卡他莫拉菌感染.pdf

-卡他莫拉菌感染卡他莫拉菌(Mora*ella catarrhalis,MC)也有称卡他布兰汉菌(Branhamellacatarrhalis，BC)是寄居于人类上呼吸道的莫拉菌属的一种细菌，1970年分类为布兰汉菌，1984 年该菌被列为莫拉菌属的一个亚属，称为Mora*edla(Branhamella)catarrhalis 即卡他莫拉(布拉汉)菌，目前被广泛承受的命名是 M.catarrhalis(MC)即卡他莫拉菌。该菌可引起人类多种感染。如急性中耳炎、上颌窦炎和下呼吸道感染，亦可引起脑膜炎、心膜炎、尿道炎，婴儿和儿童眼结膜炎、角膜炎和败血症。称为 Mora*edla(Branhamella)catarrhalis 即卡他莫拉(布拉汉)菌，目前被广泛承受的命名是 M.catarrhalis(MC)即卡他莫拉菌。MC 菌是一种革兰阴性双球菌。过去认为仅是安康人呼吸道的正常寄居菌群。近年来被认为是一种重要的呼吸道病原菌，其发率逐年增加，尤其多见于慢性阻塞性肺病(COPD)患者。据国外报道，MC 菌已跃居呼吸道感染的第叁位重要病原菌。国外已建立了 MC 感染的血清学检测方法。病症体征该菌可引起人类多种感染。如急性中耳炎、上颌窦炎和下呼吸道感染，亦可引起脑膜炎、心膜炎、尿道炎，婴儿和儿童眼结膜炎、角膜炎和败血症。近来报道 MC 尚可致男女性生殖泌尿道的感染如前庭大腺脓肿、男性尿道炎等。该菌产生酰胺酶的菌株渐多，为临床治疗带来一定困难。中耳炎：3 岁以前的儿童 80%曾患有至少一次中耳炎。反复出现中耳炎的儿童常伴有语言发育延迟。采用鼓膜穿刺术对中耳炎致病因子进展多中心研究，20 年间美国和欧洲有 15 个研究中心对穿刺得到的中耳液进展培养鉴定，得到完全一致的结论：中耳炎的主要致病菌为肺炎链球菌、未分型流感嗜血杆菌和 MC，其中 15%20%为 MC。近来采用较细菌培养更敏感的 PCR 方法对穿刺液进展鉴定，可能会得到更高的 MC 阳性率。COPD 患者的下呼吸道感染：因为 MC 与其他奈瑟菌从革兰染色及菌落形态上难以区别，故直到近 15 年来，其引起的 COPD 者下呼吸道感染始被重视。以下证据说明 MC 感染加速了 COPD 的进程：病情加速进展的 COPD 患者痰培养革兰染色优势菌为 MC，有时甚至为 MC 纯培养；COPD 病情加速的*些患者经气管穿刺吸痰可纯培养出 MC；被认为是 MC 感染使COPD 恶化的患者应用有效的抗菌药后病情改善；痰中有 MC 的 COPD 恶化者可检测出对 MC 的特异性免疫反响。目前估计 MC 感染是继未分型流感嗜血杆菌感染造成 COPD 病情恶化的第二位原因，30%由 MC 引起。COPD 患者在 MC 感染后的临床表现与其他细菌感染的表现没有区别，可出现咳嗽、咳痰增加，呼吸困难加重等。痰标本革兰染色细胞外均可发现大量革兰阴性的双球菌。老年人肺炎：位于美国及欧洲的研究中心发现 MC 是引起相当比例的老人肺炎患者的致病菌，因为 MC 可寄生于呼吸道而不出现任何病症，所以很难准确判定老人肺炎的比例，但一项前瞻性研究说明老人社区获得性肺炎中10%由 MC 引起，多数感染者有根底疾病如COPD、心脏衰竭、糖尿病等。虽然老人发生 MC 肺炎后病情危重，但爆发性肺炎少见。院呼吸道感染：20 世纪 80 年代人们即关注到 MC 可造成院下呼吸道感染，已有几起呼吸科病房爆发的报道。这些成年患者往往都有肺心病的根底。对爆发流行的别离菌进展鉴定发现有些爆发是有多种MC 菌株引起，而另一些爆发则来自同一克隆，说明MC 可在人与人之间传播。鼻窦炎：经鼻窦灌洗可得到鼻窦炎患者的标本，培养发现引起成人和儿童鼻窦炎的致病菌依次为未分型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和 MC。败血症：近来有文献报道 MC 可致败血症。MC 引起的败血症少见，可发生于任何年龄的人群中，从新生儿到老人，病情表现较大差异，从轻微病症到危及生命。