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糖尿病药物治疗进展糖尿病药物治疗进展1什么是糖尿病什么是糖尿病？糖尿病定义：糖尿病定义：是一种由于胰岛素分泌缺陷及（或）其生物学作是一种由于胰岛素分泌缺陷及（或）其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖常导致各种脏器，尤其是眼、肾、神经及心血管的长常导致各种脏器，尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭。期损害、功能不全和衰竭。典型的临床表现为：多饮，多尿，体重下降。常典型的临床表现为：多饮，多尿，体重下降。常常合并高血压，血脂紊乱和肥胖，脂肪肝等多种代谢常合并高血压，血脂紊乱和肥胖，脂肪肝等多种代谢紊乱。紊乱。2致病原因：遗传因素和环境因素长期共同作用致病原因：遗传因素和环境因素长期共同作用的结果，各占的结果，各占50。主要问题：胰岛素缺陷或和胰岛素作用异常主要问题：胰岛素缺陷或和胰岛素作用异常（抵抗）。（抵抗）。基本改变：血糖增高及其他代谢紊乱基本改变：血糖增高及其他代谢紊乱3糖尿病流行现状2000年，全球糖尿病人数1.71亿，目前2.3亿多，每年700万递增。预计2030年，将增加至3.66亿。中国现有2700万糖尿病患者，仅次于印度，居世界第二。到2010年可达3100万，预计2030年可达4000万。糖尿病不仅是心血管疾病的等位因素，而且还是导致全球每30秒就有1人因糖尿病下肢病变而需要截肢并且成为肾功能衰竭和成人失明的首要原因。2004年我国糖尿病患病率为5.5%，2002年IGT发病率为3.31%，其中城市5.6%，农村1-2%。4按按WHOWHO和和IDFIDF建议：建议：糖尿病分型糖尿病分型：1 1型糖尿病。（型糖尿病。（5-10%5-10%）2 2型糖尿病。（型糖尿病。（90-95%90-95%）妊娠糖尿病。妊娠糖尿病。其他类型的糖尿病。其他类型的糖尿病。5糖尿病的诊断标准：糖尿病的诊断标准：（2006年年WHO关于糖尿病和关于糖尿病和高血糖中间状态诊断标准）高血糖中间状态诊断标准）62005年1月，WHO和IDF在日内瓦召开会议，建议用术语“高血糖中间状态”（intermediate hyperglycemin)代替“糖尿病前期”（pre-diabetes).可与正常血糖和糖尿病区别。术语“正常血糖”应是与发生糖尿病或心血管疾病危险很低的相关血糖值，即低于作为定义高血糖中间状态的血糖值。静脉血浆GS应作为测定和报告血糖浓度的标准方法。然而考虑到毛细血管血糖采集的普遍使用，对于负荷后的血糖数值，可提供毛细血管血浆葡萄糖的转化数值，静脉与毛细血管的空腹血浆葡萄糖呈相等值。7糖尿病糖尿病 空腹血糖空腹血糖:126mg/dl (7.0mmol/l)和和/或或 OGTT试验中，餐后试验中，餐后2小时血糖小时血糖:200mg/dl(11.1mmol/l)有临床症状有临床症状+随机血糖随机血糖 200mg/dl 重复测定重复测定2次结果都符合上述标准次结果都符合上述标准8 高血糖中间状态高血糖中间状态 1.空腹血糖受损（空腹血糖受损（IFG）：）：空腹血糖 110mg/dl(6.1mmol/l)126mg/dl(7.0mmol/l)2.糖耐量受损（糖耐量受损（IGT）：）：OGTT试验 140mg/dl(7.8mmol/l)200mg/dl(11.1mmol/l)一般视空腹血糖一般视空腹血糖 110mg/dl(6.1mmol/l)且葡且葡萄糖负荷后萄糖负荷后2H血糖血糖 140mg/dl(7.8mmol/l)为正为正常者。常者。