《抗菌药物临床》PPT课件.ppt

抗菌药物临床抗菌药物临床应用的若干问题应用的若干问题 严重的感染可由细菌、真菌、支原体、衣原严重的感染可由细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒及其他微生物所致，它可以使机体处于体、病毒及其他微生物所致，它可以使机体处于严重危险状态，可致感染性休克、肺呼吸功能衰严重危险状态，可致感染性休克、肺呼吸功能衰竭，心、肝和肾功能等脏器的严重损害，甚至导竭，心、肝和肾功能等脏器的严重损害，甚至导致死亡。致死亡。自自19281928年苏格兰人亚力山大年苏格兰人亚力山大 弗莱明发现青弗莱明发现青霉素，及霉素，及1010年后年后19381938年牛津大学年牛津大学3 3位研究人员找到位研究人员找到此种霉素并提纯为药物而应用于临床，至今有几此种霉素并提纯为药物而应用于临床，至今有几十年的历史了。抗菌素治疗的出现代表了许多感十年的历史了。抗菌素治疗的出现代表了许多感染性疾病可以控制和治愈的一个历史的里程碑。染性疾病可以控制和治愈的一个历史的里程碑。使有些致命性感染使有些致命性感染(如细菌性心内膜炎等如细菌性心内膜炎等)可以得可以得到控制和治愈。到控制和治愈。一、抗菌药物应用的基本原则一、抗菌药物应用的基本原则 一般认为，应用抗菌药物应遵守如下原则一般认为，应用抗菌药物应遵守如下原则 1 1、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏感结果选用药物感结果选用药物感结果选用药物感结果选用药物 抗菌药物对细菌的主要药效学表现是对细菌抗菌药物对细菌的主要药效学表现是对细菌的抑制或杀灭作用。不同种类的病原菌感染，应的抑制或杀灭作用。不同种类的病原菌感染，应选择不同种类的抗菌药物。同种病原菌的不同菌选择不同种类的抗菌药物。同种病原菌的不同菌株对药物的敏感度和耐药性亦可悬殊较大，故应株对药物的敏感度和耐药性亦可悬殊较大，故应参考药物敏感结果来选用药物。且同种病原菌在参考药物敏感结果来选用药物。且同种病原菌在不同年代对同一种抗菌药物的敏感率和耐药率亦不同年代对同一种抗菌药物的敏感率和耐药率亦可以有较大的差别。因此，亦应适当更换抗菌药可以有较大的差别。因此，亦应适当更换抗菌药物。物。1、根据感染的病原菌种类、特点及、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏感结果选用药物细菌药物敏感结果选用药物如大肠杆菌对环丙沙星的耐药率从如大肠杆菌对环丙沙星的耐药率从19931993年的年的3636发展到发展到19951995年的年的5454，且，且8080的耐药株为高的耐药株为高耐性。这可以解释近年来用环丙沙星治疗大肠杆耐性。这可以解释近年来用环丙沙星治疗大肠杆菌感染疗效越来越不满意的原因。因此，若临床菌感染疗效越来越不满意的原因。因此，若临床上疑为细菌感染或临床诊断为细菌感染，就应尽上疑为细菌感染或临床诊断为细菌感染，就应尽早留血、尿、痰、脓液和其他分泌物等标本进行早留血、尿、痰、脓液和其他分泌物等标本进行细菌学检查细菌学检查(包括普通菌、厌氧菌和真菌等包括普通菌、厌氧菌和真菌等)，以，以明确病原菌，并根据细菌药物敏感结果来选择抗明确病原菌，并根据细菌药物敏感结果来选择抗菌药物。在此同时，应注意一些少见细菌如菌药物。在此同时，应注意一些少见细菌如L L型型细菌、结核菌、军团菌等病原菌的检测。细菌、结核菌、军团菌等病原菌的检测。1、根据感染的病原菌种类、特点及、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏感结果选用药物细菌药物敏感结果选用药物细菌的药物敏感度结果的临床意义：一般认为如果细菌对正在应用的抗菌药物敏感，治疗成功的可能性较大，但不能保证绝对成功，因为要取得治疗成功还应考虑其他多种因素如病灶情况、患者的免疫力、脓液排泄情况以及药物使用的剂量和方法等多方面的因素；如果细菌对正在使用的抗菌药物耐药，则治疗可能失败。1、根据感染的病原菌种类、特点及、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏感结果选用药物细菌药物敏感结果选用药物同时，应注意到同一种细菌在同间医院不同病房对同一种抗菌素其敏感率及耐药率可以不同。据有关资料报道，在北京某医院19931995年普通病房绿脓杆菌对头孢他啶(复达欣)的耐药率均为12左右；而在ICU病房其耐药率1993年为13，1994年为25，1995年为50，明显高于普通病房，这与ICU病房的特点有密切关系。