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第八章第八章 自身免疫性疾病自身免疫性疾病Autoimmunity&Autoimmune Disease.一、概一、概 述述基本概念基本概念 自身免疫（自身免疫（autoimmunity）是指机体免疫系统是指机体免疫系统对自身抗原产生免疫应答，产生自身抗体和对自身抗原产生免疫应答，产生自身抗体和/或自或自身致敏身致敏T细胞的现象。细胞的现象。自身免疫病（自身免疫病（autoimmune disease,AID）自身免疫达到一定强度，造成组织器官损伤和功能自身免疫达到一定强度，造成组织器官损伤和功能障碍并引起相应临床症状。障碍并引起相应临床症状。.自身抗体（自身抗体（autoimmune Ab）AID重要标记重要标记基本概念基本概念生理性自身抗体：生理性自身抗体：效价低效价低,协助清除衰老蜕变的协助清除衰老蜕变的 自身细胞和成分。自身细胞和成分。自身反应自身反应T细胞细胞(autoreactive T cell)引起引起AID的自身攻击性的自身攻击性T细胞细胞病理性自身抗体：病理性自身抗体：效价高效价高,可直接导致疾病发生。可直接导致疾病发生。如抗核抗体等。如抗核抗体等。.自身免疫病的基本特征自身免疫病的基本特征 1.高效价自身抗体和高效价自身抗体和/或与自身反应性致敏或与自身反应性致敏T细胞细胞 2.损害部位有淋巴细胞和浆细胞浸润，损害部位有淋巴细胞和浆细胞浸润，3.可复制出相似的病理模型，可复制出相似的病理模型，4.病情与自身免疫反应强度密切相关，病情与自身免疫反应强度密切相关，5.常呈反复发作和慢性迁延，常呈反复发作和慢性迁延，6.有遗传倾向且好发于女性，有遗传倾向且好发于女性，7.免疫抑制剂只治疗有一定疗效。免疫抑制剂只治疗有一定疗效。.0102030 40506070809050100女性女性男性男性自自身身抗抗体体检检出出率率生理性自身抗体生理性自身抗体.AID分类分类 1.按自身抗原的分布（特异性）按自身抗原的分布（特异性）器官特异性器官特异性AID:自身抗原是器官特定成分，病变常自身抗原是器官特定成分，病变常 局局 限于某特定的器官。限于某特定的器官。如胰岛素依赖型糖尿病如胰岛素依赖型糖尿病 （IDDM）、）、Graves病等。病等。器官非特异性器官非特异性AID:自身抗原是细胞核或线粒体，病自身抗原是细胞核或线粒体，病 变可边及全身各器官和结缔组织。变可边及全身各器官和结缔组织。如系统性红（如系统性红（SLE）、）、类风湿关节（类风湿关节（RA）。）。.2.按诱因分类按诱因分类 原发性原发性AID：无明显外因无明显外因 继发性继发性AID：有明显外因有明显外因3.按病程分类按病程分类 急性局限性急性局限性 如如 特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜 慢性局限性慢性局限性 如如 重症肌无力重症肌无力 急性全身性急性全身性 如如 EBV感染感染 多种自身抗体多种自身抗体 慢性全身性慢性全身性 如如 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 AID分类分类.二、二、AIDAID的发病机制的发病机制自身抗原的出现自身抗原的出现2.自身抗原发生改变自身抗原发生改变 物理物理 化学化学 自身组织自身组织 自身抗原自身抗原 免疫攻击免疫攻击 AID 感染感染 （异物）（异物）1.隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放 隐蔽抗原如精子、晶体蛋白、甲状腺球蛋白等隐蔽抗原如精子、晶体蛋白、甲状腺球蛋白等,在外伤、在外伤、手术或感染等情况下，释放入血流或淋巴液，从而激手术或感染等情况下，释放入血流或淋巴液，从而激 活相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。