孤独症病因学研究进展综述,精神病学论文.docx

孤独症病因学研究进展综述,精神病学论文孤单症是一种发病于婴幼儿时期的广泛性发育障碍， 主要表现为社会交往和沟通障碍， 兴趣狭窄以及刻板重复的行为方式3大核心异常感觉和状态。 其遗传度固然高达 90%, 但当前尚未有报道发现其确切的易感基因。 本文从分子遗传学、表观遗传学及神经生物学角度入手， 探寻求索孤单症病因学研究进展。 1 孤单症的分子遗传学研究 1.1 孤单症是一种多基因复杂疾病 流行病学调查表示清楚， 孤单症同卵双生子的共病率为 70%90%, 而异卵双生子的共病率为 0%10%1. 同时， 其患者亲属的发病率为普通人群的 25倍， 存在家族聚集现象， 家族中即便没有同样的患者，可以以发现存在类似的认知功能缺陷2. 同时， 在多种常见多基因病中， 孤单症的遗传度高达 90%, 几乎是遗传度最高的多基因病3. 在 DSM-diagnost-icand statistical manual of mental disorders-修改版中， 孤单症与 Rett 综合征、阿斯伯格症候群Asper-ser s disorder、儿童期崩解症children disintegrativedisorder和其他未注明广泛发育障碍pervasive devel-opmental disorder-not otherwise specified, PDD-NOS共同称作广泛性发育障碍pervasive developmentaldisorders, PDD。 华而不实， 孤单症与后三者合称为泛自闭症障碍症候群autism spectrum disorder, ASD， 被以为具有类似的遗传背景和形式。 一般以为， 绝大多数孤单症的遗传形式为多基因遗传。 可能在少数患者中， 也存在单基因遗传等其他遗传形式1. 孤单症是一种典型的多基因复杂疾病， 具有典型的遗传异质性和表型异质性： 同为孤单症患者能够表现出不同的表型组合； 不同的致病基因又能够产生类似的表型。 针对详细的患病个体， 难以判定其是由单个基因或染色体区域改变导致， 还是由多个基因联合作用4. 而假如是多基因引起的，又要面临遗传形式未知和多基因作用难以辨析等问题， 并且还有环境因素的影响5. 因而， 固然多年来本领域专家对孤单症的分子遗传学机制进行了广泛研究， 通过连锁分析和关联研究发现了大量的热门区域与候选基因， 但至今尚没有能确切地找到孤单症的致病或易感基因， 而且不同的研究组之间会有完全不同的结果， 这可能和下面几个原因有关： 多数孤单症为多基因病， 是多个微效基因共同作用的结果， 在检验某一个单基因与疾病的关系时可能难以到达显着水平； 研究的样本量缺乏或对照的入选不严格； 不同患者起作用的致病基因可能完全不同； 由于孤单症与环境有关， 而表观遗传联络了外界环境与基因组。 但是， 由于表观遗传不牵涉核苷酸序列的改变， 所以容易漏检6. 1.2 当下孤单症分子遗传学研究的 3 种常用方式方法细胞遗传学法、全基因组扫描和候选基因法是近期 10 年来孤单症分子遗传学研究中较为常见的 3 种方式方法。 细胞遗传学法主要应用荧光原位杂交技术进行染色体断裂点分析， 观察患者的染色体异常。 在10%48%的患者中可观察到染色体异常。 染色体异常在除14和20号染色体以外的其他染色体上均有发现， 华而不实， 7q31q35, 15q11q13 和性染色体为牵涉最多的区域68. 观察到的常见染色体异常包括末端缺失和中间缺失、平衡易位和非平衡易位、倒位以及非整倍体改变等9. 全基因组扫描的结果显示， 多条染色体的多个部位与孤单症连锁， 华而不实 7q 与孤单症显着连锁， 其对数分数maximum LOD大于 1.510. 对 7 号染色体进一步的连锁相关分析显示， 孤单症和 7q31q33 上一个特定基因标记存在显着连锁， 因而揣测这个位点为孤单症的易感位点， 称为 AUTSI. 在 AUTSI 上的一些潜在的候选基因包括 RELNReelin，FOXP2forkhead box P2， ST7suppression of tumor-igenicity 7和 WNT2wingless-type MMTV integrationsite family member 26. 