1、根据感染的病原菌种类、特点及、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏感结果选用药物细菌药物敏感结果选用药物近年了解到临床病房常见的细菌随着年代不同其细菌种类亦可发生变化：1960年以G+菌为多见；1970年以G菌为常见；1980年G+菌主要以凝固酶阴性的葡萄球菌为主；1990年又以G菌为常见；2000年又转为以G+菌为主。这些细菌的变化，在选用抗菌素时应加考虑。1、根据感染的病原菌种类、特点及、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏感结果选用药物细菌药物敏感结果选用药物常见重症细菌性感染的发病率：败血症常见重症细菌性感染的发病率：败血症0.020.02(人群中人群中)，院外感染肺炎，院外感染肺炎1.51.5(人群人群)，院内感，院内感染肺炎染肺炎0.50.511(住院人数住院人数)，腹膜炎，腹膜炎(继发性继发性)腹部手术腹部手术7 7(尸解尸解8 8)，中性粒细胞减少并发症，中性粒细胞减少并发症4040(接受化疔患者接受化疔患者)。重症细菌性感染的相关死。重症细菌性感染的相关死亡率：败血症休克亡率：败血症休克5050；院外感染肺炎；院外感染肺炎1 155(门诊病人门诊病人)，2525(住院病人住院病人)；院内感染肺炎；院内感染肺炎20205050；腹膜炎：随感染部位而异；腹膜炎：随感染部位而异8080(涉及涉及大肠大肠/小肠或胰腺感染小肠或胰腺感染)；中性粒细胞减少并发症；中性粒细胞减少并发症1111。1、根据感染的病原菌种类、特点及、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏感结果选用药物细菌药物敏感结果选用药物重症细菌感染最常见的致病菌：败血症主要是大肠杆菌、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、绿脓杆菌等。一般认为目前革兰阴性杆菌是菌血症最常见的致病菌，是败血症的重要病因；院外感染肺炎主要是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、肺炎军团菌等。1、根据感染的病原菌种类、特点及、根据感染的病原菌种类、特点及细菌药物敏感结果选用药物细菌药物敏感结果选用药物院内感染肺炎主要是肠道革兰阴性杆菌院内感染肺炎主要是肠道革兰阴性杆菌(包包括大肠杆菌、克雷伯杆菌属、变形杆菌属、粘质括大肠杆菌、克雷伯杆菌属、变形杆菌属、粘质沙雷氏菌等沙雷氏菌等)、流感嗜血杆菌、对甲氧西林敏感金、流感嗜血杆菌、对甲氧西林敏感金葡菌葡菌(MSSA)MSSA)、肺炎链球菌、绿脓杆菌、不动杆菌肺炎链球菌、绿脓杆菌、不动杆菌等。中性粒细胞减少并发感染常见细菌是金黄色等。中性粒细胞减少并发感染常见细菌是金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌、葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌、肠杆菌科、绿脓杆菌等。继发性腹膜炎常见的细肠杆菌科、绿脓杆菌等。继发性腹膜炎常见的细菌是肠道革兰阴性杆菌、肠球菌、链球菌、葡萄菌是肠道革兰阴性杆菌、肠球菌、链球菌、葡萄球菌属、拟杆菌属和梭状菌属等。球菌属、拟杆菌属和梭状菌属等。2、应排除非适用抗菌药物治疗的疾病、应排除非适用抗菌药物治疗的疾病虽虽然然发发热热是是细细菌菌性性感感染染最最常常见见的的症症状状。但但不不应应凡凡有有发发热热就就使使用用抗抗菌菌药药物物。如如在在病病毒毒感感染染的的普普通通感感冒冒和和任任何何种种类类的的病病毒毒性性肝肝炎炎以以及及病病毒毒性性脑脑炎炎等等病病毒毒性性疾疾病病。在在没没有有加加杂杂有有细细菌菌感感染染情情况况下下，不不应应使使用用抗抗菌菌药物。药物。3、应根据抗菌药物的药理作用特点选、应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物用抗菌药物 不同抗菌药物其抗菌作用特点、抗菌谱及体不同抗菌药物其抗菌作用特点、抗菌谱及体内过程均不尽相同，选用时应加注意。如以头孢内过程均不尽相同，选用时应加注意。