高血压脑出血的病理机制及其中西医治疗经验,内科论文.docx

高血压脑出血的病理机制及其中西医治疗经验,内科论文内容摘要：高血压脑出血(HICH)是神经科的常见病，病死率较高。大多数幸存HICH患者伴有不同程度的残疾，不能实现自我保健，且再发性脑出血、其他严重血管事件、癫痫、痴呆等神经系统并发症的发生率较高。当前，HICH的内科治疗以控制血压、控制颅内压、止血等为主，且各种方式的外科手术治疗也日趋成熟。除当代医学外，传统中医在HICH患者的预后、康复、生活质量提高等方面也发挥着重要作用。对HICH现在状况及中西医治疗进展的全面了解可为减少HICH患者脑损伤、预防并发症、促进疾病康复提供帮助。 本文关键词语：高血压脑出血; 病理机制; 中西医治疗; Progress in Chinese and Western Medicine Treatment of Hypertensive Intracerebral Hemorrhage XING Xixi WU Shaoqin WANG Yijun WU Mianhua YAN Jing Department of Neurology,Nanjing Jiangning District Hospital of Chinese Medicine Nanjing University of Chinese Medicine Abstract：Hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH) is a common neurological disease with a high mortality rate.Even if the patients could survive,self-care cannot be achieved,and the incidence of recurrent cerebral hemorrhage,other serious vascular events,epilepsy,dementia and other neurological complications was high. At present,the medical treatment of HICH is mainly to control blood pressure,control intracranial pressure,hemostasis and so on,and various surgical treatments are becoming more mature. In addition to modern medicine,traditional Chinese medicine has also played an increasingly important role in the prognosis,rehabilitation,and improvement of the patient s quality of life. A comprehensive understanding of the current status of HICH and the progress of traditional Chinese medicine and western medicine treatment can help to reduce the brain injury,prevent the complications,and promote rehabilitation of the patients. 脑出血是指非外伤性脑本质内血管破裂引起的出血，包括原发性自发性脑出血和继发性自发性脑出血。有研究报道，中国脑出血患者发病3个月的死亡率为20.0%，发病1年的死亡率为26.1%1。脑出血的死亡率随年龄增加而升高，年龄 75岁脑出血患者死亡率明显高于年龄 75岁患者2。引起脑出血的原因较多，华而不实高血压是主要原因之一，因而，高血压脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)逐步遭到关注。 随着人们生活水平的提高和生活节拍的加快，我们国家高血压的发病率呈逐年升高趋势，发病人群趋于年轻化。长期高血压使脑内血流动力学和微血管构造发生慢性病变，导致动脉粥样硬化斑块构成加速和脑细小动脉外模韧性降低，这种病理改变的加重导致不可避免的靶器官受损3。除此之外，血压波动较大易导致血管破裂，出现HICH等急性损害，而高血压还可引起脑出血早期血肿的再扩大，加重脑损伤4。因而，高血压是脑出血的诱因，也是影响脑出血治疗和预后的重要因素。HICH的高发病率、高致死率、高致残率给患者家庭、社会带来沉重的经济负担。HICH的发病和治疗现在状况也遭到越来越多的重视，现就HICH的现在状况及华而不实西医治疗进展予以综述。 1 HICH的病理机制 1.1 炎症反响 炎症反响是脑出血后血肿中的血液成分和血肿对周围刺激的防御反响。