多基因遗传病.pdf

LOGO第九章 多基因遗传病Multi-gene genetic disorders多基因遗传的特点多基因遗传的特点多基因遗传病的特征多基因遗传病的特征研究策略和现状研究策略和现状LOGO第一节 多基因遗传的特点YOUR SITE HERE多基因遗传（多基因遗传（polygenic inheritance） 人类的一些性状或疾病由不同座位上两个或两个以上的基因协同决定，呈现数量变化的特征，这些性状或疾病的遗传称为多基因遗传。 YOUR SITE HERE你觉得人类的哪些性状是数量性状？作答正常使用主观题需2.0以上版本雨课堂主观题10分例: 身高 肤色 血压 -数量性状YOUR SITE HEREYOUR SITE HERE一、质量性状和数量性状一、质量性状和数量性状v质的差别质的差别v量的差别量的差别YOUR SITE HERE质量性状质量性状qualitative character由由一对一对基因决定，变异基因决定，变异不连续不连续AA和和AaaaAA Aa aa完全显性完全显性不完全显性不完全显性YOUR SITE HERE数量性状数量性状quantitative character由由多对多对基因协同决定，变异基因协同决定，变异连续连续正态分布正态分布平均值平均值身高（身高（cm）140 150 160 170 180 19030 20 10变员数变员数YOUR SITE HERE19091909，Nilsson-Ehle Nilsson-Ehle 瑞典瑞典要点：要点：1 1）数量性状由两对以上等位基因决定）数量性状由两对以上等位基因决定2 2）这些基因按孟德尔方式遗传，基因间共显性）这些基因按孟德尔方式遗传，基因间共显性3 3）每对基因都是微效基因，可以累加）每对基因都是微效基因，可以累加4 4）数量性状还受环境因素的影响）数量性状还受环境因素的影响二、多基因假说（ multiplemultiple factor hypothesis）YOUR SITE HERE举举 例例 假设身高涉及三对基因，假设身高涉及三对基因，A-aA-a、B-bB-b、C-cC-c。若以若以165cm165cm为平均身高，为平均身高，A A、B B和和C C可使身高在平可使身高在平均的基础上增加均的基础上增加2.5cm2.5cm，a a、b b和和c c在平均的基础在平均的基础上减少上减少2.5cm2.5cmYOUR SITE HERE数量性状的遗传的具有几个特点：数量性状的遗传的具有几个特点：两个极端变异的个体杂交，两个极端变异的个体杂交，F1F1都是都是中间类型中间类型两个两个F1F1个体杂交，个体杂交，F2F2大部分也是中大部分也是中间类型间类型随机杂交的群体，变异范围广，大多随机杂交的群体，变异范围广，大多数接近中间类型。数接近中间类型。LOGO第二节第二节 多基因遗传病的特征多基因遗传病的特征YOUR SITE HERE多基因遗传病多基因遗传病 Multi-gene genetic disordersMulti-gene genetic disorders由多对基因协同决定的疾病由多对基因协同决定的疾病“病情复杂病情复杂”YOUR SITE HEREYOUR SITE HEREYOUR SITE HEREhttp:/ SITE HEREv易患性易患性liabilityliability 由由遗传和环境因素遗传和环境因素共同决定的患病风险共同决定的患病风险v易感性易感性susceptibilitysusceptibility 在易患性中由在易患性中由遗传因素遗传因素决定的患病风险决定的患病风险前提前提 多基因遗传病多基因遗传病一、易患性和阈值一、易患性和阈值YOUR SITE HERE易感性易感性致病基因数量致病基因数量环境条件一定环境条件一定易患性高易患性高易感性高易感性高携带致病基因数量多携带致病基因数量多YOUR SITE HERE 假设某一多基因遗传病由假设某一多基因遗传病由6对基因协同决定对基因协同决定则则 群体中群体中正常基因正常基因 致病基因致病基因 6 0 5 1 4 2 3 3 2 4 1 5 0 6易患性易患性或易感性或易感性YOUR SITE HERE易患性易患性变员数变员数40 30 20 10 平均值平均值群体中易患性的变异呈正态分布群体中易患性的变异呈正态分布曲线下面积代表整个群体曲线下面积代表整个群体高低低YOUR SITE HERE易患性易患性平均值平均值变员数变员数40 30 20 10 患者患者阈值阈值发病率发病率阈值阈值 一个个体的易患性高达一定限度时就发一个个体的易患性高达一定限度时就发病，这个易患性的最低限度成为阈值。病，这个易患性的最低限度成为阈值。 一定环境条件下，发病所需的一定环境条件下，发病所需的最低最低致病基致病基因数量。因数量。低低高高YOUR SITE HERE个体的易患性个体的易患性 目前无法测量目前无法测量群体的易患性平均值群体的易患性平均值 可以估计可以估计群体发病率群体发病率因为因为 同一种多基因遗传病，阈值固定同一种多基因遗传病，阈值固定群体发病率高群体发病率高易患性高易患性高易患性平均值与阈值的距离近易患性平均值与阈值的距离近YOUR SITE HERE易患性平均值易患性平均值与阈值的距离用标准差与阈值的距离用标准差来衡量来衡量YOUR SITE HERE 多基因遗传病中，遗传因素所起作用的大小，多基因遗传病中，遗传因素所起作用的大小，一般用百分率（）表示。一般用百分率（）表示。 H hH h2 2二、遗传率（度）二、遗传率（度）heritabilityheritabilityvFalconer公式公式YOUR SITE HERE遗传率遗传率h h2 2的估算的估算 根据先证者亲属的患病率与遗传度有关而建立根据先证者亲属的患病率与遗传度有关而建立 h2=br （1）h2为遗传度；为遗传度；b为亲属易患性对先证者易患性的为亲属易患性对先证者易患性的回归系数；回归系数；r为亲缘系数。