9 糖尿病的并发症糖尿病的并发症：急性并发症急性并发症慢性并发症慢性并发症 微血管病变肾病（蛋白尿）肾病（蛋白尿）视网膜病（失明）视网膜病（失明）神经病变（手脚麻木）酮症酸中毒。酮症酸中毒。糖尿病高渗综合症糖尿病高渗综合症。乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒。大血管病变缺血性心脏病缺血性心脏病 脑动脉硬化脑动脉硬化 （心肌梗死）心肌梗死）（中风）（中风）末梢血管病变（足坏疽）（足坏疽）102 2 型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平相对的相对的b 细胞细胞功能功能患糖尿病的年数患糖尿病的年数112 2型糖尿病的高危人群型糖尿病的高危人群 高危人群：高危人群：血糖正常但易得血糖正常但易得糖尿病。糖尿病。有家族史有家族史 肥胖肥胖 血压血脂异常血压血脂异常 高热量高糖膳食，缺乏运动者高热量高糖膳食，缺乏运动者 巨大儿分娩史巨大儿分娩史 40 40岁以上岁以上12中国中国2 2型糖尿病并发疾病率型糖尿病并发疾病率 并发疾病并发疾病 疾病率（疾病率（疾病率（疾病率（%）高血压高血压 34.2 34.2 脑血管脑血管 12.6 12.6 心血管心血管 17.1 17.1 糖尿病足糖尿病足 5.2 5.2 眼部病变眼部病变 35.7 35.7 肾脏病变肾脏病变 34.7 34.7 神经病变神经病变 61.8 61.8 13 治疗治疗方法方法(五驾马车）：五驾马车）：糖尿病教育糖尿病教育 血糖监测血糖监测 运动疗法运动疗法饮食疗法饮食疗法 食食食食食食药物疗法药物疗法14目前血糖治疗达标普遍不理想与糖尿病人的胰岛 细胞功能进行性衰退相关患者本人自我管理意识差现有药物有效力有限严重低血糖发生率高，限制进一步强化治疗医生治疗理念策略落后特点1.发现迟。2.不及时治疗。3.达标率更低。15血糖达标已成为T2DM综合治疗的根本血糖达标意味着血糖控制的质和量两个方面应该强调控制点点、线线、面面 点点：空腹和餐后血糖，IDF2005年空腹6.1mmol/L,餐后8mmol/L.线线：HbA1C，其与DM慢性并发症发生风险正相关。ADA建议控制在7%（IDF 6.5%），在不发生低血糖情况下，越低越好。面面：降压、调脂、抗凝等综合治疗措施 共同达标16血糖波动对血管氧化、动脉硬化的影响最理想的血糖控制不仅要求血糖与HbAIC达标，更要注意减轻血糖的波动，真正作到优质达标 正常人的血糖波动较小 T2DM不但血糖浓度明显增高，且血糖波动较大波动性高血糖通过瞬间葡萄糖高峰与血糖波动引起动脉急性损害或氧化应激的直接糖毒性作用加重血管受损17血糖达标新策略早发现、早治疗、早达标争取出现治疗后“蜜月期”和出现“代谢记忆效应”对IFG、IGT提早实现生活干预可以推迟发生糖尿病（中国大庆经验）过去50年T2DM治疗：传统的阶梯治疗模式循证医学显示，早期药物联合治疗逐步成为趋势。其一针对不同发病机制，其二单药效力有限2005年EASO和IDF全球性T2DM治疗指南，强调DM确诊后尽早药物治疗，尽早联合治疗单独生活方式不能使HbA1C6.5%时，开始口服药物 18糖尿病治疗原则 恢复胰岛素分泌生理曲线，尽早保护胰岛功能高血糖发病原因胰岛素分泌曲线后移功能代偿；胰岛素分泌第一时相:多发生在1分钟开始，3-5分钟达峰，持续10分钟结束。19第一时相抑制肝脏葡萄糖的产生。减少肝糖输出；抑制胰高糖素的分泌；减少脂肪分解和FFA释放；以上结果，抑制了食后血糖的过度升高及后期血浆胰岛素的持续升高，避免了餐后高血糖和餐前的低血糖。而且还可以改善患者的局部炎症和局部的氧化应激状态，胰岛素除了降低血糖还有抗炎抗细胞凋亡。