脑出血后，血浆蛋白、红细胞、白细胞、巨噬细胞等血液成分立即进入脑本质，诱发炎症反响，进而导致组织损伤、大量神经细胞死亡和血脑屏障的毁坏5。脑出血诱导或加重炎症反响的因素当前尚未完全明确。Fang等6发现，脑出血患者的脑出血量越多，血浆肿瘤坏死因子- 的水平越高，故以为炎症因子可能与脑出血量呈正相关。Wagner等7研究发现，自发性脑出血女性患者血肿周围水肿的体积较自发性脑出血男性患者小，可能与雌激素降低铁和血红蛋白诱导的神经毒性，进而产生神经保卫作用有关。Chung等8发现，年龄越大，脑出血后炎症反响越明显。 1.2 神经细胞的死亡 脑出血后血液中可产生大量细胞毒性因子，造成神经细胞死亡。对人和动物脑出血标本的研究发现，脑血肿周围组织的神经细胞死亡有多种方式，如凋亡、坏死、坏死性凋亡、自噬等，其发生因素、生物经过复杂多样，可能与血红蛋白及其代谢产物、凝血酶、血肿构成的占位效应、铁离子、补体系统的激活等有关9,10。凝血酶是凝血级联反响的重要因子，在HICH后凝血酶立即释放，导致大量炎症细胞、间质细胞的浸润和增生;除此之外，凝血酶可激活部分细胞通道，引起神经细胞和星形胶质细胞的凋亡11。脑出血后，随着血肿的吸收，红细胞开场裂解，裂解产物有强烈的毒性作用，不仅消耗细胞的能量储备，激活补体级联反响，还能造成DNA的损伤12。 1.3 血肿周围水肿与血脑屏障 脑出血后，血肿周围水肿贯穿整个疾病经过，一方面，水肿本身会加剧血肿对脑组织的机械性压迫，甚至构成脑疝;另一方面，水肿的构成机制与其他继发性损伤机制互相影响，水肿的体积能够反映脑组织的损害程度13。当前脑出血后血肿周围水肿的构成机制尚无明确定论，但普遍以为与血脑屏障有关。血脑屏障是颅内血管内皮下基膜、星形胶质细胞、周细胞、毛细血管内皮细胞、细胞间严密连接组成的神经胶质膜。生理状态下，血脑屏障的血管内皮细胞间存在严密连接，使大分子物质难以通过细胞旁路进行跨膜运动。但脑出血后，在趋化因子、细胞因子、基质金属蛋白酶14、凝血酶等的作用下出现炎症级联反响，血脑屏障的完好性被毁坏，血液中大分子物质的漏出使脑组织间质和毛细血管内的胶体浸透压差值逐步增大，引发血管源性水肿15。 1.4 自由基 正常情况下，自由基的产生和消除是守恒状态。但在脑出血患者的脑组织中，由于水肿的不断压迫，脑组织缺血缺氧，黄嘌呤氧化物反响导致出现脂质过氧化，自由基数量明显增加，机体出现过氧化损伤16。除此之外，自由基攻击细胞膜还可导致细胞间成分的交联，使神经元丧失功能5。 2 HICH的西医治疗 2.1 内科治疗 HICH患者的内科治疗存在一定局限性。HICH患者内科治疗的临床适应证为意识较清醒、脑血肿直径 3 cm、血肿量 20 m L17。HICH患者的内科治疗方式主要包括控制血压、控制颅内压、止血治疗。 2.1.1 控制血压 监测和控制血压是HICH治疗的关键，合理控制血压能够降低HICH患者的再出血风险，并防止现有脑血肿的扩大。但当前对HICH急性期的快速降压仍存在争议，其安全隐患主要在于强化降压所导致的脑灌注缺乏和继发性脑缺血损伤，尤其是既往慢性高血压病患者往往对低血压的耐受力较弱，更易产生不良后果。在脑出血急性降低动脉压试验研究中，将75例发病24 h内收缩压仍 150 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)脑出血患者随机分为常规降压组(目的收缩压 180 mm Hg)和强化降压组(目的收缩压 150 mm Hg)，脑出血2 h后CT灌注成像显示，强化降压组患者血压明显低于常规降压组，但两组患者血肿周围脑血流灌注无显著差异18。急性脑出血强化降压试验将来自21个国家2 839例发病6 h内的脑出血患者随机分为常规降压组(目的收缩压150180 mm Hg)和强化降压组(目的收缩压 140 mm Hg)，研究显示，两组患者治疗90 d后的病死率和严重残疾率比拟差异无统计学意义，提示强迫降压并不能改善脑出血患者的预后;但改进Rankin量表评分显示，强化降压组患者的功能恢复优于常规降压组19。随后，急性脑出血降压治疗试验将1 000例脑出血患者(发病4.5 h内、初次CT显示血肿体积 60 m L、格拉斯哥昏迷量表评分 5分)随机分为强化降压组(目的收缩压110139 mmHg)和标准降压组(目的收缩压140179 mmHg)，两组患者病死率和残疾率比拟差异无统计学意义，但强化降压组7 d内肾功能受损的发生率显著高于标准降压组，且治疗90 d的严重不良事件发生率也显著升高。由此可见，将HICH患者血压降至140 mm Hg比拟安全，治疗相关不良事件的发生率低，并可改善患者神经功能的预后20。当前，HICH较常用的降压药物有血管扩张药(如硝普钠、硝酸甘油)、肾上腺素受体阻滞剂(如乌拉地尔、拉贝洛尔)、钙通道阻滞剂(如左旋氨氯地平、硝苯地平)、血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利)、血管紧张素受体阻滞剂(如缬沙坦、氯沙坦)、利尿剂(如呋塞米)等，且需要持续监测血压。 