为亲缘系数。YOUR SITE HEREu当已知一般人群的患病率时，计算回归系数：当已知一般人群的患病率时，计算回归系数： b=(Xg-Xr)/ag （2） Xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xr为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数 ag为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数遗传率遗传率h h2 2的估算的估算Falconer公式公式YOUR SITE HERE Xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xr为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数 ag为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数遗传率遗传率h h2 2的估算的估算YOUR SITE HEREu当已知一般人群的患病率时，计算回归系数：当已知一般人群的患病率时，计算回归系数： b=(Xg-Xr)/ag （2） Xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数 Xr为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数 ag为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数遗传率遗传率h h2 2的估算的估算Falconer公式公式查表可得查表可得举例1： 先天性房间隔缺损在一般群体中的发病率为1/1000，在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有669人（双亲200人，同胞279人，子女190人），其中有22人发病，求遗传因素对先天性房间隔的贡献值（即遗传率）。YOUR SITE HERE遗传率遗传率h h2 2的估算的估算Falconer公式公式YOUR SITE HERE遗传率遗传率h h2 2的估算的估算u当缺乏一般人群的患病率时，可设立对照组，调当缺乏一般人群的患病率时，可设立对照组，调查对照组亲属的患病率，用下式计算回归系数：查对照组亲属的患病率，用下式计算回归系数： b=pc(Xc-Xr)/ac（3） Xc为对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数为对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数pc=1-qc，qc为对照组的发病率为对照组的发病率ac为对照组易患性平均值与对照组患者易患性平均值之间的标准差数为对照组易患性平均值与对照组患者易患性平均值之间的标准差数YOUR SITE HERE举例2： 对江苏启东肝癌的调查发现，肝癌患者的一级亲属6591人中有359人发病，其患病率为5.45%；在年龄和性别均与患者相应的无病对照者的5227名一级亲属中有54人患肝癌，求遗传因素对肝癌的贡献值（即遗传率）。遗传率遗传率h h2 2的估算的估算YOUR SITE HEREu根据遗传度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与根据遗传度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大而建立的。二卵双生患病一致率相差越大而建立的。 h2=CMZ-CDZ100-CDZ CMZ同卵双生的同病率同卵双生的同病率 CDZ二卵双生的同病率二卵双生的同病率遗传率遗传率h h2 2的估算的估算Holzinger公式公式YOUR SITE HERE举例3： 对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对同卵双生子中，共同患病的有10对；在40对二卵双生子中，共同患病的有2对，计算在躁狂抑郁性精神病中遗传因素的贡献值。遗传率遗传率h h2 2的估算的估算YOUR SITE HERE常见多基因遗传病的发病率和遗传率常见多基因遗传病的发病率和遗传率疾病名称疾病名称群体发病率群体发病率（）（）患者一级患者一级亲属发病亲属发病率（）率（）遗传率遗传率（）（）原发性高血压原发性高血压 4-8 20-30 62哮喘哮喘 4 20 80冠心病冠心病 2.5 7 65糖尿病（早发型）糖尿病（早发型） 0.2 2-5 75唇裂唇裂腭裂腭裂 0.17 4 76精神分裂症精神分裂症 1.0 10 80消化性溃疡消化性溃疡 4 8 37YOUR SITE HERE1 1、群体发病率高、群体发病率高 0.1%-1%0.1%-1%2 2、发病有家族聚集现象，患者亲属的发病率、发病有家族聚集现象，患者亲属的发病率高于群体发病率，患者同胞的发病率（高于群体发病率，患者同胞的发病率（1%-1%-10%10%）比单基因遗传病低（远低于）比单基因遗传病低（远低于1/21/2（ADAD）或或1/41/4（ARAR）三、多基因遗传病的特点三、多基因遗传病的特点YOUR SITE HERE一级亲属一级亲属多基因遗传病的特点多基因遗传病的特点3 3、随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险、随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。