运用细胞遗传学方式方法和全基因组扫描粗略定位的孤单症相关基因位点， 通常是研究者首选的热门候选基因， 包括位于 7q 上的 ST7, WNT 2, RELN,FOXP2, 15 号染色体上的 GABRB3gamma-aminobu-tyric acid A receptor, beta 3， UBE3Aubiquitin proteinligase E3A和 ATP10CATPase, Class ， type 10C，除此之外还有 HoxA1homeobox A1、5-羟色胺转运蛋白基因、谷氨酸受体 6 基因、精氨酸受体基因及其他基因6. 大规模全基因组扫描的方式方法对揭示孤单症尚未被发现的致病机理很有效果。 而采用候选基因法有助于快速精准地找到阳性基因。 1.3 孤单症分子遗传学研究新进展 在提高样本同质性方面， 如今已有研究人员采用功能磁共振方式方法， 研究孤单症患者大脑的功能活动， 探寻求索怎样从功能影像学的层面选择合适孤单症分子遗传学研究的内表型。 常规影像学往往不能发现特异的形态异常， 而功能性磁共振成像functionalmagnetic resonance imaging, fMRI能够在指定任务的情况下， 观察孤单症患者大脑活动的动态经过， 进而在分子遗传学和临床表型之间搭建一座桥梁11. 当前， 对孤单症患者进行的功能磁共振的检查主要集中在社会交往、语言和执行功能方面12. 这种功能影像学研究尚处于起步阶段， 相信随着研究的逐步深切进入， 功能影像学研究与遗传学研究的结合将会对孤单症病因学研究提供非常重要的线索， 这也将是将来孤单症分子遗传学研究的一个重要发展方向。 在微观层面上， 孤单症是由一组特异表型构成的临床综合征， 每种表型是由存在于某一互相作用网络的一组蛋白质的变化所导致的， 而蛋白质的变化又来自于基因层面上一组相应基因的改变。 这些易感基因在具有同一表型患者中能够不同， 但它们应该在同一通路上， 或至少在同一网络上10. 而不同种类的精神疾病在表型上是有穿插的， 例如， 孤单症和脆性 X 综合征中都存在语言障碍这种表型。 能够以为， 在这两种疾病中， 导致语言障碍这一表型的易感基因应该是同一组基因， 或者它们的易感基因至少在一个通路上。 这样， 就能够通过研究具有同一表型的不同疾病， 发现某一表型的发生机制， 进而在生物学水平对疾病重新进行更科学的划分。 事实上， 在Nature Genetics Review 上也提出了类似的设想， 即能够利用同时患有孤单症和其他神经发育障碍疾病如脆性 X 综合征的患者， 发现孤单症某些特异表型的发生机制。 即将脆性 X 综合征的患者分为两组， 一组同时患有孤单症， 另一组不患有孤单症。 这两组分别与正常对照进行比拟时， 发现的是导致脆性 X 综合征的突变， 而将这两组进行比拟时， 就能够发现孤单症不同于脆性 X 综合征特殊表型的发生机制13. 2 孤单症的表观遗传学研究 当前有关孤单症表观遗传调控的研究主要集中在 DNA 甲基化和组蛋白修饰两个方面。 上述调控不但遭到环境因素的影响， 而且可展现出父源或母源信息show parent of origin effects6. 2.1 Rett 综合征、脆性 X 综合征与 ASDRett 综合征14和脆性 X 综合征15是两个具有典型表观遗传调控机制的疾病， 这两个疾病常与 ASD并发16, 暗示这些疾病间具有类似的发病机制。 Rett综合征是由于甲基化 CpG 岛结合蛋白methyl CpGbinding protein 2, MeCP2基因突变造成的。 MeCP2 能够通过结合甲基化的胞嘧啶残基， 并与染色质重塑复合物互相作用， 促使 DNA 构成异染色质状态14. 在脆性 X 综合征的发病经过中， 遗传和表观遗传共同作用， 该基因 5 -非翻译区untranslated regions,UTR CGG 三核苷酸序列重复次数增加， 增加了该基因对表观性基因沉默的易感性， 进而导致基因失表示出15. 2.2 X 染色体印记与 ASD流行病学研究发现， ASD 患者男女性别比例约为 4:117. 这种不同性别间患病率不同的现象讲明在ASD 的发病经过中， 应该有至少 1 个 X 连锁的易感基因存在， 但当前的遗传学研究还未发现明确的 X连锁家系和明确的X连锁分析结果。 这一现象讲明X染色体在 ASD 发病中的作用机制可能更为复杂。 