肠道微生物课件.ppt

Programming of Host Metabolismby the Gut Microbiota 1-相关介相关介绍1阐述述肠道微生物区系与肥胖的关系道微生物区系与肥胖的关系2综述内容述内容论述述肠道微生物区系与代道微生物区系与代谢性疾病的关系性疾病的关系3 3结论与展望与展望4 42-前言前言 人体人体肠道内藏着一个与人道内藏着一个与人类宿主共同宿主共同进化的复化的复杂生生态系系统肠道微生物区系。道微生物区系。细菌菌组成人体成人体肠道微生物区系的道微生物区系的绝大部分，但也存在古大部分，但也存在古细菌、病毒菌、病毒和原生和原生动物。物。肠道微生物道微生物组，也就是，也就是肠道微生物的共同基因道微生物的共同基因组，编码了至少超了至少超过我我们基因基因组的的150150倍的基因，倍的基因，这些都很好的表明了些都很好的表明了肠道微生物区系在人体健康上道微生物区系在人体健康上的潜在影响。的潜在影响。3-人体人体肠道微生物区系的道微生物区系的组成成肠道微生物区系的代道微生物区系的代谢功能功能 相相关关介介绍宿主宿主对微生物定植的反微生物定植的反应4-一、人体一、人体肠道微生物区系的道微生物区系的组成成 人体人体肠道微生物区系道微生物区系对饮食食结构的改构的改变是具有是具有活力和敏感的。胎儿在子活力和敏感的。胎儿在子宫内是无菌的，出生内是无菌的，出生时会会迅速定植迅速定植环境中的境中的细菌。人体最初的微生物区系低菌。人体最初的微生物区系低多多样性，之后会性，之后会变得更多得更多样性。性。一些研究已一些研究已经证明了，炎性明了，炎性肠道疾病患者的道疾病患者的肠道微生物区系的多道微生物区系的多样性降低。性降低。5-一、人体一、人体肠道微生物区系的道微生物区系的组成成消极消极选择机制：机制：如如饮食食对于于肠道微道微生物区系的形成是生物区系的形成是一个重要因素。一个重要因素。宿主的宿主的免疫系免疫系统通通过杀死特定的死特定的细菌菌群体，也可能改群体，也可能改变肠道微生物群落。道微生物群落。积极极选择机制：机制：可能是可能是宿主的因素宿主的因素，允允许特定的特定的细菌粘菌粘附。附。例如上皮例如上皮细胞的糖胞的糖脂或宿主粘液中的脂或宿主粘液中的特定聚糖。特定聚糖。成人微生物区系成人微生物区系6-人人体体肠道道微微生生物物区区系系的的组成成7-二、宿主二、宿主对微生物定植的反微生物定植的反应 早期早期肠道道对微生物定植微生物定植反反应的研究大多都是从的研究大多都是从动物模物模型中型中获得。无菌小鼠有得。无菌小鼠有细长和更薄的和更薄的肠绒毛，然而，毛，然而，细长的的绒毛毛结构更容易受到感染，因此，一个正常构更容易受到感染，因此，一个正常肠道微生物区系道微生物区系定植后定植后,绒毛毛缩短短变粗粗,细胞的胞的组成明成明显改改变。此外，此外，肠道的定植也促道的定植也促进小小肠免疫免疫细胞的胞的补充和充和肠道相道相关淋巴关淋巴组织的形成。更重要的是，最近研究已的形成。更重要的是，最近研究已经证实，先天，先天免疫和适免疫和适应性免疫系性免疫系统互相互相补充来充来维持宿主和微生物区系的持宿主和微生物区系的共生。共生。定定定定义义微生物定植：微生物定植：各种微生物经常从不同环境落到人体，并能在一定部位定居和不断生长、繁殖后代的现象。8-三、三、肠道微生物区系的代道微生物区系的代谢功能功能 肠道微生物区系道微生物区系处在在饮食食和宿主基因和宿主基因组之之间的交叉点，的交叉点，因此其因此其对食物的加工和制造，食物的加工和制造，为宿主提供了宿主提供了营养物养物质具有重具有重要意要意义。