2.1.2 控制颅内压 颅内压增高是HICH常见的并发症之一，由血肿的压迫以及周围组织流体的静力压作用所致的脑水肿而引发。若没有能及时有效地控制颅内压，将对治疗效果和患者预后等产生不良影响，严重时会引发脑疝，造成患者死亡。Mould等21研究发现，脑出血后6 h会出现脑水肿现象，且脑水肿在出血后15 d到达高峰。当前临床上常用的降颅压药有甘露醇、甘油果糖、七叶皂苷钠、高渗盐水等，华而不实甘露醇因浸透压高、脱水效果明显、可有效去除自由基的作用而在临床广泛应用，但合并心力衰竭、肾功能不全的患者不宜使用。黄荣等22对60例脑出血患者的研究发现，与甘露醇+甘油果糖治疗组相比，甘露醇+甘油果糖联合七叶皂苷钠治疗组的降颅压起效时间更短，维持时间更长。有研究发现，与甘露醇相比，3.1%的高渗盐水也能降低颅内压，且降颅压维持时间更长23。Joseph等24以为，与3%的高渗盐水相比，5%的高渗盐水不仅能有效降低颅内压，还能更好地改善患者预后，且无特殊不良反响。 2.1.3 止血 当前对HICH患者能否采取止血治疗及止血治疗的机会尚未统一。止血药物对血压快速升高所造成的微动脉瘤破裂出血的作用较小，但止血药物的正确选用能够有效预防血肿的扩大17。当前较常使用的止血药物有巴曲酶、抑肽酶、重组活化因子等。 2.2 外科治疗 HICH患者存在意识障碍、神经功能进行性恶化、小脑出血量 10 m L、大脑半球出血量 30 m L、脑叶血肿距离脑皮质外表 1 cm、脑干受压、脑室梗阻、颅内高压、脑疝前期、脑疝任一表现，应该优先考虑外科治疗25。脑出血当前常用的外科治疗方式有大骨瓣开颅血肿去除术、小骨窗开颅血肿去除术、立体定向血肿引流术、神经内镜下颅内血肿去除术、神经导航辅助微创手术。 2.2.1 大骨瓣开颅血肿去除术 大骨瓣开颅血肿去除术是传统的使用较广泛的手术方式，对手术设备的要求较低。大骨瓣开颅术在直视下完成，可完全去除血肿，能有效缓解血肿对脑组织的压迫，降低颅内压，提高患者生存率26。但由于手术操作较复杂、手术时间较长、患者手术创伤大、术后不良反响多、患者术后基本情况稳定后还需进行颅骨修补术的缺点，现临床运用逐步减少。 2.2.2 小骨窗开颅血肿去除术 小骨窗开颅手术属于微创手术，在CT定位下开放直径为2.53.0 cm的骨窗开口，对手术区域进行血肿去除等操作，主要用于基底节区及颞叶出血17。小骨窗开颅血肿去除术具有手术操作方便、入颅时间短、手术创伤小、与内镜或显微镜配合使用的手术视野较好、可实现对重要血管和关键功能区的最大保卫作用、最大限度地减少医源性脑损伤等特点27。但可出现因减压不彻底引起的深部血肿去除不彻底，还存在术中出血量大、术后易出血等缺点，故这种手术方式较多应用于血肿量少、病变部位较浅的患者。 2.2.3 立体定向血肿引流术 立体定向血肿引流术也是一种微创手术，一般在CT或磁共振成像引导下定位，并在局部麻醉下立体穿刺，随后使用血肿抽吸针抽吸约70%的血肿，剩余血肿使用引流管进行引流，当前主要有软通道和硬通道两种引流方式。除此之外，还能够使用超声吸引器破碎血凝块，以更好地抽吸血肿;或者向血肿腔注射溶栓药物，以使后续引流愈加畅通、彻底28。这种手术方式的针对性强、脑内所有部位的血肿基本均适用、能充分引流深部血肿、手术创伤小、手术时间短、患者伤残率低、远期治疗效果明显。但立体定向血肿引流术不能在直视下行手术止血操作，故不推荐用于脑出血不稳定的患者。 2.2.4 神经内镜下颅内血肿去除术 神经内镜下颅内血肿去除术亦是在CT或立体定向的引导下，使用内镜进行抽吸血肿、冲洗和出血点止血等治疗，此手术方式的手术切口小，在可视下去除血肿，减压较充分，并可防止盲目抽吸引起的脑损伤，防止脑组织过度暴露，还可对小出血点进行止血，术后患者并发症少、恢复快28。但神经内镜下颅内血肿去除术对设备和操作技术的要求较高，术中空间较小，内镜视野狭窄，对术中大出血难以及时、完全止血。除此之外，神经内镜的价格昂贵，临床推广存在一定难度，但随着内镜技术的不断发展，内镜手术有宏大的临床应用空间。 2.2.5 神经导航辅助微创手术 神经导航辅助技术是神经外科的新技术，将神经影像学、显微外科、立体定向技术通过计算机结合，以实现精到准确定位并实时动态跟踪指示靶点17。神经导航无需安置头架，经计算机定位靶点，实现血肿精准定位，有助于提高血肿的去除率，降低颅脑损伤，并改善患者的预后和生存质量28。一项纳入120例壳核脑出血患者华而不实60例行常规开颅手术治疗(开颅组)，60例行神经导航辅助微创手术治疗(神经导航手术组)的研究显示，神经导航手术组手术时间、住院时间均短于开颅组29。但神经导航辅助微创手术的手术操作技术要求较高，设备价格昂贵，临床难以普及。 3 HICH的中医治疗 中医治疗在改善HICH患者异常感觉和状态、提高患者生活质量方面具有重要作用。HICH在中医理论中属于 出血性脑卒中 出血性中风 的范畴，其病因病机多属风、火、痰、瘀，诸邪化毒，损伤脑髓。中医治疗HICH的原则为活血化瘀、通腑化痰、清热解毒、平肝息风、填精补髓等，华而不实活血化瘀是治疗的基本原则25,30。