活相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。.多种病毒多种病毒（EBVEBV、HSVHSV等）等）抗原决定基抗原决定基宿主细胞或细胞外成分宿主细胞或细胞外成分 相似的抗原决定基相似的抗原决定基 效应物质效应物质（抗体（抗体效应细胞）效应细胞）交叉反应交叉反应 自身抗原的出现自身抗原的出现3.3.分子模拟分子模拟 交叉反应交叉反应自身免疫病自身免疫病.在自身免疫病发生过程中，自身应答淋巴在自身免疫病发生过程中，自身应答淋巴 细胞克隆会相继识别隐蔽抗原决定基，这种细胞克隆会相继识别隐蔽抗原决定基，这种 现象称为决定基扩展。现象称为决定基扩展。自身抗原的出现自身抗原的出现4.4.决定基扩展决定基扩展.免疫细胞异常免疫细胞异常1.克隆克隆“逃逸逃逸”（丢失）（丢失）由于胸腺或骨髓功能障碍，某些由于胸腺或骨髓功能障碍，某些自自 身反应淋巴细胞逃避阴性选择，免被身反应淋巴细胞逃避阴性选择，免被“清除清除”，该克隆进，该克隆进 入外周血循环，可对自身抗原产生应答，引起入外周血循环，可对自身抗原产生应答，引起AID.2.淋巴细胞突变淋巴细胞突变 3.旁路活化旁路活化 Th细胞旁路活化细胞旁路活化 辅助刺激因子表达异常辅助刺激因子表达异常 多克隆激活多克隆激活 sAg.3.3.抑制性免疫调节作用减弱抑制性免疫调节作用减弱 提呈提呈免疫调节机制紊乱免疫调节机制紊乱1.1.MHC MHC 类抗原表达异常类抗原表达异常组织细胞组织细胞异常表异常表 达达 MHC MHC 类抗原类抗原自身抗原自身抗原 ThTh细胞细胞 细胞因子产生失常细胞因子产生失常 Th1Th1和和Th2Th2细胞功能失衡细胞功能失衡.生理因素生理因素1.年龄：年龄：AID发病率随年龄增长而升高发病率随年龄增长而升高.2.激素：激素：AID与性激素有关与性激素有关.遗传因素遗传因素1.1.多种多种AIDAID和和MHCMHC基因型呈阳性关联基因型呈阳性关联 DR3 DR3（+）易患重症肌无力易患重症肌无力.系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮.胰胰 岛素依赖性糖尿病岛素依赖性糖尿病.突眼性甲状腺肿等突眼性甲状腺肿等.DR2 DR2（+）多发性硬化症。多发性硬化症。DR5 DR5（+）桥本氏甲状腺症。桥本氏甲状腺症。B27 B27（+）强直性脊柱炎。强直性脊柱炎。2.2.家族倾向家族倾向.自身免疫病自身免疫病 HLA HLA 基因基因 相关系数相关系数 男男/女比例女比例 强直性脊椎炎强直性脊椎炎 B27 87.4 4 全身性红斑狼疮全身性红斑狼疮 DR3 5.8 0.1 I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 10 1 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 DR4 5 0.3 桥本氏病桥本氏病 DR5 3 1 HLA HLA 基因与自身免疫病相关性举例基因与自身免疫病相关性举例.三、三、AIDAID组织损伤机制组织损伤机制 发病机制发病机制:、型超敏反应型超敏反应 免疫学因素：免疫学因素：抗体、补体、抗原抗体复合物、抗体、补体、抗原抗体复合物、T T细胞、细胞、B B细胞、细胞、NKNK等等.C3aC5a 肥大细胞 血小板补体抗体抗原内皮细胞 复合物血管活性胺C5a 中性粒细胞 血小板凝聚 免疫复合物沉淀趋化活性酶微血栓形成基底膜血管壁12.