根底疾病是决定预后的关键因素。在病毒感染后，MC 可引起儿童细菌性气管炎。MC 还可导致儿童眼结膜炎和角膜炎，其所造成的致死性脑膜炎也有一例报道。疾病病因MC 在血平板、巧克力平板等各种培养基上生长良好，菌落呈冰球状。菌落光滑、直径13mm，不透明，乳白色，易从培养基上刮下。本菌无芽孢、无鞭毛，形态上易与其他奈瑟菌属相混淆。MC 可产生氧化酶、触酶和 DNA 酶。菌体基因组 DNA 中 G+C 含量为40.040.3mol%。对 MC 外表构造的认识有利于说明细菌的致病机制、人体对细菌的免疫反响过程、疫苗的研制等。将不同地区别离到的MC 经对细菌外膜蛋白(outer membrane protein，OMP)进展纯化、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析发现其成分高度相似。主要 OMP 的特性已经说明，并用于疫苗的研制。MC 外膜包含有类脂-低聚糖(LOS)，由一个类脂 A 核与低聚糖偶合。95%的别离菌中含有叁种主要的抗原 LOS，根据 LOS 分子末端连接的糖的不同而分为不同的血清型。LOS 可能也是 MC 致病的毒力成分。大多数 MC都表达菌伞，菌伞与人体上皮细胞的糖(神经)鞘脂受体结合，从而黏附在呼吸道上皮细胞上，启动感染的过程。病理生理MC 可引起儿童和成人黏膜感染。细菌自呼吸道定植的部位可向邻近区域扩散出现感染的临床病症。鼻咽部的 MC 可经由欧氏管进入中耳导致中耳炎。有研究证实引起中耳炎的致病菌包括 MC 在呼吸道的定植是发生中耳炎的首要步骤，然而有病原菌的定植并不一定引起感染。成人 COPD 患者 MC 自正常寄植部位如何移行引起下呼吸道感染的机制尚知之甚少。OMP 有 A 至 H 等 8 种主要蛋白，分子量为 2198 103/L，具有血凝作用。近年一种新的 0MP 称为高分子量 OMP 或称为普遍存在的外表蛋白(ubiquitous surface protein A，UspA)引起了人们的广泛重视，是由两种基因编码，其编码的蛋白序列同源性在 90%以上。UspAl 编码基因的变异导致其编码蛋白黏附功能大大降低，纯化的蛋白对 HEp-2 细胞有亲嗜性，并可与纤连蛋白结合，此表现型的菌株毒力降低；UspA2 基因是补体耐受(plement resistance)基因，其蛋白易与玻璃体结合 s 蛋白结合。动物实验证明这两种蛋白具有将细菌从肺部去除的功能。UspA 的两种蛋白是目前研究最深入的 MC 蛋白，其作为疫苗的研制仍未成功。MC 外表有两种受体分别称为运铁蛋白结合蛋白(TbpA 和 TbpB)、乳铁蛋白结合蛋白(LbpA 和LbpB)。编码这些蛋白的基因具有局部同源性，而且这些蛋白也存在于奈瑟菌和嗜血杆菌等革兰阴性菌体外表，是为细菌的致病因子。编.z.-码基因的变易或缺失可影响其致病性及免疫原性。MC 产生的酰胺酶不仅保护着细菌产生的各种致病性的酶，而且使得其他严重呼吸道合并感染如肺炎链球菌、未分型流感嗜血杆菌感染对青霉素治疗无效。细菌间可发生与耐药相关性的基因传导，如 Bootsma 等发现 MC 与革兰阳性微生物偶有穿插耐药基因存在。此现象说明 MC 具有间接致病性。事实上，因上述情形而治疗失败已有报道，说明无论 MC 是纯培养阳性，还是混合培养阳性都具有重要的临床意义。老年患者痰标本常可别离出补体耐受菌株。补体耐受可认为是 MC 的一种致病因素：儿童 89%的下呼吸道别离 MC 菌株对补体介导的杀灭作用具有耐受性；而上呼吸道别离菌则多数敏感(58%)。补体耐受菌株可与人玻璃体结合蛋白结合形成阻碍补体攻击的膜复合物，从而抑制补体的最终通路。诊断检查诊断：根据各系统的临床表现、实验室检查等可判断感染发生的部位，细菌培养到MC 为确诊依据，应注意有根底疾病和免疫力低下的患者感染的临床表现可不典型。要依赖痰菌培养生化鉴定和涂片革兰染色，有条件者可进展分子生物学检测。