如以头孢菌素类为例：第一代头孢菌素对葡萄球菌等革兰菌素类为例：第一代头孢菌素对葡萄球菌等革兰阳性球菌具有高度的抗菌活力；而第三代头孢菌阳性球菌具有高度的抗菌活力；而第三代头孢菌素则对革兰阴性杆菌素则对革兰阴性杆菌(如肠杆菌科等如肠杆菌科等)具有强大的具有强大的抗菌作用，又如氨基糖苷类抗菌药如庆大霉素、抗菌作用，又如氨基糖苷类抗菌药如庆大霉素、链霉素、多粘菌素等口服吸收差，达不到治疗需链霉素、多粘菌素等口服吸收差，达不到治疗需要的血中药物浓度，故必须注射治疗，一般不采要的血中药物浓度，故必须注射治疗，一般不采用口服给药来治疗全身感染。用口服给药来治疗全身感染。3、应根据抗菌药物的药理作用特点选、应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物用抗菌药物对全身性感染的治疗，要求有足够的血中药对全身性感染的治疗，要求有足够的血中药物浓度物浓度(称血药浓度称血药浓度)，目前，多数学者都同意把，目前，多数学者都同意把抗菌药分为：浓度依赖型抗菌素和时间依赖型抗抗菌药分为：浓度依赖型抗菌素和时间依赖型抗菌素。菌素。(1)(1)浓度依赖性抗菌素浓度依赖性抗菌素 即提高血药浓度会增即提高血药浓度会增加杀菌活性。如氨基糖苷类、喹诺酮类药物，其加杀菌活性。如氨基糖苷类、喹诺酮类药物，其血药浓度峰值血药浓度峰值(或称或称AUCAUCMIC)MIC)越高，药效越佳。越高，药效越佳。这与其在体内半衰期较长有关。这与其在体内半衰期较长有关。3、应根据抗菌药物的药理作用特点选、应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物用抗菌药物(2)(2)时间依赖型抗菌素时间依赖型抗菌素 此类抗菌素的杀菌作此类抗菌素的杀菌作用由时间决定，药效取于血中游离药物浓度高于用由时间决定，药效取于血中游离药物浓度高于MIC(MIC(最小抑菌浓度最小抑菌浓度)持续的时间。这与其体内半持续的时间。这与其体内半衰期较短有关：属这类型的抗菌药物以衰期较短有关：属这类型的抗菌药物以 内酰内酰胺类抗菌素最多见。胺类抗菌素最多见。内酰胺类抗菌素包括：内酰胺类抗菌素包括：青霉素类、头孢菌素类、单环青霉素类、头孢菌素类、单环 内酰胺类内酰胺类(如氨如氨曲南曲南)及碳青霉烯类及碳青霉烯类(如泰宁等如泰宁等)。3、应根据抗菌药物的药理作用特点选、应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物用抗菌药物为了取得这些特点所带来的优越性为了取得这些特点所带来的优越性(即最大效即最大效应，同时减少毒性应，同时减少毒性)。氨基糖苷类可每日一次或隔。氨基糖苷类可每日一次或隔日一次大剂量给药；而日一次大剂量给药；而 内酰胺类抗菌素可以内酰胺类抗菌素可以连续输注给药或应缩短给药间歇期，否则一旦血连续输注给药或应缩短给药间歇期，否则一旦血药浓度低于必须的抗菌浓度后，又延迟用药，则药浓度低于必须的抗菌浓度后，又延迟用药，则细菌又可大量繁殖，甚至产生抗药性，导致抗感细菌又可大量繁殖，甚至产生抗药性，导致抗感染治疗的失败。染治疗的失败。新近有人就新近有人就 内酰胺类抗菌素的持续静脉输内酰胺类抗菌素的持续静脉输注法提出下列见解注法提出下列见解 3、应根据抗菌药物的药理作用特点选、应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物用抗菌药物青霉素类：当它的浓度在对病原体最低抑菌浓青霉素类：当它的浓度在对病原体最低抑菌浓度度(MIC)MIC)在在4545倍范围内时，其杀菌作用会随着倍范围内时，其杀菌作用会随着药物浓度升高而增强。青霉素类对药物浓度升高而增强。青霉素类对G G+菌菌(如葡萄如葡萄球菌、链球菌球菌、链球菌)具有抗生素的后效作用具有抗生素的后效作用(PAE)PAE)。但对但对G G细菌则无此效应。实验证明，该药在血细菌则无此效应。实验证明，该药在血中浓度超过对病原菌中浓度超过对病原菌MICMIC几倍的时间长短，能几倍的时间长短，能决定其疗效。故用青霉素作持续静脉输注治疗决定其疗效。故用青霉素作持续静脉输注治疗是可行的、有益的。是可行的、有益的。3、应根据抗菌药物的药理作用特点选、应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物用抗菌药物头孢菌素类：此类药物浓度超过对病原菌最低头孢菌素类：此类药物浓度超过对病原菌最低抑菌浓度抑菌浓度(MIC)MIC)几倍的时间长短来决定其疗效。几倍的时间长短来决定其疗效。