迅速降低。YOUR SITE HERE疾病疾病群体发群体发病率病率 患者亲属发病风险患者亲属发病风险一卵双生一卵双生 一级一级 二级二级 三级三级唇裂唇裂腭腭裂裂0.0014004073足内翻足内翻0.0013002552先天性髋先天性髋关节脱位关节脱位0.0022002532多基因遗传病患者不同亲属级别的发病风险比较多基因遗传病患者不同亲属级别的发病风险比较YOUR SITE HERE4 4、近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但、近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如不如ARAR病那样显著。病那样显著。5 5、发病率有种族或民族差异、发病率有种族或民族差异多基因遗传病的特点多基因遗传病的特点YOUR SITE HERE无脑儿：英国发病率为无脑儿：英国发病率为2%，在北欧为，在北欧为0.05%，且女性，且女性高于男性。高于男性。 唇裂：黑人中发病率为唇裂：黑人中发病率为0.04，白人为，白人为1，而黄种人，而黄种人为为1.7，且男性发病率高于女性。，且男性发病率高于女性。YOUR SITE HERE1、患者一级亲属的发病风险与遗传率和、患者一级亲属的发病风险与遗传率和群体发病率有关群体发病率有关群体发病率群体发病率 0.1%-1%遗传率遗传率 70-80%Edward公式：公式：发病率群体患者一级亲属的发病率四、多基因遗传病的再发风险估计四、多基因遗传病的再发风险估计YOUR SITE HERE例如：唇裂例如：唇裂腭裂的发病率为腭裂的发病率为0.17%0.17%，遗传率为，遗传率为76%76%，患者一级亲属的发病率为，患者一级亲属的发病率为作答正常使用主观题需2.0以上版本雨课堂主观题10分YOUR SITE HERE例如：唇裂例如：唇裂腭裂的发病率为腭裂的发病率为0.17%0.17%，遗传率为，遗传率为76%76%，患者一级亲属的发病率为患者一级亲属的发病率为注意：注意：发病风险代表平均风险，在不同家庭中各发病风险代表平均风险，在不同家庭中各不相同不相同f =0.0017 4%YOUR SITE HERE2、与家庭中患病人数有关、与家庭中患病人数有关一个家庭中一个家庭中 患者人数愈多患者人数愈多 发病风险愈高发病风险愈高因为因为 携带致病基因数量多携带致病基因数量多例例 一对夫妇生一对夫妇生 一胎一胎 唇裂患儿唇裂患儿 再发风险再发风险 4% 两胎两胎 唇裂患儿唇裂患儿 再发风险再发风险 10%多基因遗传病的发病风险估计YOUR SITE HERE3、与患者病情严重程度有关、与患者病情严重程度有关患者病情愈严重患者病情愈严重 再发风险愈高再发风险愈高患者病情愈严重患者病情愈严重 携带致病基因愈多携带致病基因愈多 患者父母携带致病基因也较多患者父母携带致病基因也较多（更接近阈值）（更接近阈值）再发风险愈高再发风险愈高 例例 一侧唇裂患者一侧唇裂患者 同胞再发风险同胞再发风险 2.46% 一侧唇裂腭裂一侧唇裂腭裂 4.21% 两侧唇裂腭裂两侧唇裂腭裂 5.74%多基因遗传病的发病风险估计YOUR SITE HERE4 4 、群体发病率存在性别差异时，发病率低的性群体发病率存在性别差异时，发病率低的性别的后代发病风险相对高。别的后代发病风险相对高。多基因遗传病的发病风险估计男女的发病率不同男女的发病率不同表明表明 男女的阈值不同男女的阈值不同 Carter效应效应YOUR SITE HERE例例 先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄男性男性 男性患者男性患者 男性患者男性患者 0.5% 儿子儿子 5.5% 女儿女儿 2.4%女性女性 女性患者女性患者 女性患者女性患者 0.1% 儿子儿子 20% 女儿女儿 7%发病率发病率症状症状 出生后出生后2-3周开始发病，剧烈呕吐，周开始发病，剧烈呕吐，体重不增，并发多种畸形，神经管畸形、体重不增，并发多种畸形，神经管畸形、肠道畸形、多指、先天性耳聋等肠道畸形、多指、先天性耳聋等YOUR SITE HERE其他多基因遗传病其他多基因遗传病YOUR SITE HERE研究方法和策略研究方法和策略1.1.收集家系资料收集家系资料2.2.候选基因检测和鉴定易感主基因候选基因检测和鉴定易感主基因 候选基因策略 全基因组扫描策略（GWAS） LOGOThanksThanksYOUR SITE HERE举举 例例 假设两个独立的基因座假设两个独立的基因座A和和B均影响收缩压。每个均影响收缩压。每个基因座有两个等位基因基因座有两个等位基因A和和a，B和和b，在群体中的频率，在群体中的频率相等相等p=q=0.5，若群体处于平衡，则：，若群体处于平衡，则： AA：Aa：aa=p2：2pq：q2=(1/4)：(1/2)：(1/4)若以若以100mmHg为基础血压，为基础血压，A和和B可使血压增加可使血压增加10mmHg，a和和b不改变血压不改变血压YOUR SITE HEREAA Aa aa1/4 1/2 1/4BB1/4Bb1/2bb1/4 1/16140mmHg 2/16130mmHg 1/16120mmHg 2/16130mmHg 4/16120mmHg 2/16110mmHg 1/16120mmHg 2/16110mmHg 1/16100mmHgYOUR SITE HERE2 2个基因座决定收缩压性状分布个基因座决定收缩压性状分布YOUR SITE HERE随亲属级别的降低，患者亲属的发病随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。风险迅速降低。