实验室检查：细菌学检测应根据不同的感染部位尽早获得标本并进展细菌学鉴定。传统方法是根据糖类的降解反响及硝酸盐复原试验，此法需要大量细菌，耗时长，且易出现假阳性。近年来不断推出快速、准确、简易的方法，如改良糖类降解试验；产色底物快速酶试验；丁酸盐油脂水解试验；丁酸酯酶试验。其中：Bacto-TB 水解试验具有特异、实用、简单、费用低等优点，可对 MC 作出快速鉴定。基于LPS 的血清学分型、酰胺酶蛋白等电聚焦、蛋白外膜电泳谱均已用于MC 的表现型鉴定。最近基于核酸多态性的限制酶分析、巨限酶(macrorestriction enzyme)和脉冲场凝胶电泳(PFGE)技术也为细菌学检测提供了有力武器。菌株特异性 DNA 探针也已试用于临床。片段长度多态性分析(FLPA)和自动化核型分析系统用于临床别离菌的鉴定发现，耐药 MC 为同种间的异质基因，是来自于*一克隆的成功繁殖。此外，利用 PCR 和 16S rRNA 基因测序可准确鉴定 MC。同时测定叁种或更多种常见致病菌的多重(multiple*)PCR 技术也已经在临床应用。血常规检查白细胞数和中性粒细胞数显着增高，可有核左移。但免疫低下等机体反响较低者或老人和小儿等白细胞也可不高。影像学检查可用于肺部、鼻窦等感染的辅助诊断。其他辅助检查：肺部感染时，*线胸片可见异常病变。治疗方案自 1970 年代以来产生酰胺酶的 MC 菌株在美国和欧洲迅速增加，是细菌耐药性出现的一个实例。对产生酰胺酶的MC 株，即使药敏实验对氨苄西林敏感也要防止应用氨苄西林，因为氨苄西林可诱导 MC 产生酰胺酶。MC 所致许多感染均可口服抗生素治疗。MC 对以下药物通常是敏感的：阿莫西林-克拉维酸、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶复方磺胺甲噁唑、四环素、第二代口服头孢菌素、大环酯类、氟喹诺酮类等。MC 也对替卡西林、哌拉西林、注射用头孢菌素、氨基糖苷类抗生素敏感。对青霉素、氨苄西林、万古霉素、克林霉素和林可霉素耐药。因此对 MC 菌感染者，建议首选头孢唑林和(或)氨基糖苷类抗生素。此外，对于原发病的治疗，增强抵抗力、加强营养支持疗法等亦十分重要。并发症并发呼吸衰竭和循环衰竭。预后及预防预后：患者多有根底疾病如肺心病、肿瘤、糖尿病等。病死率高达 21%。预防：儿童和成人感染后会产生特异性 IgG，可能具有保护作用。MC 感染的动物模型说明用小鼠经黏膜免疫较之全身免疫效果更好。OMP 成分中的 B1，CopB/OMPB2，LbpB，OMP CD,OMP E，OMP G，TbpB 和 UspA 都曾用于疫苗的研究，但均无确切结论。估计研制出可用于临床的有效的疫苗仍需 10 年时间。流行病学随着抗生素、激素及免疫抑制剂的广泛应用，使人体寄生菌与宿主之间的关系发生了变化，院感染率明显增加。由于肺部感染的致病菌与患者口咽部寄居的菌群密切相关，所以 MC 菌可在条件适宜时致病。COPD 患者，久病体弱，长期应用广谱抗生素和激素，呼吸道防御功能及机体免疫力降低，使细菌进入下呼吸道而引起感染。人体的MC 带菌率与年龄有关，安康成人上呼吸道带菌率为 1%5%，有慢性肺部疾病者痰培养 MC 阳性率高于安康成人。婴儿在鼻咽部常有 MC 定植，冬季在病毒感染的根底上更易有 MC 定植。婴儿鼻咽部MC 定植率因不同地区而有较大的差异，如在纽约为66%，而在澳大利亚的Darwin 郊区则高达 100%，此差异可能与环境卫生条件、人种基因的不同、宿主因素等有关。鼻咽部的 MC 可导致儿童反复发生中耳炎。应用分子流行病学包括基因组限制性酶切分析(REA)、脉冲场凝胶电泳、PCR 等方法研究发现，婴儿及患有慢性肺部疾病的成人，呼吸道MC 呈动态性变化，即原有的 MC 不断被去除而新的 MC 又会出现，说明免疫反响使得人体可以识别并去除MC。MC 院感染可通过呼吸道传播，有证据说明MC 在痰液中可生存 3 星期以上，所以呼吸病房尤易造成人与人间的传播。.z.