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液异戊巴比妥钠与酸反应 水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀水解性 酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解(较高的温度和PH只增加使分解加速)鉴别本品分子中因含有酰脲-CONHCONHCO-结构，与吡啶和硫酸铜溶液作用，显蓝紫色，而含硫巴比妥类药物显绿色，可用于区别含硫的巴比妥类药物。本品的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液可生成白色的不溶的二银盐沉淀。这是巴比妥类药物的一种鉴别方法。巴比妥药物的构效关系（1）、解离常数pKa应有适当的解离度以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用 pKa=pH+lg pKa 未解离%巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02苯巴比妥 7.40 50丙烯巴比妥 7.7 66.61异戊巴比妥 7.9 75.97戊巴比妥 8.0 79.92己琐巴比妥 8.4 90.91脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P=C0/Cw（2）、脂水分配系数一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水 在体液中转运溶于脂 透过细胞膜5位上两个取代烃基总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用 起效快的结构特点5位上两个取代烃基总碳数碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。（3）、体内的代谢过程C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径 饱和直链烷烃或苯环 则作用时间长支链烷烃或不饱和烃基 则作用时间短构效关系C-5位上的取代：两个H必须同时被取代C-5位取代基的碳原子总数在4-8个C-2以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药，起效快，作用时间短1位N原子上如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大，起效快5位取代基的代谢效应苯二氮卓类重点药物地西泮（安定）Diazepam1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H，1，4-苯并二氮杂卓-2-酮苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核发现氯氮卓(利眠宁)氧和脒不是活性的必要部分结构简化发现本品作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物理化性质 本品的酸性水溶液不稳定，放置或加热即水解产生黄色的2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。水解开环发生在1，2为和4，5位。口服本品在胃酸作用下，4，5位开环物进入肠道后，由于PH值的升高，又闭环成原药，故口服不影响生物利用度。针对1，2位水解的研究 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。奥沙西泮（Oxazepam）和替马西泮（Temazepam）唑吡坦Zolpidem 新结构类型唑吡坦的介绍 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐作用 具较强的镇静、催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性