对各种感染病人每日持续静脉输注常规剂量对各种感染病人每日持续静脉输注常规剂量(如如头孢三代、头孢他啶等头孢三代、头孢他啶等)易使血药浓度达到稳定易使血药浓度达到稳定浓度浓度(CSS)CSS)，有资料表明，持续静脉输注头孢菌有资料表明，持续静脉输注头孢菌素可增强该药对素可增强该药对G G细菌感染的疗效。细菌感染的疗效。单环单环 内酰胺类：此类抗生素的药代动力学内酰胺类：此类抗生素的药代动力学资料尚少，未有明确的结论。资料尚少，未有明确的结论。3、应根据抗菌药物的药理作用特点选、应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物用抗菌药物碳青霉烯类：它具有浓度依赖性杀菌作用，又碳青霉烯类：它具有浓度依赖性杀菌作用，又有时间依赖性抗菌素作用。它对有时间依赖性抗菌素作用。它对G G+和和G G-细菌均细菌均具有抗菌素的后效作用具有抗菌素的后效作用(PAE)PAE)。此类抗菌素对病此类抗菌素对病原菌最低抑菌浓度原菌最低抑菌浓度(MIC)MIC)在在4545倍，其倍，其PAEPAE可达可达1.52.61.52.6小时，如增加此类抗菌素药物浓度，可小时，如增加此类抗菌素药物浓度，可增强抗生素后效作用增强抗生素后效作用(PAE)PAE)。此类抗生素的血中此类抗生素的血中浓度超过对病原菌浓度超过对病原菌MICMIC时间的长短，亦是决定时间的长短，亦是决定其疗效的因素之一。其疗效的因素之一。3、应根据抗菌药物的药理作用特点选、应根据抗菌药物的药理作用特点选用抗菌药物用抗菌药物为为了了迅迅速速使使病病人人血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态浓浓度度(CSS)CSS)，除除了了应应将将每每日日常常规规治治疗疗药药物物总总量量通通过过静静脉脉持持续续输输注注外外，在在治治疗疗刚刚开开始始时时亦亦应应快快速速静静注注一一剂剂药药物物。应应监监测测血血药药浓浓度度，测测定定对对感感染染细细菌菌的的MICMIC值值，以以确确保保抗抗菌菌素素浓浓度度维维持持在在MICMIC以以上。上。4、应保证感染局部组织中的药物浓度、应保证感染局部组织中的药物浓度 在临床治疗用药过程中，应保证药物在感染在临床治疗用药过程中，应保证药物在感染部位如脑脊髓液、浆膜腔、关节腔、骨骼、前列部位如脑脊髓液、浆膜腔、关节腔、骨骼、前列腺、胆汁的药物浓度。因不同药物在不同器官其腺、胆汁的药物浓度。因不同药物在不同器官其浓度不甚相同。如氯霉素、氨苄青霉素、第三代浓度不甚相同。如氯霉素、氨苄青霉素、第三代头孢菌素等在脑脊液中浓度较高，适用于治疗细头孢菌素等在脑脊液中浓度较高，适用于治疗细菌性脑膜炎的颅内感染。第一、二代头孢菌素等菌性脑膜炎的颅内感染。第一、二代头孢菌素等在脑脊液浓度均不同，达不到治疗药物所需要浓在脑脊液浓度均不同，达不到治疗药物所需要浓度，故此类药物不应作为治疗细菌性脑膜炎或颅度，故此类药物不应作为治疗细菌性脑膜炎或颅内感染的首选药物。而第三代头孢菌素进入脑脊内感染的首选药物。而第三代头孢菌素进入脑脊液较多，可达到治疗浓度。结核性脑膜炎时，口液较多，可达到治疗浓度。结核性脑膜炎时，口服利福平，脑脊液也可达到治疗所需浓度，故亦服利福平，脑脊液也可达到治疗所需浓度，故亦可获良好效果。可获良好效果。4、应保证感染局部组织中的药物浓度、应保证感染局部组织中的药物浓度抗菌药物一般不易进入骨骼组织，但洁霉素(氯洁霉素)、红霉素及喹诺酮类(如氧氟沙星)等进入骨骼组织较多，故较适用于治疗骨髓炎。前列腺炎时，可选用氧哌嗪青霉素、喹诺酮类(如环丙沙星、氧氟沙星等)，第二、三代头孢菌素等。用这些药物在前列腺组织有足够的浓度。4、应保证感染局部组织中的药物浓度、应保证感染局部组织中的药物浓度氨苄青霉素、头孢菌素、红霉素、洁霉素、四环素和利福平等，在胆汁中的浓度较高，适用于治疗胆道感染；而氨基糖苷类、氯霉素、多粘菌素及万古霉素等在胆汁浓度较低，在胆道感染时，不应作为首选药物。在尿液中，氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类等抗菌药物都有较高的浓度，适用于治疗泌尿道感染。5、按照患者的生理、病理状态和特、按照患者的生理、病理状态和特点来选用抗菌药物点来选用抗菌药物患者如为新生儿、患者如为新生儿、老年人、孕妇、哺乳妇老年人、孕妇、哺乳妇女各具有不同的生理特女各具有不同的生理特点，有心、肝、肾功能点，有心、肝、肾功能不全的感染患者又具有不全的感染患者又具有不同的病理基础，上述不同的病理基础，上述特点均直接影响到抗菌特点均直接影响到抗菌药物在体内的吸收，分药物在体内的吸收，分布、排泄和代谢等。