自身免疫病自身免疫病自身抗原自身抗原免疫应答免疫应答HashimotoHashimoto氏甲状腺炎氏甲状腺炎甲状腺素及细胞甲状腺素及细胞自身抗体自身抗体AddisonAddison氏病氏病肾上腺细胞肾上腺细胞自身抗体自身抗体I I 型糖尿病型糖尿病（IDDMIDDM）胰岛胰岛b b细胞细胞T TDTHDTH，自身抗体，自身抗体多发性硬化症多发性硬化症(MS)MS)神经髓鞘蛋白神经髓鞘蛋白T TDTHDTH，CTLCTL 及自身抗体及自身抗体自身免疫性贫血自身免疫性贫血红细胞膜表面蛋白红细胞膜表面蛋白自身抗体自身抗体GoodpastureGoodpasture综合症综合症肾及肺部基底膜肾及肺部基底膜自身抗体自身抗体重症肌无力重症肌无力（MGMG）乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体自身抗体自身抗体（阻断）（阻断）GraveGrave氏病氏病甲状腺素受体甲状腺素受体自身抗体自身抗体（刺激）刺激）自发性不育症自发性不育症精子精子自身抗体自身抗体强直性脊椎炎强直性脊椎炎（ASAS）脊椎关节脊椎关节CTLCTL？硬皮病硬皮病（SclerodermaScleroderma）胞核，心，肺，胃肠胞核，心，肺，胃肠道，肾道，肾自身抗体自身抗体类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)RA)结缔组织，结缔组织，IgGIgG自身抗体，免疫复合物自身抗体，免疫复合物系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮DNADNA，核蛋白，红细胞，核蛋白，红细胞，血小板血小板自身抗体，免疫复合物自身抗体，免疫复合物常见的几种人类自身免疫性疾病常见的几种人类自身免疫性疾病.四、自身免疫病举例四、自身免疫病举例晚期强直性脊椎炎患者.四、自身免疫病举例四、自身免疫病举例SLE 患患者者脸脸部部的的蝴蝴蝶蝶斑斑.四、自身免疫病举例四、自身免疫病举例 RA 患者手指关节实质性损伤.四、自身免疫病举例四、自身免疫病举例 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 （systemic lupus rythematosus,SLE）SLESLE：是一种病因未明的自身免疫病。是一种病因未明的自身免疫病。特征：临床上全身多系统受累、血清中存在多种自身抗体、特征：临床上全身多系统受累、血清中存在多种自身抗体、与与DR3DR3相关联。相关联。年龄：任何年龄，育龄妇女最常见，男女发病比年龄：任何年龄，育龄妇女最常见，男女发病比 例为例为1 1：7979病变累及：皮肤、关节、肾、肺、血管、脑、血细胞等。病变累及：皮肤、关节、肾、肺、血管、脑、血细胞等。.自身抗原：细胞核或线粒体等自身抗原：细胞核或线粒体等 自身抗体自身抗体（antinuclear antibody,ANA）抗核因子抗核因子（antinuclear foctor,ANF）是抗各种核酸和核蛋白抗体的总称。是抗各种核酸和核蛋白抗体的总称。正常细胞核正常细胞核 DNA.DNA.组蛋白组蛋白 RNP RNP等等RNARNA 蛋白复合体蛋白复合体ANA ANA SLESLE 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮.免免疫疫病病理理因因素素：免免疫疫复复合合物物,血血清清C3C3水水平平下下降降;血血管管内内皮皮细细胞胞粘粘附附分分子子，FcRFcR及及C3bRC3bR高高表表达达促促进进复复合合物物沉积。沉积。其其他他自自身身抗抗体体：类类风风湿湿因因子子、红红细细胞胞抗抗体体、血血小小板板抗抗体体、神神经经细细胞胞抗抗体体、淋淋巴巴细细胞胞抗抗体体等等，因因此此常常导导致致贫贫血血、紫紫癜癜中中枢枢神神经经系系统统损损伤伤、T T淋淋巴巴细细胞胞减减数数，迟迟发型皮试减弱。发型皮试减弱。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮.甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症（thyrotoxicosis）又称又称GraveGrave氏病，属抗受体病（刺激型）。