HICH患者血离脉外，即 离经之血便为瘀血 。瘀血是病理产物，也是致病因素，影响患者恢复。有研究发现，活血化瘀类中药可显著改善患者微循环，促进血肿吸收，减轻血肿周围炎症反响，减轻脑出血后迟发性脑水肿，进而改善患者的神经功能31。当前临床上应用较多的活血化瘀类中药制剂有血塞通、丹参注射液等，常用中药有当归、三七、丹参、蒲黄、桃仁、红花、川芎等。与西药(如尿激酶)相比，活血化瘀类中药治疗HICH的效果愈加温和肯定，且不良反响小，值得进行更多、更深切进入的推广和研究。 除中药治疗外，针灸对HICH、十分是疾病后期患者的功能恢复起宏大作用。何平和刘萍32将74例脑出血患者随机分为对照组(给予常规康复治疗)和试验组(在对照组治疗基础上给予针灸治疗)，结果显示，试验组的Barthel指数、神经功能、生活质量评分均高于对照组。戴晓红等33发现，头针治疗脑出血的生理病理机制主要为促进血肿吸收、保卫神经元、改善神经功能、减轻脑损伤、抗自由基等。中西医结合学会神经科专业委员的专家共鸣指出，出血性脑卒中推荐以肩髃、曲池、手三里、内关、合谷、阳陵泉、足三里、三阴交为主穴针灸;伴有吞咽困难者可加廉泉穴;伴有意识障碍可加百会穴、印堂穴、人中穴;伴有便秘可加天枢25。 4 小结 及时、合理、规范的治疗对脑出血患者的预后极其重要。当前，HICH的治疗多采用内科外科相结合的方式方法，随着神经外科手术技术的发展，HICH手术治疗方式的选择逐步多样化，同时内科治疗也趋于规范化。除此之外，中医在HICH治疗方面具有独特优势，中西医协同治疗将为患者带来更多获益，但当前尚未建立有效改善HICH患者预后的治疗方式方法。随着生物-心理-社会医学形式的建立和完善，有效降低HICH患者的病死亡率和致残率，提高患者的生活质量，将成为HICH临床治疗相关研究的重点。 以下为参考文献 1王文娟，王春雪，杨中华，等中国脑出血医疗现在状况及死亡相关因素分析J中国卒中杂志，2020,8(9):703-711. 2 van Asch CJ,Luitse MJ,Rinkel GJ,et al. Incidence,case fatality,and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time,according to age,sex,and ethnic origin:A systematic review and metaanalysisJ. Lancet Neurol,2018,9(2):167-176. 3袁慧高血压脑出血病理及病理生理研究现在状况J中西医结合心血管病杂志，2021,4(33):22. 4李萍，赵树明，胡亚男，等脑出血发病机制研究进展J中华老年心脑血管病杂志，2021,17(2):214-215. 5胡瑞，张晓云，晏雪脑出血后炎性反响机制的研究进展J中国脑血管病杂志，2021,12(7):370-374. 6 Fang HY,Ko WJ,Lin CY. Inducible heat shock protein 70,interleukin-18,and tumor necrosis factor-alpha correlate with outcomes in spontaneous intracerebral hemorrhageJ. J Clin Neurosci,2007,15(5):435-441. 7 Wagner I,Volbers B,Kloska S,et al. Sex differences in perihemorrhagic edema evolution after spontaneous intracerebral hemorrhageJ. Eur J Neurol,2020,19(11):1477-1481. 8 Chung HY,Cesari M,Anton S,et al. Molecular inflammation:Underpinnings of aging and age-related diseasesJ. Ageing Res Rev,2018,8(1):18-30. 9 King MD,Whitaker-Lea WA,Campbell JM,et al. Necrostatin-1reduces neurovascular injury after intracerebral hemorrhageJ.Int J Cell Biol,2020,5(6):1-10. 10陈斌，成宜军，陈正鸿，等脑出血后神经细胞死亡机制的研究进展J中国脑血管病杂志，2021,15(3):153-156. 11吴刚高血压对脑出血后脑损伤的影响的实验研究D上海:复旦大学，2018. 12 Hua Y Wu J,Keep RF,et al. Oxidative brain injury from extravasated erythrocytes after intracerebral hemorrhageJ. Brain Res,2002,953(10):45-52. 