布、排泄和代谢等。6、抗菌药物在下述情况应尽量避免、抗菌药物在下述情况应尽量避免应用或严格控制使用应用或严格控制使用(1)(1)预防性使用抗菌药物预防使用抗菌药物应有预防性使用抗菌药物预防使用抗菌药物应有明显指征。目前认为，预防使用抗菌药物对明显指征。目前认为，预防使用抗菌药物对下述情况有一定的指征：下述情况有一定的指征：口腔手术时，预防使用抗菌素可使术后发生口腔手术时，预防使用抗菌素可使术后发生菌血症致感染性心内膜炎机率减少；菌血症致感染性心内膜炎机率减少；心脏外科手术时；心脏外科手术时；无菌的颅脑手术。无菌的颅脑手术。6、抗菌药物在下述情况应尽量避免、抗菌药物在下述情况应尽量避免应用或严格控制使用应用或严格控制使用(2)(2)抗抗菌菌药药物物应应尽尽量量避避免免局局部部使使用用，因因其其易易导导致致耐耐药药性性和和过过敏反应的发生。敏反应的发生。(3)(3)不要随意联合使用不要随意联合使用抗菌药物，联合用抗菌药物，联合用药应有比较明确的药应有比较明确的指征。指征。二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用 抗菌药物联合治疗已是非常普遍和常用的方抗菌药物联合治疗已是非常普遍和常用的方法。有指征和恰当的联合治疗其合理性表现在：法。有指征和恰当的联合治疗其合理性表现在：(1)(1)对病原未明的严重感染，联合治疗比单对病原未明的严重感染，联合治疗比单一种抗菌药物能提供一个更广、更全面的抗菌谱；一种抗菌药物能提供一个更广、更全面的抗菌谱；(2)(2)使用联合用药可以根治一些使用单一药使用联合用药可以根治一些使用单一药物不能根治的感染青霉素对肠球菌只是抑菌剂，物不能根治的感染青霉素对肠球菌只是抑菌剂，联合氨基糖苷类或利福平就可以对深部感染灶联合氨基糖苷类或利福平就可以对深部感染灶(如如心内膜炎心内膜炎)有杀灭作用；有杀灭作用；(3)(3)联合用药是混合感染治疗的指征，因为联合用药是混合感染治疗的指征，因为不可能多种病原体都对一种药物敏感；不可能多种病原体都对一种药物敏感；二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用(4)(4)联合用药可以减少耐药菌株出现的机会，联合用药可以减少耐药菌株出现的机会，这在结核病治疗是一个很好的佐证；这在结核病治疗是一个很好的佐证；(5)(5)联合用药可以起到累加或协同的抗菌作联合用药可以起到累加或协同的抗菌作用，因此联合用药可以增加抗菌活性和或增加用，因此联合用药可以增加抗菌活性和或增加杀菌效率，后者可导致感染快速消除，缩短治疗杀菌效率，后者可导致感染快速消除，缩短治疗时间；时间；联合联合用药可以减少一种或多种药物的剂量，用药可以减少一种或多种药物的剂量，特别是毒性大药物的剂量，因此可达到保持疗效特别是毒性大药物的剂量，因此可达到保持疗效又可避免不必要的副作用或减轻药物的毒副作用。又可避免不必要的副作用或减轻药物的毒副作用。如两性霉素如两性霉素B B与氟胞嘧啶联合后，前者剂量可减与氟胞嘧啶联合后，前者剂量可减少，疗效保持，但可降低毒性反应。少，疗效保持，但可降低毒性反应。二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用联合用药时应选择具有协同作用联合用药时应选择具有协同作用(俗称俗称1+12)1+12)或相加作用或相加作用(俗称俗称1+1=2)1+1=2)的药物。一般二联的药物。一般二联即可，多联仅在少数情况，特别是在混合的严重即可，多联仅在少数情况，特别是在混合的严重感染时才考虑使用，而多数情况并无必要。对细感染时才考虑使用，而多数情况并无必要。对细菌感染而言，青霉素类或头孢菌素类之一与氨基菌感染而言，青霉素类或头孢菌素类之一与氨基糖苷类联合使用最为普遍，该联合常可起到协同糖苷类联合使用最为普遍，该联合常可起到协同的抗菌效果，可提高疗效。而氨基糖苷类抗菌素的抗菌效果，可提高疗效。而氨基糖苷类抗菌素与红霉素、氯霉素、交沙霉素等联合使用，有时与红霉素、氯霉素、交沙霉素等联合使用，有时可达到相加作用。可达到相加作用。二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用但但联联合合抗抗菌菌药药物物若若使使用用不不当当，亦亦可可产产生生不不利利方方面面：包包括括产产生生拮拮抗抗作作用用、增增加加产产生生不不良良作作用用的的危险性、重复感染和费用增加等。