氏病，属抗受体病（刺激型）。自身抗原：甲状腺刺激素受体（自身抗原：甲状腺刺激素受体（TSHRTSHR）自身抗体：抗自身抗体：抗TSHRTSHR的抗体，的抗体，IgG,IgG,长效甲状腺刺激因子长效甲状腺刺激因子,（long acting thyroid stimulator,LATS）甲状腺甲状腺 异常表达异常表达 MHCMHC 提呈提呈上皮细胞上皮细胞 类抗原类抗原 吸附吸附 甲状腺上皮甲状腺上皮促进分泌促进分泌 细胞细胞TSHTSH受体受体 TSHTSH受体受体 免疫应答免疫应答 自身自身AbAb IgG IgG (LATS)甲状腺激素甲状腺激素 甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进.长效甲状腺刺激因子（长效甲状腺刺激因子（LATSLATS）特点：特点：1.1.针对甲状腺上皮细胞表面针对甲状腺上皮细胞表面TSHTSH受体；受体；2.2.属属IgGIgG，存在于病人血清中，亦存在于甲状腺组织中；存在于病人血清中，亦存在于甲状腺组织中；3.3.能通过胎盘，病妇的新生婴儿有轻度甲状腺功能亢进能通过胎盘，病妇的新生婴儿有轻度甲状腺功能亢进 症状，持续数周，逐渐消失。症状，持续数周，逐渐消失。甲状腺功能亢进症甲状腺功能亢进症（thyrotoxicosis）.重症肌无力重症肌无力（myasthenia gravis,MG）重症肌无力是神经肌系统疾病，抗受体病（抑制型）。重症肌无力是神经肌系统疾病，抗受体病（抑制型）。自身抗原：神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体（自身抗原：神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体（AchRAchR）。）。自身抗体：抗自身抗体：抗AchRAchR 的抗体，的抗体，IgGIgG。肌细胞肌细胞异常表达MHC MHC 类抗原类抗原提呈AchRAchR 免疫应答免疫应答 自身自身AbAb自身抗体自身抗体IgGIgG结合AchRAchR封闭封闭破坏破坏AchRAchR神经冲动不能传至神经冲动不能传至肌细胞，表现为肢肌细胞，表现为肢体肌肉软弱无力。体肌肉软弱无力。.重症肌无力病人重症肌无力病人87%87%能检测出抗能检测出抗AchRAchR抗体抗体,其滴度其滴度 大致与病情的严重性相平行。大致与病情的严重性相平行。病灶活检材料切片在运动终板即神经肌肉接头处病灶活检材料切片在运动终板即神经肌肉接头处 突触后膜突触后膜能检出能检出IgGIgG和和C3C3。重症肌无力重症肌无力.五、治疗原则五、治疗原则1.1.抗炎药物抗炎药物 皮质激素、水杨酸制剂，各种合成的前列皮质激素、水杨酸制剂，各种合成的前列 腺素抑制剂、淋巴因子和补体拮抗剂。腺素抑制剂、淋巴因子和补体拮抗剂。2.2.免疫抑制剂免疫抑制剂 环孢素环孢素ATAT细胞抑制细胞抑制IL-2IL-2基因转录，基因转录，尚有抑制尚有抑制C-mycC-myc，IFN-IFN-基因转录，兼有抗有丝分裂，基因转录，兼有抗有丝分裂，抗炎效应。抗炎效应。FK-506 FK-506作用与环孢素作用与环孢素A A极相似，用量低副作用小，此外极相似，用量低副作用小，此外 而有硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤。而有硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤。.五、治疗原则五、治疗原则3.3.免疫调节免疫调节 1 1）清除或使某些免疫活性细胞失活，使用）清除或使某些免疫活性细胞失活，使用 抗抗MHCMHC分子与抗分子与抗CDCD4 4单克隆抗体。单克隆抗体。2 2）独特型抑制、抗体调控和）独特型抑制、抗体调控和T T细胞疫苗。细胞疫苗。4.4.血浆置换血浆置换5.5.对症治疗对症治疗.