Skuse17提出一种假讲， 在 X 染色体上存在一个可被印记化的位点， 该位点可增加女性的社会认知能力，进而保卫女性不罹患ASD. 在这个模型中， 母本X染色体上的该位点被沉默， 进而男性不表示出该位点， 所以男性表现出更高层次的社会功能和语言沟通损伤易感性18. 与这个假讲相照应， 在一些研究中， 细胞遗传学正常的女性在社会功能和语言沟通测试中， 评分好于正常男性； 而在 Turner 综合征患者或 Xp 缺失患者中， 这些女性易并发孤单症和/或ASD19. 近期在小鼠Mus musculus X染色体上发现的3个基因Xl3b,Xl4b 和 Xl4c, 均为母本表示出， 且逃避 X 染色体失活；人类与其对应的区域是 Xq28, 有关这一区域的研究结果值得等待6. 2.3 7q, 15q 与 ASD以往的研究通过传统的功能候选和/或定位克隆候选策略， 确认了几个孤单症易感染色体区域， 如1p, 2q, 3p, 7q, 15q, 17q. 华而不实， 15q1113, 7q2131.31,7q32.336.3 几个区域与基因组印记区域重合或者相邻。 而在诸多研究中， 15q 和 7q 这两个区域表现出较强的表观遗传与遗传共同调控迹象6,20, 下面分别扼要介绍针对这两个染色体区域的研究进展和部分结论。 1 7q 与 ASD. 由分子遗传学研究检验出的位于 7q31q33 AUTSI 连锁区的潜在候选基因 RELN 的作用方式， 被以为是由于其受 DNA 甲基化调控的机制出现紊乱， 进而导致孤单症的发生。 就 DNA 甲基化而言， 由于它能够遭到基因变异、母体孕期营养/外界环境刺激， 以及产后外界刺激等因素影响， 因而，又可反映基因-环境交互作用6. 另一针对 ASD 的遗传学研究工作发现， 在7q2131.31 区域存在 2 个父源表示出基因 , SGCEsarcoglycan, epsilon和 PEG10paternally expressed10。 它们在小鼠中都是 Mecp2 的结合靶点6, 因而有理由推断， 这两个基因的表示出异常会影响以Mecp2 为代表的一些转录活化因子或染色体重塑复合物因子对 DNA 的结合。 在该区域还存在 3 个母本表示出的基因 : PPP1R9Aprotein phosphatase 1,regulatory subunit 9A， DLX5distal-less homeobox 5和 CALCRcalcitonin receptor6. 2 15q 与 ASD. 现已经知道在部分孤单症患者中，15 号染色体上存在两种细胞遗传学异常构造， 即倒位重复21和超显性假双着丝粒isodicentric 1522,23.还有研究发现， 在 Prader Willi 综合征Prader Willisyndrome, PWS 和 Angelman 综 合 征 Angelmansyndrome, AS病人中， 一些发生变化的印记化基因组区域， 在孤单症患者中可以发生变化6,24. 以往的研究中发现， 由母源遗传的 15 号染色体片段的重复所导致的致病风险更高层次， 所以研究者把注意力更多地放在母本表示出的基因上6. 15 号染色体重复区域包含的基因有 MKRN3makorin ring finger protein 3， MAGEL2 MAGE-like2， NDNnecdin homolog， SUNRF-SNRPNsmallnuclear ribonucleoprotein polypeptide N， IPW imprin-ted in Prader-Willi syndrome， UBE3A, ATP10A ATP-ase, class ， type 10A， GABRB3, GABRA5 gamma-aminobutyric acid A receptor, alpha 5， GABRG3gamma-aminobutyric acid A receptor, gamma 3，OCA2 oculocutaneous albinism 等。 华而不实， 经研究证实， UBE3A 和 ATP10A 在脑中优先表示出母本6,24,25. 在两种 15 号染色体重复的形式中， 父本基因被印记化， 母本中重复的 UBE3A 基因翻译产物为 E6-AP 泛素蛋白连接酶。 在 15 号染色体该重复区域内， 还有一些父源表示出基因， 如NECDINNDN和MAGEL226.