09.9.14抗精神病药.ppt

抗精神失常药分类抗精神失常药分类抗精神病药（本节）抗抑郁药 抗躁狂症 抗焦虑药 奥地利精神病医生弗洛伊德奥地利精神病医生弗洛伊德2抗精神病药抗精神病药抗精神病药不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、幻听、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药3作用机制作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物 能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 5化学结构分类化学结构分类1,1,吩噻嗪类吩噻嗪类 2,2,噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）3,3,丁酰苯类丁酰苯类 4,4,二苯氮卓类二苯氮卓类5,5,其它类其它类 6本节主要授课内容本节主要授课内容1.1.盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 2.2.氯氮平氯氮平7盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪Chlorpromazine Hydrochloride冬冬眠眠灵灵8结构和命名结构和命名 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine9三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构两个苯环，并噻嗪环 10三环类抗精神病药物三环类抗精神病药物两个苯环，不在同一个平面 两个苯环沿两个苯环沿N-SN-S轴折叠成平面弯曲角轴折叠成平面弯曲角 11发现发现在使用抗组胺药异丙嗪的过程中，发现具 镇静作用并 能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 12发现发现研究构效关系发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域131415理化性质理化性质1，还原性2,鉴别反应16还原性还原性 苯并噻嗪母环，易氧化 注射液注射液 在强烈日光作用下变质，在强烈日光作用下变质，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用药后发生用药后发生 严重的严重的光化毒反应光化毒反应 17光化毒反应光化毒反应18用抗氧剂用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等19鉴别反应鉴别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色20鉴别反应鉴别反应b,与三氯化铁试液作用显稳定的红色 c,苦味酸盐结晶（mp.175179）21体内代谢体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极复杂 在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等22代谢过程代谢过程侧链去侧链去N-N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化23合成分析吩吩噻噻嗪嗪的的合合成成24合成路线母核母核 +侧链侧链25临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和躁狂症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 26 吩噻嗪类的药物与受体的作用方式吩噻嗪与吩噻嗪与DADA受体结合，阻断受体结合，阻断DADA与受体的结合，从而发挥药效。与受体的结合，从而发挥药效。ABC2105C部分立体专属性较B次之，但酚噻嗪环部分是和受体表面作用的重要部分A部分立体专属性最小，可变性较大，药物的A部分所对应的部分为较窄的凹槽B部分立体专属性最高，必须由三个直链碳原子组成，若换成支链则与受体不匹配，抗精神病活性就明显降低27X-线衍射结构测定ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象282位的氯原子的作用引起分子不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯，无抗精神病作用29Chlorpromazine类的构效关系类的构效关系30氯丙嗪结构改造后的药物氯丙嗪结构改造后的药物31Chlorpromazine的衍生物的衍生物奋乃静奋乃静氟奋乃静氟奋乃静32氟奋乃静的长效药物氟奋乃静的长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者33氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效两周药效四周药效四周34氯普噻吨氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登35结构特点结构特点有双键 存在几何异构体顺式（）和反式（）抗精神病作用 顺式比反式强7倍 36解释解释顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠 37作用作用与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症 38结构改造结构改造-泰尔登类似物泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨39丁酰苯类丁酰苯类-氟哌啶醇氟哌啶醇 Haloperidol结构与结构与命名命名1-（4-氟苯基）-4-4-4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基1-丁酮4-4-4-chlorophenyl）-4-hydroxy-1-piperidinyl 1-（4-fluorophenyl）-1-butanone40稳定性稳定性 室温、避光条件下稳定，见光可能生成脱室温、避光条件下稳定，见光可能生成脱水物，含量测定应避光操作。水物，含量测定应避光操作。片剂稳定性与处方有关，氟哌啶醇与乳糖片剂稳定性与处方有关，氟哌啶醇与乳糖中的杂质中的杂质5-5-羟甲基羟甲基2-2-糖醛加成。糖醛加成。理化性质理化性质41 基态时：哌啶环为椅式构象，基态时：哌啶环为椅式构象，4 4位羟基为直立位羟基为直立键（键（a a），），取代苯基为平伏键（取代苯基为平伏键（e e）。）。与受体结合时，羟基为与受体结合时，羟基为e e键，苯基为键，苯基为a a键。键。理化性质理化性质42氧化氧化N-去去烷基烷基体内代谢体内代谢口服后，胃肠吸收好，在肝脏代谢肾脏消除，有首过效应。代谢以氧化性N-脱烷基反应和酮基的还原为主43 药理作用药理作用 类似于酚噻嗪类抗精神病药物，临床治疗精神分裂症、躁狂症；本品副作用以锥体外系反应最多见（80%）44锥体外系副作用类似帕金森症：震颤、肌强直，面具脸，颈强直，吞咽困难，四肢强直，碎步等静坐不能急性肌张力障碍（双眼上翻、吐舌、斜颈等）45如何看待药物的副作用天平效应天平效应 急性期急性期康复期康复期减少副作用减少副作用提高疗效提高疗效减少副作用减少副作用提高疗效提高疗效46烃化烃化副产物副产物合成路线47六元环碱基对六元环碱基对位应有取代基位应有取代基以三个碳原子最好以三个碳原子最好六元环碱基取六元环碱基取代活性最好代活性最好羰基被还原，或被羰基被还原，或被氧、硫、替代成醚氧、硫、替代成醚或硫醚活性下降或硫醚活性下降以氟原子取代中枢以氟原子取代中枢抑制作用最强抑制作用最强氟哌啶醇的构效关系氟哌啶醇的构效关系48改造后产物改造后产物49其它类别的药物其它类别的药物 二苯丁基哌啶类药物P35苯甲酰胺类药物P36二苯氮卓类50二苯氮卓类-氯氮平氯氮平Clozapine氯扎平51结构特点结构特点属二苯并氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限52治疗毒性治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚硫醚类代谢物从而产生毒性 53作用作用广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效54构效关系构效关系 集中在2，5，8位的取代得到一系列常用 药物 55非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药利培酮利培酮56非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药奥氮平奥氮平57 精神障碍药物治疗发展概况 30s 40s 50s 60s 70s 80s 90s 00氯丙嗪氯丙嗪氟哌啶醇氟哌啶醇 奋乃静奋乃静氟奋乃静氟奋乃静甲硫哒嗪甲硫哒嗪典型抗精神病药典型抗精神病药 选择性受体阻断非典型抗精神病药非典型抗精神病药氯氮平氯氮平维思通维思通 奥氮平奥氮平 思瑞康思瑞康ZiprasidoneZiprasidone58 10月10日-世界精神卫生日世界精神卫生日n n 1991年，尼泊尔提交了第一份关于世界精神卫生日活动的报告。之后的10多年里，先后有100多个国家参与这一活动。n n WHO将每年的10月10日正式定为世界精神卫生日 59主要内容主要内容1、重点药物盐酸氯丙嗪 2、其它抗精神病药物三环类经典及非典型60