危险性、重复感染和费用增加等。拮拮抗抗作作用用是是指指联联合合用用药药所所得得的的抗抗菌菌活活性性比比单单用用其其中中的的在在一一种种的的药药效效小小(俗俗称称1+11)1+11)。最最典典型型的的例例子子是是应应用用杀杀菌菌剂剂(如如青青霉霉素素)与与抑抑菌菌剂剂(如如四四环环素素、氯氯霉霉素素、红红霉霉素素等等)联联合合应应用用，仅仅能能起起到到抑抑菌菌效效果果，达不到杀菌作用，疗效比单一用药相当或更低。达不到杀菌作用，疗效比单一用药相当或更低。二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用新近有资料提示：临床上出现拮抗作用常常新近有资料提示：临床上出现拮抗作用常常是由于一种药会诱导是由于一种药会诱导 内酰胺酶分泌，而第二内酰胺酶分泌，而第二种药则遇种药则遇 内酰胺酶时不稳定，就有可能产生内酰胺酶时不稳定，就有可能产生拮抗作用。文献报道：头孢西丁拮抗作用。文献报道：头孢西丁(美福仙美福仙Cefoxitin)Cefoxitin)和亚胺培南和亚胺培南(Imipenm)Imipenm)能使细菌能使细菌(包括阴包括阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌和铜绿假单胞菌等沟肠杆菌、粘质沙雷菌和铜绿假单胞菌等)诱导诱导 内酰胺酶产生。一般不主张把内酰胺酶产生。一般不主张把 内酰胺酶强内酰胺酶强诱导剂与其他诱导剂与其他 内酰胺类抗菌素联合使用。内酰胺类抗菌素联合使用。二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用拮抗作用还可能由于一种或多种抗菌素被化拮抗作用还可能由于一种或多种抗菌素被化学灭活所致。如青霉素学灭活所致。如青霉素(特别是抗假单胞菌的青霉特别是抗假单胞菌的青霉素类如替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美洛西素类如替卡西林、阿洛西林、哌拉西林和美洛西林等林等)与氨基糖苷类抗菌素联合使用，从药理学方与氨基糖苷类抗菌素联合使用，从药理学方面两种药物联合使用，可达到协同作用；但若把面两种药物联合使用，可达到协同作用；但若把这两种药物同在一瓶补液中一起静脉长时间滴注，这两种药物同在一瓶补液中一起静脉长时间滴注，就可使氨基糖苷类抗菌素灭活，这种药物的灭活就可使氨基糖苷类抗菌素灭活，这种药物的灭活作用的程度取决于相互作用的持续时间、温度和作用的程度取决于相互作用的持续时间、温度和所用的液体。所用的液体。联合用药的原则与方法联合用药的原则与方法 联合用药在选择种类时，首先应从药理学角联合用药在选择种类时，首先应从药理学角度提供的能取得协同作用或相加作用的药物进行度提供的能取得协同作用或相加作用的药物进行联合；同时，尽可能避免联合后可能增加毒性的联合；同时，尽可能避免联合后可能增加毒性的药物进行联合，若必须联合时应密切观察其副作药物进行联合，若必须联合时应密切观察其副作用并及时作用出必要的处理。用并及时作用出必要的处理。选入作为联合应用药物应具备的条件：选入作为联合应用药物应具备的条件：(1)(1)抗菌谱较广，这种在病原菌未明的严重感染尤为抗菌谱较广，这种在病原菌未明的严重感染尤为重要；重要；(2)(2)选择药物中，至少有一种抗菌药对病原选择药物中，至少有一种抗菌药对病原菌有较高的抗菌活性；菌有较高的抗菌活性；(3)(3)在可能情况下，进行体在可能情况下，进行体外试验证明有协同或相加作用为最佳；外试验证明有协同或相加作用为最佳；(4)(4)最好最好有有相似药物动力学特征的药联合。相似药物动力学特征的药联合。表1 抗菌药物分类 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂(类类)静止期杀菌剂静止期杀菌剂(类类)快速抑菌剂快速抑菌剂 (类类)慢速抑菌剂慢速抑菌剂 (类类)青霉素类青霉素类 氨基糖甙类氨基糖甙类 四环素类四环素类 磺胺类磺胺类 头孢菌素类头孢菌素类 多粘菌素类多粘菌素类 大环内酯类大环内酯类 卷曲霉素卷曲霉素 氨曲南氨曲南 杆菌肽杆菌肽 氯霉素氯霉素 紫霉素紫霉素 亚胺培南亚胺培南 林可霉素林可霉素 万古霉素万古霉素 呋喃类呋喃类 磷霉素磷霉素 利福霉素类利福霉素类 喹诺酮类喹诺酮类 二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用在选择联合用药时，通常类+类可获协同作用；类+类可能发生拮抗体作用；类+类常为无关作用；类+类常为协同或相加作用；类+类常可获得协同或相加作用；类+类常呈相加作用。