20第一时相缺失在IGT时已经出现，是细胞异常的早期标志；空腹血糖从4.5-5.0mmol/l时，细胞的量略有增加，代偿性增生也开始；空腹血糖波动在5.0-7.0mmol/l时，a.当6.4mmol/l,细胞刺激的急性胰岛素分泌反应（AIR）已经消失，这一段时间距发展成为临床明显的糖尿病时间延长b.当空腹血糖上升到7.3-10mmol/l时胰岛细胞量进一步减少；c.当达到16-20mmol/l,细胞量减少一半以上，且增殖减少，最后细胞功能衰竭。21糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗：胰岛素胰岛素口服降糖药口服降糖药UKPDS试验提示：严格控制血糖至接近正常水平，可延缓或抑制DM大血管、微血管病变的发生和发展。DM随着病程的延长，血糖控制将越来越难，这与细胞功能逐渐丧失密切相关，所以如何在早期治疗，掌握降糖药物适应症，使血糖理想控制，积极保护积极保护细胞细胞功能将至关重要！功能将至关重要！22口服降糖药：口服降糖药：磺脲磺脲类类格列奈类格列奈类（苯甲酸衍生物；氨基酸衍生物）苯甲酸衍生物；氨基酸衍生物）双胍双胍类类葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂类类噻唑噻唑烷烷二酮二酮类（胰岛素增敏剂）类（胰岛素增敏剂）胰高血糖素样肽（胰高血糖素样肽（GLP-1)GLP-1)类似物及类似物及DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂 23磺脲磺脲类（类（SUSU）降糖药：降糖药：作用机制：作用机制：促进胰岛细胞分泌胰岛素（INS）代代 表：表：甲苯磺丁脲D860、优降糖、达美康、亚莫利等适应症：适应症：40岁以后发病；发病史5年；体重正常或轻度肥胖；未用过INS或每日40单位（尤其3月），空腹血糖仍10mmol/l、HbA1cHbA1c 9.5%，每年发生率为5-10%。在控制2型糖尿病患者中仍有75%的患者空腹血糖未能得到有效控制。处理：排除可能的诱因，调整使用剂量，联合用药、加用INS或换用其他口服药等。27 瑞易宁采用先进的瑞易宁采用先进的“胃肠道治疗系统（胃肠道治疗系统（GITSGITS）”控释技术控释技术瑞易宁产品说明书，2007.4.1528M Chung,I Kourides,W Canovatchel,et al.J.Clin.Pharmacol,2002,42(6):651-657.一项随机、开放、交叉研究，入选25名2型糖尿病男性患者，患者第一阶段服用格列吡嗪普通片10mg每天两次，第二阶段服用格列吡嗪控释片（瑞易宁）20mg每天一次，各5天。时时 间（小时）间（小时）瑞易宁维持稳定的血药浓度瑞易宁维持稳定的血药浓度10mgBID20mgQD29Data on file,Pfizer Inc,New York,NY去掉时时时时 间（小时）间（小时）间（小时）间（小时）(mU/L)(mU/L)格列吡嗪水平格列吡嗪水平(ng/ml)(ng/ml)一项一项20例男性例男性2型糖尿病患者参加的对照研究，患者分别服用格列吡嗪控释片（瑞易宁）型糖尿病患者参加的对照研究，患者分别服用格列吡嗪控释片（瑞易宁）20mg每天一次或格列吡嗪普通片每天一次或格列吡嗪普通片10mg每天每天2次，共次，共5天。天。瑞易宁促进胰岛素分泌接近正常人的 分泌节律3015例2型糖尿病随机、对照、交叉研究 比较三种促泌剂。格列吡嗪普通片15-40mg、格列吡嗪控释片（瑞易宁）5-20mg 或那格列奈120mg治疗7-10天。Mary F.Carroll,Absalon Gutierrez,Marygrace Castro,et al.J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11):52485254.