心肌致密化不全发病基因研究文献综述,内科论文.docx

心肌致密化不全发病基因研究文献综述,内科论文心肌致密化不全noncompaction of ventricular myocardium,NVM 又称海绵状心肌，大部分患者以左心室心肌致密化不全left ventricular noncompaction,LVNC 为主，是胚胎期心内膜肌小梁致密化经过异常终止，构成以大量突出的肌小梁和深陷的小梁隐窝为特征的心肌病。该病发病年龄从1. 5 75岁不等。随着影像学诊断技术的进步，临床医师对该病的认识水平不断提高，NVM的检出率也逐年增加，但NVM确切的病因及其发病机制尚未明确。本文将着重从与NVM相关的发病基因进行总结分析，为心肌致密化不全的发病机制及其发病基因的研究提供参考。 1发病机制 NVM的发病机制当前并不清楚，可能与下面两种因素有关： 1 遗传因素。Finsterer J等1的研究显示，64%的孤立性LVNC是家族性的，而在家族性LVNC的患者中有50%存在基因缺陷；Hoedemaekers Y M等2的研 究 显 示，LVNC患 者 中67%是遗传性的，华而不实又有50%患者存在基因缺陷，且在家族聚集性的病例中，多数为常染色体显性遗传，但并不能排除X-连锁及线粒体遗传的可能性。2 继发性病因。指在其他先天性疾病 如线粒体病、Barth综合征、Zaspopathy肌病、肌紧张性营养不良、Dystrobrevinopathy病、其他类型的心肌病等 的基础上合并NVM.心肌窦状隙持续状态常用来描绘叙述合并复杂发绀性心脏病、心室梗阻性病变以及冠状动脉先天畸形，在这些继发性NVM患者中，由于心室压力负荷过重和心肌缺血，阻止了正常胚胎心肌窦状隙的闭合，使心内膜构成障碍，引起心腔内的血液直接对肌小梁产生高压机械效应，使窦状隙持续存在而不消退。 2相关发病基因 Hoedemaekers Y M等2对53例LVNC患者及其194例亲属的研究中发现，9%的LVNC患者存在多基因突变，49%的无异常感觉和状态的亲属中存在基因突变，这些携带基因突变的无异常感觉和状态亲属中又有53%被诊断为LVNC.当前为止，所有报道中与NVM的致病相关致病基因达20多种。NVM多与导致骨骼肌病、神经肌肉病变、线粒体相关性疾病以及其他类型的心肌病有关。Finsterer J等1以及Tang S等4的研究中，发生异常改变最常见的基 因 有G4. 5基 因、MYH7、ACTC、ZASP /LDB3、DMPK、DTNA、线粒体病基因mt DN、ND1、Cytb ; 还有一些少见的基因如DMD、SCN5A、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、AMPD1、PMP22、TNNT2、fibrillin2、SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS和NR0B1; 另外还有极少数NVM患者存在染色体的畸变，如1p36微缺失、1q43缺失、9q33. 3-34. 11染色体的微缺失，5q末端缺失，22q11. 2缺失。下面介绍几种常见发生异常的基因及发病机制。 2. 1 G4. 5 / TAZ基因 G4. 5基因是Barth综合征的致病基因之一，编码TAZ /tafazzins蛋白，此蛋白对胎儿和新生儿有重要作用，在线粒体内有酰基转移酶的功能，并介入对线粒体电子链特别重要的心磷脂的重构，促进成骨细胞分化成熟、阻碍脂肪细胞分化成熟等，并且是组成线粒体内膜的主要成分。Barth综合征临床上表现为扩张性心肌病dilated cardiomyopathy,DCM、心内膜弹力纤维增生症endomyocardial fibroelastosis,EFE、骨骼肌病、生长延迟缓慢、粒细胞减少症、线粒体异常、胆固醇代谢异常、乳酸酸中毒以及3-甲基戊烯二酸尿。Finsterer J等1的研究发现，在34例Barth综合征患者中，有53%患者为LVNC,10个家庭里27例LVNC患者中，G4. 5基因突变者有8例 30%。因而，G4. 5 / TAZ基因可能是Barth综合征合并LVNC的病因之一。近年来报道中NVM患者G4. 5/TAZ基因的突变类型有： 外显子2158 ins C,398-2 A G4-5,外显子3362 T C6,外显子4352 T C7-8,外显子7c. 583G T9,外显子8197 G A,Del AGTG10-11,内含子1109+1 G C6,内含子8IVS8+1 G C7-8,内含子10777+2 T A,IVS 10+2 T A4.Mazurova S等12发现，在Barth综合征患者的TAZ基因上有3个新的位点突变，包括：c. 584G T,c. 109+6T C,c. 86G A.但是并无研究显示这几种突变与NVM的发生相关。 2. 2 Cypber / ZASP / LDB3基因 Cypber / ZASP / LDB3基因是zaspopathy肌病 ZASP肌病的相关基因，编码肌小节Z带蛋白，此蛋白包含一个与 -肌动蛋白-2的C端互相作用的PDZ构造域PDZ构造域是一种由80 100个氨基酸残基组成的保守序列，生物作用主要是介导膜上的蛋白聚集，结合目的蛋白的C端 ,含PDZ构造域的蛋白质在细胞骨架组装，因而，该基因突变可对心肌细胞骨架的构成和肌小节收缩功能产生影响，进而导致DCM,可以能导致胚胎期左心室致密化经过失败，引起NVM.ZASP肌病患者临床上表现为以肢体远端为主的弥漫性肢体无力，同时还有肌酸激酶的升高，可以表现为孤立性的心肌病。Vatta M等13对6例ZASP肌病患者的研究发现，5例有ZASP基因突变，华而不实4例有LVNC.Marziliano N等14对7例LVNC患者的研究发现，2例有ZASP不同位点的突变。