因此，在联合用药时，应尽可能避免采用工类与类药物的联合。二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用联合使用抗菌素有可能会增加药物的不良反应。目前认识到的联合使用抗菌药物不良反应的有：肾毒性、肝脏毒性、凝血病、腹泻(包括继发于艰难梭芽胞杆菌感染的腹泻)、癫痫的发作和过敏反应等。联合使用抗菌素有可能导致重复感染。三、常见细菌的联合抗菌素治疗三、常见细菌的联合抗菌素治疗 1 1 1 1革兰阴性细菌革兰阴性细菌革兰阴性细菌革兰阴性细菌 1 11 1铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 大多数感染专家认为，在铜大多数感染专家认为，在铜绿假单胞菌感染必须采用联合治疗，其中要绿假单胞菌感染必须采用联合治疗，其中要有一种全剂量抗假单胞菌有一种全剂量抗假单胞菌内酰胺类抗菌素内酰胺类抗菌素和联合一种氨基糖苷类抗菌素和联合一种氨基糖苷类抗菌素1 12 2肠杆菌在确诊为肠杆菌菌血症时，建议用一肠杆菌在确诊为肠杆菌菌血症时，建议用一种种内酰胺类和一种氨基糖苷类抗菌素联合内酰胺类和一种氨基糖苷类抗菌素联合治疗。万一发生了抗药性，也只是对其中的治疗。万一发生了抗药性，也只是对其中的一种药物，而另一药对病原菌仍可能敏感，一种药物，而另一药对病原菌仍可能敏感，可以继续发挥杀菌作用。可以继续发挥杀菌作用。三、常见细菌的联合抗菌素治疗三、常见细菌的联合抗菌素治疗1 13 3不动杆菌、粘质沙雷菌和柠檬酸菌不动杆菌、粘质沙雷菌和柠檬酸菌 目前目前多数学者观察到，所有不动杆菌、粘质沙雷多数学者观察到，所有不动杆菌、粘质沙雷菌和柠檬酸菌除对亚胺培南和丁胺卡那霉素菌和柠檬酸菌除对亚胺培南和丁胺卡那霉素敏感外，对其他所有抗菌素都有存在抗药性敏感外，对其他所有抗菌素都有存在抗药性的可能。因此，对上述细菌所致的严重感染的可能。因此，对上述细菌所致的严重感染(如肺炎如肺炎)、有并发症的泌尿道感染、脑膜炎、有并发症的泌尿道感染、脑膜炎、菌血症和心内膜炎，应采用亚培南和丁胺卡菌血症和心内膜炎，应采用亚培南和丁胺卡那霉素的联合治疗，常可以获得协同作用，那霉素的联合治疗，常可以获得协同作用，取得好的效果。取得好的效果。三、常见细菌的联合抗菌素治疗三、常见细菌的联合抗菌素治疗2 2 2 2、革兰阳性细菌、革兰阳性细菌、革兰阳性细菌、革兰阳性细菌 2 21 1 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 应采用抗葡萄球菌青霉素应采用抗葡萄球菌青霉素 如萘夫西林如萘夫西林(新新青霉素青霉素 、oxacillin)oxacillin)等等 与一种与一种氨基糖苷类氨基糖苷类抗菌素联合使用，这样对抗菌素联合使用，这样对MSSAMSSA有协同抗菌作有协同抗菌作用。对用。对MRSAMRSA的感染治疗相当困难，目前主要的感染治疗相当困难，目前主要依靠万古霉素依靠万古霉素(vencomycin)vencomycin)，但疗效并不乐观。但疗效并不乐观。有临床家对有临床家对MRSAMRSA感染在万古霉素治疗基础上感染在万古霉素治疗基础上加用利福平联合治疗，取得成功。对金葡菌败加用利福平联合治疗，取得成功。对金葡菌败血症另一种疗法是采用：万古霉素血症另一种疗法是采用：万古霉素(2(2克天，克天，分分2-42-4次静滴次静滴)联合头孢曲松联合头孢曲松(2(2克天，分克天，分2 2次静次静滴滴)治疗有效。治疗有效。三、常见细菌的联合抗菌素治疗三、常见细菌的联合抗菌素治疗 2 22 2 肠球菌肠球菌 一一般般多多数数临临床床家家同同意意对对肠肠球球菌菌感感染染者者采采用用青青霉霉素素类类或或青青霉霉素素类类和和氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗菌菌素素联联合合治治疗疗。若若患患者者对对青青霉霉素素过过敏敏，则则联联合合使使用用糖糖肽肽素素(如如万万古古霉霉素素)和和氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗菌菌素素。