瑞易宁有效控制空腹血糖瑞易宁有效控制空腹血糖安慰剂 瑞易宁 格列吡嗪 那格列奈31 Mary F.Carroll,Absalon Gutierrez,Marygrace Castro,et al.J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11):52485254.纳入纳入15例例2型糖尿病患者的随机、对照、交叉研究比较了三种胰岛素促泌剂控制型糖尿病患者的随机、对照、交叉研究比较了三种胰岛素促泌剂控制2型糖尿病患型糖尿病患者血糖的效果。患者随机接受安慰剂、格列吡嗪普通片者血糖的效果。患者随机接受安慰剂、格列吡嗪普通片15-40mg、格列吡嗪控释片（瑞易宁）、格列吡嗪控释片（瑞易宁）5-20mg或那格列奈或那格列奈120mg治疗治疗7-10天。天。瑞易宁不过度促进胰岛素的分泌瑞易宁不过度促进胰岛素的分泌32Mary F.Carroll,Absalon Gutierrez,Marygrace Castro,et al.J Clin Endocrinol Metab,2003,88(11):52485254.*：P P0.050.05，与安慰剂相比，与安慰剂相比，与安慰剂相比，与安慰剂相比(血糖血糖血糖血糖AUC)AUC)时间（小时）时间（小时）时间（小时）时间（小时）纳入纳入15例例2型糖尿病患者的随机、对照、交叉研究比较了三种胰岛素促泌剂控制型糖尿病患者的随机、对照、交叉研究比较了三种胰岛素促泌剂控制2型糖尿病患型糖尿病患者血糖的效果。患者随机接受安慰剂、格列吡嗪普通片者血糖的效果。患者随机接受安慰剂、格列吡嗪普通片15-40mg、格列吡嗪控释片（瑞易宁）、格列吡嗪控释片（瑞易宁）5-20mg或那格列奈或那格列奈120mg治疗治疗7-10天。天。瑞易宁有效控制餐后血糖瑞易宁有效控制餐后血糖瑞易宁安慰剂33瑞易宁疗效与安全性研究（GEST）为一多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，从62个研究中心入选594例2型糖尿病患者，分为格列吡嗪控释片（瑞易宁）组（n=393，最大剂量20mg/d）和安慰剂组（n=201），观察16周。治疗前后治疗前后HbA1c差值（差值（%）*：P0.0001，与安慰剂相比安慰剂安慰剂格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片（瑞易宁（瑞易宁）下降下降1.44*Blonde L,et al.Diabetes,1996,45(Suppl 2):285A.-10.50-0.510.570.57-0.87瑞易宁有效降低瑞易宁有效降低HbA1cHbA1c34格列奈类降糖药格列奈类降糖药：作用机制：作用机制：非SU类促胰岛素分泌药，与SU类的作用基本相同。与传统与传统SU比较：比较：1.早期促胰岛素分泌作用较SU强；2.模拟生理胰岛素分泌模式；3.恢复早期胰岛素分泌，有降低FFA作用，对糖、脂代谢异常均有效。4.有利于延缓细胞功能的衰竭；代表：代表：苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物瑞格列那（诺和龙、孚来迪）瑞格列那（诺和龙、孚来迪）氨基酸衍生物氨基酸衍生物那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）两者都属格列奈类，作用方式基本相同，因结构和选择性方面的不同，那格列奈与K+-ATP通道结合、离解的速度皆快，从而更快的恢复胰岛素的1相分泌，能更快速降低餐后高血糖且具有血糖依赖性，低血糖发生与安慰剂相似。