近年报道中NVM患者的ZASP基因的突变类型有： 外显子21056C G5,外显子4587C T,638C T15,外显子6349G A,407A T15,外显子101056C G11,外显子151876G A5. 2. 3 MYH7基因 MYH7基因 编 码 -肌 球 蛋 白 重 链，是 肥 厚 性 心 肌 病hypertrophic cardiac myopathy,HCM 的相关基因。MYH7外显子10c. 842G C 即c DNA上842位点上的G变为C 的错义突变，影响肌球蛋白亚段1上的一个高度保守的氨基酸，使281位点上的精氨酸变为苏氨酸 即R281T ,R281T可阻止残存余留的R281和D325之间盐桥的构成，造成肌球蛋白球部的不稳定，进而导致心肌的不完全致密。Budde B S等16对63例LVNC患者的研究发现，8例存在MYH7突变171Klaassen S等17对12例LVNC患 者 的 研 究 发 现，3例 有 不 同 类 型 的MYH7突变，华而不实2例是 家 族 性 患 者。这 些 数 据 不 仅 提 示MYH7基因可能是NVM的致病基因之一，还为NVM具有家族聚集性提供了证据。近年报道中的NVM患者MYH7基因常见的突变 类 型 有： 外 显 子8c. 801-803del GAC17,外 显 子9c. 840T C17,外显子10842G C18,外显子11c. 902T A19,外显子16c. 1633G A19,外显子23c. 2863G A19,外显子30c. 4161C T17,外显子37c. 5382G A17,内含子8c. 818+1G A,c. 818+3G C17. 2. 4 ACTC基因 ACTC基因编码心脏 -肌动蛋白，分布于骨骼肌、心肌和平滑肌，介入维持细胞形态及稳定细胞黏附、调节细胞骨架的动态变化和细胞运动，其突变常导致心肌细胞内钙离子平衡失调、能量代谢障碍和信号传导异常并构成HCM.当前报道的最常见的突变类型有E101KGlu101Lys,即101位点的谷氨酸变为赖氨酸。Finsterer J等1的研究显示，46例携带E101K突变基因者中，50%有LVNC,另外63例LVNC患者中，2例有ACTC基因突变。Monserrat L等20的研究显示，94例进行基因检测的家庭成员中46例存在E101K基因突变，这华而不实有23例为NVM,22例 为HCM,1例 为 限 制 性 心 肌 病 restrictivecardiomyopathy,RCM。这些数据均提示，ACTC基因可能是NVM的致病基因之一。 2. 5 DMPK基因 DMPK基因是肌紧张性营养不良1型MD1 的相关基因，位于19q13. 3染色体上DMPK基因的3 端非编码区CTG重复的扩展导致三核苷酸循环紊乱，主要是常染色体显性遗传，取决于CTG重复扩展的大小和有丝分裂的膨胀动力的大小，CTG重复扩张导致mRNA的处理和蛋白质合成的显着减少，是导致MD1的主要原因。MD1临床上表现为多系统紊乱，从亚临床表现到宫内死亡，先天性MD1患儿在分娩后可很快死亡，或者成人起病的表现为神经肌肉病变。成人起病的MD1特征性表现为进行性延迟性肌肉松弛、认知减退、脑病、听力损伤、多发性神经病变、白内障、糖尿病、心脏病变有房室间隔缺损，心电图示广泛的自发性电活动，包括冲动的产生和传导异常，最常见的为度房室传导阻滞或更高层次级的传导阻滞，心肌的异常则表现为肥厚型心肌病和扩张性心肌病。一项46例MD1患者的研究显示，8例有LVNC,但是并未发现CTG重复扩展与LVNC形态变化直接的相关性。当前报道的突变类型有：300个CTG重复扩展，140个CTG重复扩展，700800个CTG重复扩展1. 2. 6 DTNA基因 DTNA基因是Dystrobrevinopathy病的相关基因，18q12染色体上的a-小肌营养蛋白DTNA 突变是Dystrobrevinopathy病的病因之一。有动物实验提示，小肌营养蛋白可能起到信号传递的作用，对维持肌细胞完好性有重要作用。Dystrobrevino-pathy病表现为先天性的乏力，消瘦，肌张力低，以及种类不同的完全性眼外肌麻木。Finsterer J等1在对一个日本家庭的研究中显示，6例LVNC患者均携带DTNA外显子4上362C T的点突变，进而导致氨基酸的改变。因而，DTNA基因也有可能是LVNC的致病基因之一。当前报道的DTNA基因的突变类型只要外显子4362C T。 2. 7线粒体基因 线粒体基因突变引起的疾病称线粒体病 mitochondrialdisease,MIDs ,线粒体在心脏早期发育中起必不可少的作用。Finsterer J等1的研究显示，LVNC患者中13%存在线粒体功能障碍；Stollberger C等22的研究提示，62例NVM患者中13例患有代谢性肌病，且与线粒体呼吸链异常有关；Tang S等4的研究显示，1例LVNC患儿的ATP酶亚基6和ATP酶亚基8的重叠区域发现8528T C的突变，这些突变导致编码呼吸链的蛋白质、辅助因子及辅助蛋白的缺陷，进而导致心肌致密化经过的异常中断。现有证据表示清楚，致病的线粒体DNA基因突变，引起的线粒体功能障碍是导致LVNC的重要病因之一。近年文献报道中线粒体基因的突变类型有：mt DNA3243A G,8381A G23-24,ND13398T C,3397A G,4216T C1,25,Cytb15662A G,15812G A25. 2. 8其他基因 近年来Yang J等25的研究发现，小鼠Notch2活动专门调节致密层在心脏的发育，Notch2转基因小鼠在Notch2生物作用的持续调节下导致心肌的致密化不全。还有一部分较少见的 基 因 突 变 如DMD、SCN5A、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、 AMPD1、 PMP22、 TNNT2、 fibrillin2、 SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS和NR0B1基因，这些基因突变常与一些罕见病的发生有关，而NVM常作为这些罕见病的伴随病症出现。 