此外，。此外，肠道微生物区道微生物区系也可能影响系也可能影响药物代物代谢，是一，是一种重要的外源化合物种重要的外源化合物“解毒解毒剂”。一些研究表明无菌状。一些研究表明无菌状态相相似似热量量摄入限制，抑制形成肥入限制，抑制形成肥胖。而抑制胖。而抑制饮食引起的肥胖取食引起的肥胖取决于特定决于特定饮食微生物区系的相食微生物区系的相互作用。互作用。9-肥胖个体中的微生物区系肥胖个体中的微生物区系宏基因宏基因组与肥胖与肥胖肥胖手肥胖手术与与肠道微生物区系道微生物区系肠道微生物区系直接参与引起肥胖道微生物区系直接参与引起肥胖 肥肥胖胖与与肠道道微微生生物物区区系系10-肠道微生物区系可能是道微生物区系可能是调节肥胖的一种肥胖的一种环境因素，境因素，这个个发现促使了促使了研究去研究去测试肠道微生物区系在肥胖个体中是否改道微生物区系在肥胖个体中是否改变。一些研究。一些研究显示：示：一、肥胖个体中的微生物区系一、肥胖个体中的微生物区系2在肥胖个体中在肥胖个体中拟杆杆菌菌门的的细菌减少。菌减少。但但拟杆菌杆菌门的水平的水平和肥胖没有直接相和肥胖没有直接相关，而与能量关，而与能量摄入入有关。有关。1肥胖与微生物多肥胖与微生物多样化降低有关化降低有关。炎性炎性肠道疾病和肥道疾病和肥胖之胖之间可能存在一可能存在一些共同的病因学。些共同的病因学。许多研究也多研究也证明了健康的个体与明了健康的个体与肠道微生物的多道微生物的多样性和普拉梭性和普拉梭菌数量的提高有关。菌数量的提高有关。11-二、宏基因二、宏基因组与肥胖与肥胖 宏基因宏基因组，是指特定，是指特定环境中全部微小生物境中全部微小生物遗传物物质的的总和。和。在肥胖人的微生物在肥胖人的微生物组中，增加了有利于能量提取和那些中，增加了有利于能量提取和那些参与降解碳水化合物的基因，参与降解碳水化合物的基因，这使从富含碳水化合物使从富含碳水化合物饮食中食中获取取营养物的能力和短养物的能力和短链脂肪酸的生成增加，短脂肪酸的生成增加，短链脂肪酸可脂肪酸可用作糖异生作用和脂肪生成的底物。用作糖异生作用和脂肪生成的底物。宏基因宏基因组的研究的研究还需要去需要去证明，在肥胖和明，在肥胖和2 2型糖尿病人型糖尿病人中微生物中微生物组是怎是怎样改改变的。的。12-三、肥胖手三、肥胖手术与与肠道微道微生物生物外科手术的方法，胃旁路手胃旁路手术指一指一系列系列类似的、用于治似的、用于治疗肥胖症的外科手肥胖症的外科手术，其共同特征，其共同特征为重新排列小重新排列小肠的位置，的位置，改改变食物食物经过消化道的途径，减消化道的途径，减缓胃排胃排空速度，空速度，缩短小短小肠，降低吸收。，降低吸收。胃旁路手术引起长期的重量减少，时间甚至可以超过15年。最近研究已经表明了胃旁路术的确显著改变肠道微生物的组成，因此，肥胖手术一些有利的影响可能归因于肠道微生物区系的改变。四、引起肥胖的直接参四、引起肥胖的直接参与与以上几点表明了在肥胖人群中肠道微生物区系发生了改变，但并没有区分原因和后果，即是肠道微生物区系促进了肥胖的发病机制呢？还是肠道微生物区系的改变仅仅是肥胖的一个后果？通过将肥胖小鼠与正常对照组小鼠的肠道微生物区系定植到无菌受体中，获得了肥胖个体的肠道微生物区系促进肥胖发病机制的直接证据。因此，肥胖表型能够通过微生物区系在生物之间移植。