35双胍类降糖药：双胍类降糖药：作用机制：作用机制：抑制肝糖输出，增加周围组织对GS的摄取和利用，抑制胰高血糖素的释放。2002年英国NICE指南，2005年IDR亚太和全球指南中，二甲双胍均被推荐为正常体重患者的一线口服降糖药物之一，以及超重及肥胖者的DR-一线口服降糖药物。降糖外作用：降糖外作用：1.改善血脂紊乱；2.降低体重；3.减少高凝倾向；4.改善PCOS患者的女性多毛症，月经正常，诱导排卵。5.减少心血管事件的发生率和病死率。6.延缓IGT和IFG患者向2型糖尿病的进展。36临床应用：临床应用：无特殊禁忌症时，一般糖尿病人作为首选用药，尤其是肥胖的糖尿病病人。在血糖不能达标时，常需要联合应用，二甲双胍和磺脲类、格列奈类、胰岛素、噻唑烷二酮类降糖效果可以起到叠加作用，与葡萄糖苷酶抑制剂类则可引起不能耐受的胃肠道副反应。代表：代表：格华止 37葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药：类降糖药：作用机制：作用机制：以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病降低餐后血糖为目的的药物。代表：代表：阿卡波糖拜糖苹、卡搏平50mg/片 伏格列波糖倍欣0.2 50mg/片38临床疗效及评价临床疗效及评价：此类药物疗效与胃肠道反应和食物组成有一定关系，主要对于以碳水化合物饮食为主的糖尿病患者降糖疗效明显。因其胃肠道副作用较为普遍，不宜与助消化药合用，肠道炎症、肝肾功能异常（血肌肝176.8umol/L）不用，合用其它降糖药发生低血糖时，应静注或口服葡萄糖予以纠正。39肠促胰素GLP-1和GIP（抑胃肽）GLP-1GIP由回肠和结肠的L细胞分泌由十二指肠的K细胞释放以GS依赖的方式促进细胞分泌胰岛素以GS依赖的方式促进细胞释放胰岛素抑制胃排空对胃排空影响极小减少饮食摄入、减轻体重对饱腹感或体重无明显影响以GS依赖方式抑制细胞分泌胰高血糖素未显示对细胞分泌胰高血糖素有抑制作用可影响细胞更新可影响细胞更新40图241DPP-IV二肽基肽酶抑制剂 1.通过可逆性抑制二肽基肽酶延缓活性GLP-1降解。2.现有制剂为维洛列汀、西他列汀能够有效地增加胰岛素分泌，抑制胰升糖素分泌，且具有葡萄糖依赖性。3.降低HbA1c的幅度与治疗前的基础水平关系密切。4.不增加体重，低血糖及胃肠道反应发生率很低。42噻唑噻唑烷烷二酮二酮类降糖药（类降糖药（TZDTZDS S）：）：作用机制：作用机制：过氧化酶体增生激活受体r（PPAR-r）的高度选择性及强力激动剂。主要针对脂肪组织、肌肉组织和肝脏的胰岛素增敏剂。代表：代表：罗格列酮文迪雅（马来酸罗格列酮）4mg/d 太罗（盐酸罗格列酮）4mg/d 43TZDs的临床获益降低HbA1c约1-1.5%A1c控制更持久预防约60%的DM发生降低SBP/DBP约3.5/1.8mmHg减少尿蛋白降低生物标志物如CRP、MMP-9、PAI-1、SAA、CD40l等44升高脂联素减少颈动脉IMT延缓动脉粥样硬化进展（IVOS）减少PCI后血运重建改善LFTs减轻脂肪肝降低腰/臀比升高HDL45临床疗效及评价：临床疗效及评价：此类药须在胰岛素存在的情况下才能发挥作用，故不能用于1型糖尿病患者中。一般患者使用后胰岛素抵抗可得到改善。与其他降糖药物合用，效果可叠加，防止低血糖发生。但对肝功能（ALT2.5-3倍）须停药，心功能不全禁用。可使体重增加和改善PCOS。46 胰岛素：胰岛素：胰岛素是胰岛素是目前目前治疗糖尿病治疗糖尿病最生理、最有效、最生理、最有效、副作用小副作用小，主要生理作用是调节糖代谢。适用于，主要生理作用是调节糖代谢。