2. 9染色体畸变 NVM的发生除与基因突变有关外，近年来也有研究发现，NVM患者存在染色体畸变，如：1p36缺失、9q33. 3-34. 1微缺失、5q末端缺失、镶嵌型22-三体、1q43缺失、22q11. 2缺失、8p23. 1缺失、染色体10 / 11平衡易位等1. 综上所述，NVM很有可能是一种常染色体显性遗传的多基因疾病，可能与多种基因或染色体的突变有关，其临床表现和遗传背景复杂多样，提示该病的发生和发展机制较为复杂，确切的机制有待进一步研究说明。因而，LVNC家系筛查、基因检测和分子学诊断特别重要，能够为辨别存在潜在风险的无异常感觉和状态患者的诊断提供根据。 以下为参考文献： 1FINSTERER J. Cardiogenetics,neurogenetics,and pathogeneticsof left ventricular hypertrabeculation / noncompactionJ. PediatrCardiol,2018,305 :659-681. 2HOEDEMAEKERS Y M,CALISKAN K,MICHELS M,et al. Theimportance of genetic counseling,DNA diagnostics,and cardiologicfamily screening in left ventricular noncompaction cardiomyopathyJ. Circ Cardiovasc Genet,2018,33 :232-239. 3TANG S,BATRA A,ZHANG Y,et al. Left ventricularnoncompaction is associated with mutations in the mitochondrialgenomeJ. Mitochondrion,2018,104 :350-357. 4KENTON A B,SANCHEZ X,COVELER K J,et al. Isolated leftventricular noncompaction is rarely caused by mutations in G4. 5,alpha-dystrobrevin,and FK-binding protein-12J. Mol GenetMetab,2004,822 :162-166. 5XING Y,ICHIDA F,MATSUOKA T,et al. Genetic analysis inpatients with left ventricular noncompaction and evidence for geneticheterogeneityJ. Mol Genet Metab,2006,881 :71-77. 6CHANG B,MONMOI N,SHAN L,et al. Gonadal mosaicism ofa TAZG4. 5mutation in a Japanese family with Barth syndromeand left ventricular noncompactionJ. Molecular Genetics andMetabolism,2018,1002 :198-203. 7ICHIDA F,TSUBATA S,BOWLES K R,et al. Novel genemutations inpatients with left ventricular noncompaction or BarthSyndromeJ. Circulation,2001,103:1256-1263. 8PIGNATELLI R H,MCMAHON C J,DREYER W J,et al.Clinical characterization of left ventricular noncompaction inchildren:a relatively common form of cardiomyopathyJ.Circulation,2003,10821 :2672-2678. 9RONVELIA D,GREENWOOD J,PLATT J,et al. Intrafamilialvariability for novel TAZ gene mutation:Barth syndrome withdilated cardiomyopathy and heart failure in an infant and leftventricular noncompaction in his great-uncleJ. Mol GenetMetab,2020,1073 :428-432. 10BLEYL S B,MUMFORD B R,THOMPSON V,et al.Neonatal,lethal noncompaction of the left ventricular myocar-dium is allelic with Barth syndromeJ. Am J Hum Genet,1997,614 :868-872. 11MARZILIANO N,MANNARINO S,NESPOLI L,et al. Barthsyndrome associated with compound hemizygosity and heterozy-gosity of the TAZ and LDB3 genesJ. Am J Med Genet,2007,143A9 :907-915. 