肥胖与肥胖与肠道微生物区系道微生物区系13-参与其他代参与其他代谢性疾病性疾病促促进代代谢性疾病的机制性疾病的机制肠道微生物区系与炎症道微生物区系与炎症肠内分泌功能的内分泌功能的调节 肠道道微微生生物物与与代代谢性性疾疾病病肠道微生物区系影响代道微生物区系影响代谢编程程吗？14-一、一、肠道微生物区系参与其他代道微生物区系参与其他代谢性疾病性疾病 肥胖个体中肥胖个体中肠道微生物区系促道微生物区系促进了肥胖的了肥胖的发病机制，病机制，而肥胖与一些而肥胖与一些综合征有关，例如血脂异常、胰合征有关，例如血脂异常、胰岛素抵抗、素抵抗、2 2型糖尿病、高血型糖尿病、高血压和心血管疾病。因此，和心血管疾病。因此，肠道微生物区道微生物区系也可能参与了其他代系也可能参与了其他代谢性疾病。一些研究性疾病。一些研究显示了，示了，肠道道微生物区系可能与一些代微生物区系可能与一些代谢性疾病有关。性疾病有关。15-一、一、肠道微生物区系参与其他代道微生物区系参与其他代谢性疾病性疾病糖尿病糖尿病与与变形菌的增加和厚壁菌形菌的增加和厚壁菌门的减少有关，尤的减少有关，尤其与梭状芽其与梭状芽孢杆菌杆菌类的减少有关。在的减少有关。在2型糖尿型糖尿病病人中微生物区系的改病病人中微生物区系的改变可能促可能促进了病情了病情的的恶化。化。动动脉粥脉粥样样硬化硬化一些研究一些研究显示，在口腔或示，在口腔或肠道中的微生物区道中的微生物区系可能系可能转运到运到动脉粥脉粥样硬化斑硬化斑块中，从而促中，从而促进了炎症，了炎症，这可能增加了斑可能增加了斑块破裂的破裂的风险。胆固醇胆固醇代代谢谢与血清胆固醇水平相关的特定与血清胆固醇水平相关的特定细菌表明，菌表明，肠道微生物区系可能道微生物区系可能调节胆固醇代胆固醇代谢，影响宿，影响宿主的脂主的脂质代代谢。16-二、二、肠道微生物区系促道微生物区系促进代代谢性疾病的机制性疾病的机制 与人体的其他器官相比，与人体的其他器官相比，肠道微生物区系是一个有活力道微生物区系是一个有活力的的“器官器官”，对于于饮食的改食的改变，它可迅速改，它可迅速改变其其细胞胞组成和成和基因基因转录网网络。最近数据。最近数据显示，示，肠道微生物区系和道微生物区系和热量密度量密度之之间具有相互的影响。具有相互的影响。肠道微生道微生物区系物区系热量密量密度度影响影响调节17-二、二、肠道微生物区系促道微生物区系促进代代谢性疾病的机制性疾病的机制 肠道微生物区系通道微生物区系通过几个途径促几个途径促进肥胖：肥胖：1、肠道微生物的存在由一个尚不明确的机制，促道微生物的存在由一个尚不明确的机制，促进了了小小肠中葡萄糖中葡萄糖摄取的增加，从而增加脂肪生成。取的增加，从而增加脂肪生成。2 2、肠道微生物区系抑制了道微生物区系抑制了肠道血管生成素道血管生成素样蛋白蛋白4 4（Angptl4)Angptl4)的表达，的表达，导致甘油三致甘油三酯在脂肪在脂肪组织中中储存。存。18-三、三、肠道微生物区系与炎症道微生物区系与炎症 新新陈代代谢与炎症是与炎症是紧密相关的，密相关的，肠道微生物区系通道微生物区系通过促促进低低级的代的代谢炎症，促炎症，促进了代了代谢异常。异常。巨噬巨噬细胞在脂肪胞在脂肪组织中中进行噬菌作用，激活行噬菌作用，激活TollToll样受受体体4 4促促进了炎症，降低了胰了炎症，降低了胰岛素敏感度。素敏感度。一些研究一些研究结果表明，果表明，肠道微生物区系通道微生物区系通过影响影响饮食中能食中能量吸收能力和量吸收能力和调节代代谢，和，和/或或调节炎症信号炎症信号转导途径，能途径，能直接促直接促进宿主的新宿主的新陈代代谢。