适用于所有类型糖尿病的药物。所有类型糖尿病的药物。胰岛素由胰岛素由5151个氨基酸组成，分个氨基酸组成，分A A、B B链，由两链，由两个双硫键连接，个双硫键连接，A A链中还有一个二硫键将第链中还有一个二硫键将第6 6和第和第1111个氨基酸残基相连接。个氨基酸残基相连接。A A链含链含2121个氨基酸残基，个氨基酸残基，B B链含链含3030个氨基酸残个氨基酸残基。基。47胰岛素的药理作用对碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢和储存起多方面的作用；促使肌肉、脂肪组织对GS的主动转运吸收；生成能量、或糖原或以二酰甘油的形式存储起来；促进肝摄取葡萄糖并转为糖原；抑制肝脏糖原分解及糖异生，抑制肝糖原输出；促进组织对碳水化合物、氨基酸、脂肪的摄取，加速蛋白质合成及抑制脂肪细胞中FFA的释放，抑制酮体生成，调节物质代谢。48中国胰岛素分泌研究组第4次会议观点早期胰岛素强化治疗适用于病程小于5年，超重或肥胖、空腹血糖 11.1mmol/L，HbA1c7.5%，尚未正规治疗的重症T2DM血糖维持正常的时间可能是消除糖毒性、诱导长期缓解的重要因素此疗法不适合老年DM患者，或已有明显心脑血管并发症者，以及无法坚持良好生活方式者和缺乏应用胰岛素治疗经验的医生及无条件监测血糖者第一时相胰岛素恢复是获得长期缓解的重要指标49胰岛素强化治疗中可联合应用增加胰岛素敏感性的口服降糖药物以尽量减少外源性胰岛素的应用消除高糖毒性可应用胰岛素泵、胰岛素多次（短效+长效或多次预混）皮下注射等方法50经过临床研究发展按制剂来源不同分经过临床研究发展按制剂来源不同分：1.1.动物胰岛素（第一代胰岛素制剂）动物胰岛素（第一代胰岛素制剂）1922 1922年年1 1月月1 1日，日，1 1月月2323日第一次应用，以后不日第一次应用，以后不断进行提纯、层析实现了单组分胰岛素断进行提纯、层析实现了单组分胰岛素2.2.合成人胰岛素（第二代胰岛素制剂）合成人胰岛素（第二代胰岛素制剂）1974 1974年实现了人工胰岛素的化学合成，年实现了人工胰岛素的化学合成，1979-1981 1979-1981年实现了胰岛素的年实现了胰岛素的DNADNA技术的生物技术的生物合成。合成。513.3.胰岛素类似物（第三代胰岛素制剂）胰岛素类似物（第三代胰岛素制剂）4.4.新剂型胰岛素新剂型胰岛素 吸入剂吸入剂 口服胰岛素口服胰岛素52胰岛素类似物制剂：胰岛素类似物制剂：分类分类代表代表起效时间起效时间达峰时间达峰时间持续时间持续时间氨基酸结构改氨基酸结构改变变赖脯胰岛素赖脯胰岛素（IL）优泌乐优泌乐/速秀霖速秀霖5-15min30-60min-28、29位脯、位脯、赖氨酸次序调赖氨酸次序调换换门冬胰岛素门冬胰岛素（IA）诺和锐诺和锐/诺和锐诺和锐特充特充10-20min45-52min3-5H第第28位赖位赖-氨酸氨酸换成天门冬换成天门冬甘精胰岛素甘精胰岛素（IG）来得时来得时/长秀霖长秀霖120-240min无峰谷效应无峰谷效应20-24HA链链21位天门位天门冬氨酸换成甘冬氨酸换成甘氨酸，氨酸，B链末端链末端加二个精氨酸加二个精氨酸分子分子53临床应用：临床应用：速效类似物可以用于胰岛素泵（CSII），也可和中长效胰岛素或类似物联合每天多次注射（MDII）来控制餐后血糖。1型糖尿病患者使用CSII中选择IL或IA比RI在控制餐后血糖，改善HbAIc更理想，且INS用量较少，发生低血糖危险性小。54新剂型胰岛素：新剂型胰岛素：1.吸入剂型；吸入剂型；2.口服胰岛素剂型；口服胰岛素剂型；优点：优点：改变目前单一的给药方式。缺点：缺点：造成鼻黏膜及消化道黏膜的损伤，存在毒副反应，有效治疗剂量难以控制。5556