12MAZUROVA S,TESAROVA M,MAGNER M,et al. Novelmutations in the TAZ gene in patients with Barth syndromeJ.Prague Med Rep,2020,1143 :139-153. 13VATTA M,MOHAPATRA B,JIMENEZ S,et al. Mutations inCypher / ZASP in patients with dilated cardiomyopathy and leftventricular non-compactionJ. J Am Coll Cardiol,2003,4211 :2020-2027. 14MARZILIANO N,MANNARINO S,NESPOLI L,et al. Barthsyndrome associated with compound hemizygosity andheterozygosity of the TAZ and LDB3 genesJ. Am J MedGenetics,2007,143A:907-915. 15VATTA M,MOHAPATRA B,JIMENEZ S,et al. Mutations incypher / ZASP in patients with dilated cardiomyopathy and leftventricular noncompactionJ. J Am Coll Cardiol,2003,4211 :2020-2027. 16BUDDE B S,BINNER P,WALDMULLER S,et al.Noncompaction of the Ventricular Myocardium Is Associated witha De Novo Mutation in the b-Myosin Heavy Chain GeneJ.PLo S One,2007,212 :e1362. 17KLAASSEN S,PROBST S,OECHSLIN E,et al. Mutations insarcomere protein genes in left ventricular noncompactionJ.Circulation,2008,11722 :2893-2901. 18BUDDE B S,BINNER P,WALDMULLER S,et al. Noncom-paction of the ventricular myocardium is associated with a denovo mutation in the beta-myosin heavy chain geneJ. PLo SOne,2007,212 :e1362. 19HOEDEMAEKERS Y M,CALISKAN K,MAJOOR-KRAKAUERD,et al. Cardiac beta-myosin heavy chain defects in two familieswith noncompaction cardiomyopathy:linking noncompaction tohypertrophic,restrictive,and dilated cardiomyopathiesJ. EurHeart J,2007,2822 :2732-2737. 20MONSERRAT L,HERMIDA-PRIETO M,FERNANDEZ X,etal. Mutation in the alpha-cardiac actin gene associated withapical hypertrophic cardiomyopathy,left ventricular non-compaction,and septal defectsJ. Eur Heart J,2007,2816 :1953-1961. 21STOLLBERGER C,FINSTERER J,BLAZEK G. Leftventricular hypertrabeculation / noncompaction and associationwith additional cardiac abnormalities and neuromusculardisordersJ. Am J Cardiol,2002,908 :899-902. 22FINSTERER J,STOLLBERGER C,STEGER C,et al.Complete heart block associated with noncompaction,nail-patellasyndrome,and mitochondrial myopathyJ. J Electrocardiol,2007,404 :352-354. 23FINSTERER J,STOLLBERGER C,SCHUBERT B. Acquiredleft ventricular hypertrabeculation / noncompaction in mitochon-driopathyJ. Cardiology,2004,1024 :228-230. 24FINSTERER J,BITTNER R,BODINGBAUER M,et al.Complex mitochondriopathy associated with 4 mt DNA transitionsJ. Eur Neurol,2000,441 :37-41. 25YANG J,BUCKER S,JUNGBLUT B,et al. Inhibition ofNotch2 by Numb / Numblike controls myocardial compaction inthe heartJ. Cardiovasc Res,2020,962 :276-285. 论文来源参考：丁润欣,钟家蓉. 心肌致密化不全发病机制及相关发病基因的研究进展J. 儿科药学杂志,2021,(03):61-64.