19-四、四、肠内分泌功能的内分泌功能的调节 在在远端端肠道中道中纤维素素发酵酵产生短生短链脂肪酸，其在脂肪酸，其在肠道中道中通通过G-G-偶偶联受体受体GPR41GPR41和和GPR43GPR43，具有重要的信号功能。，具有重要的信号功能。肠道分泌道分泌细胞表达短胞表达短链脂肪酸受体脂肪酸受体GPR41,GPR41,它它们的功能可能因此的功能可能因此受到受到肠道微生物区系道微生物区系发酵能力的酵能力的调节。GPR43GPR43受体是受体是肠道中道中炎症反炎症反应的一种的一种调节剂，研究，研究发现，Gpr43Gpr43缺陷型小鼠缺陷型小鼠对饮食引起的肥胖有抵抗作用。食引起的肥胖有抵抗作用。20-四、四、肠内分泌功能的内分泌功能的调节 胆汁酸的代胆汁酸的代谢，肠道微生物区系道微生物区系对胆汁酸的降解胆汁酸的降解结合、合、脱脱氢和脱和脱羟基有重要作用，会基有重要作用，会导致次致次级胆汁酸和增加胆汁酸和增加这些些信号分子的化学多信号分子的化学多样性。性。结肠中微生物区系将胆酸生成石中微生物区系将胆酸生成石胆酸，激活了胆酸，激活了G-G-偶偶联受体受体TGR5TGR5（也称（也称为GPBAR1GPBAR1、M-BARM-BAR和和BG37)BG37)，增加了代，增加了代谢率和能量的消耗。最近的数据率和能量的消耗。最近的数据证明了，明了，结肠中的中的L-L-细胞也表达胞也表达TGR5TGR5，在，在L-L-细胞中激活胞中激活TGR5TGR5会会诱导肠促胰促胰岛素素GLP-1GLP-1的分泌，促的分泌，促进提高肥胖小鼠的胰腺功能和提高肥胖小鼠的胰腺功能和糖代糖代谢。因此，个体宏基因因此，个体宏基因组的不同的不同导致致产生短生短链脂肪酸和石脂肪酸和石胆酸的能力不同，从而有胆酸的能力不同，从而有GLP-1GLP-1水平和糖耐量的不同。水平和糖耐量的不同。21-22-五、五、肠道微生物区系影响代道微生物区系影响代谢编程程吗？对于于2 2型糖尿病和胰型糖尿病和胰岛素抵抗，素抵抗，肠道微生物区系促道微生物区系促进了了疾病的疾病的发展，但展，但肠道微生物区系又道微生物区系又显示出示出预防防1 1型糖尿病。型糖尿病。研究表明，研究表明，肠道微生物区系首先影响的不是免疫系道微生物区系首先影响的不是免疫系统，而是可能改而是可能改变代代谢环境，然后境，然后对免疫系免疫系统产生深生深远的影响，的影响，在在怀孕期孕期间和幼儿和幼儿时期，期，肠道微生物道微生物组成的成的调节能提供一个能提供一个新的治新的治疗方法来方法来预防或治防或治疗疾病。疾病。23-结论与展望与展望 鉴于于测序的成本正在迅速下降，所以主要的挑序的成本正在迅速下降，所以主要的挑战是数据是数据的分析，而不是数据的的分析，而不是数据的产生。生。代代谢组是指某一生物或是指某一生物或细胞在胞在一特定生理一特定生理时期内所有的低分子量代期内所有的低分子量代谢产物。从肥胖病人或物。从肥胖病人或糖尿病病人和健康糖尿病病人和健康对照照组中，移植代中，移植代谢组到到转基因的无菌小基因的无菌小鼠中，鼠中，这可能会提供确定可能会提供确定肠道微生物区系是怎道微生物区系是怎样引起代引起代谢性性疾病的。早期生活中的代疾病的。早期生活中的代谢组以及区域代以及区域代谢组的的详细研究，研究，对于去确定是否能重新于去确定是否能重新编程程是必是必须的。的。这可能会提供一个新可能会提供一个新的治的治疗方法来方法来预防或治防或治疗疾病。疾病。24-Thank You!25-