13冯皓，赵性泉脑出血后血-脑屏障毁坏与血肿周围水肿构成J中国当代神经疾病杂志，2021,18(11):774-779. 14 Aronowski J,Zhao X. Molecular pathophysiology of cerebral hemorrhage:Secondary brain injuryJ. Stroke,2018,42(10):1781-1786. 15 Wang YC,Zhou Y,Fang H,et al. Toll like receptor 2/4 heterodimer mediates inflammatory injury in intracerebral hemorrhageJ. Ann Neurol,2020,75(6):876-889. 16徐楠，王伟旭依达拉奉治疗脑出血后脑水肿变化及去除自由基的临床观察J中国医药指南，2021,16(23):56. 17胡志平，邓琳縚，黄蓉，等高血压脑出血综合治疗进展J当代医药卫生，2021,34(7):1023-1026. 18 Butcher KS,Jeerakathil T,Hill M,et al. The Intracerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure TrialJ. Stroke,2020,44(3):620-626. 19 Anderson CS,Heeley E,Huang Y,et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhageJ. New Engl J Med,2020,368(25):2355-2365. 20 Qureshi AI,Palesch YY,Barsan WG,et al. Inlensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute CerebmI HemorrhageJ.New Engl J Med,2021,375(11):1033-1043. 21 Mould WA,Carhuapoma JR,Muschelli J,et al. Minimally invasive surgery plus recombinant tissue-type plasminogen activator for intracerebral hemorrhage evacuation decreases perihematomal edemaJ.Stroke,2020,44(3):627-634. 22黄荣，张锐，罗旺胜小剂量甘露醇、甘油果糖联合 -七叶皂苷钠在脑出血中的应用效果J实用临床医药杂志，2021,22(5):6-8. 23 Chen H,Li Q,Hao JJ,et al. Agreement of measured and calculated serum osmolality during the infusion of mannitol or hypertonic saline in patients after craniotomy:A prospective,double-blinded,randomised controlled trialJ. BMC Anesthesiology,2021,15(10):138. 24 Joseph B,Aziz H,Snell M,et al. The physiological effects of hyperosmolar resuscitation:5%vs 3%hypertonic salineJ. Am J Surg,2020,208(5):697-702. 25高利高血压性脑出血急性期中西医结合诊疗专家共鸣J中国全科医学，2021,19(30):3641-3648. 26刘宝国高血压脑出血外科治疗综述J当代仪器与医疗，2021,21(3):16-17. 27陈勇，程旭峰小骨窗颅内血肿去除术治疗高血压性脑出血的临床疗效与安全性评价J中国当代医生，2020,52(13):147-150. 28梁喜安高血压脑出血微创手术治疗的研究进展J基层医学论坛，2021,20(14):1972-1974. 29曹军，张玉海，丁伟，等神经导航微创穿刺治疗对壳核脑出血预后的影响J临床外科杂志，2020,21(4):283-285. 30李蕊，王昀，赵海滨，等中医药治疗急性脑出血的临床研究进展J世界中西医结合杂志，2021,13(3):441-444. 31卢云，李明非，张晓云大剂量活血化瘀中药治疗脑出血后迟发性脑水肿疗效观察J北京中医药，2021,34(7):523-525. 32何平，刘萍中医推拿与针灸干涉对高血压脑出血患者术后神经功能及生活质量的影响J当代中西医结合杂志，2021,27(29):3294-3297. 33戴晓红，张宏伟，于薇薇，等头针对急性期脑出血作用机制的研究进展J针灸临床杂志，2021,34(5):83-85.