有有报报道道在在肠肠球球菌菌败败血血症症抗抗菌菌素素选选择择有有三三种种情情况况：(1)(1)氨氨苄苄西西林林；(2)(2)氨氨苄苄西西林林联联合合一一种种氨氨基基糖糖苷苷类类；(3)(3)万万古古霉霉素素联联合合一一种种氨氨基基糖糖苷苷类类。疗疗程程至至少少10-1410-14天，成功率天，成功率9292。三、常见细菌的联合抗菌素治疗三、常见细菌的联合抗菌素治疗 对能产生对能产生 内酰胺酶肠球菌的感染，建议内酰胺酶肠球菌的感染，建议采用采用 内酰胺类抗菌素和内酰胺类抗菌素和 内酰胺酶抑制剂，内酰胺酶抑制剂，如优立新或替门汀、特美汀如优立新或替门汀、特美汀抗万古霉素肠球菌抗万古霉素肠球菌(VRE)VRE)，常见有屎肠球菌常见有屎肠球菌和粪肠球菌。可联合使用头孢曲松和粪肠球菌。可联合使用头孢曲松(菌必治菌必治)加万加万古霉素及庆大霉素古霉素及庆大霉素(或一种氨基糖苷类或一种氨基糖苷类)为三联；为三联；亦可采用氨苄青霉素加万古霉素和庆大霉素亦可采用氨苄青霉素加万古霉素和庆大霉素(或一或一种氨基糖苷类种氨基糖苷类)亦是三联，进行治疗。一般认为前亦是三联，进行治疗。一般认为前种方案更有效。推测是由于对糖肽类抗菌素的抗种方案更有效。推测是由于对糖肽类抗菌素的抗药性增加了头孢曲松后与细菌受体结合能力加强。药性增加了头孢曲松后与细菌受体结合能力加强。四、严重感染的四、严重感染的“经验经验”治疗治疗 尽可能估计感染的部位，是呼吸道还是消化道；是泌尿道感染还是肝胆道感染；是皮肤感染抑或是中枢神经系统感染。在估计发生感染的部位以后，应考虑在该部位发生感染的常住细菌及其对药物敏感度大概情况，同时应注意流行病学情况。四、严重感染的四、严重感染的“经验经验”治疗治疗应有本地区或本单位前应有本地区或本单位前1212年该细菌对抗菌药年该细菌对抗菌药物敏感情况的报告。这项工作具有一定的重要物敏感情况的报告。这项工作具有一定的重要性性(4)(4)在严重感染特别是院内感染，要充分考虑到混在严重感染特别是院内感染，要充分考虑到混合感染的可能性。在合感染的可能性。在“经验经验”治疗过程中，应治疗过程中，应密切注意观察病情变化，一般认为应用抗菌药密切注意观察病情变化，一般认为应用抗菌药物若有效，应在应用物若有效，应在应用4848小时后，最迟小时后，最迟7272小时后小时后体温高峰应有所下降，其他感染的表现应有一体温高峰应有所下降，其他感染的表现应有一定程度好转。若无此表现则表示所选抗菌药物定程度好转。若无此表现则表示所选抗菌药物可能不合适可能不合适 五、降阶梯治疗的概念五、降阶梯治疗的概念 有学者新近提出降阶梯治疗的新策略。什么有学者新近提出降阶梯治疗的新策略。什么叫降阶梯治疗？它是抗叫降阶梯治疗？它是抗感染的经验性治疗的一种感染的经验性治疗的一种方案，它具有两个特性：（方案，它具有两个特性：（1 1）开始即使用广谱抗）开始即使用广谱抗菌素以覆盖所有可能的致病菌；（菌素以覆盖所有可能的致病菌；（2 2）随后（）随后（48-48-7272小时）根据微生物学检查结果小时）根据微生物学检查结果调整抗菌素的使调整抗菌素的使用，使其更有针对性。用，使其更有针对性。降阶梯治疗的步骤有两个：起始用广谱强力降阶梯治疗的步骤有两个：起始用广谱强力的抗菌素治疗，以防止患者病情迅速恶化；随后，的抗菌素治疗，以防止患者病情迅速恶化；随后，根据病原体学检查结果及临床反应适时地降阶梯根据病原体学检查结果及临床反应适时地降阶梯换用窄谱抗菌素，可防止细菌产生耐药，并可能换用窄谱抗菌素，可防止细菌产生耐药，并可能减少费用。减少费用。五、降阶梯治疗的概念五、降阶梯治疗的概念 降阶梯治疗比较适合的治疗对象：降阶梯治疗比较适合的治疗对象：1.1.高高度度怀怀疑疑患患者者为为耐耐药药菌菌感感染染及及明明显显具具有有死死亡亡危危险因素的患者。险因素的患者。2.2.重重症症肺肺炎炎（高高热热、呼呼吸吸频频率率快快、感感染染性性休休克克患患者）者）3.3.在在ICUICU中中院内获得性肺炎患者（特别是曾接受抗院内获得性肺炎患者（特别是曾接受抗菌素治疗、住院时间长、进行机械通气患者）。菌素治疗、住院时间长、进行机械通气患者）。在降级使用窄谱抗菌素时，应根据细菌培养、在降级使用窄谱抗菌素时，应根据细菌培养、药敏结果及临床转归来选择抗菌素。药敏结果及临床转归来选择抗菌素。六、细菌的耐药性及六、细菌的耐药性及克服耐药的对策克服耐药的对策由于抗菌素广泛的、由于抗菌素广泛的、过分的、不恰当的过分的、不恰当的(如如外用、农牧业等外用、农牧业等)的应的应用用，细菌对抗菌素的耐，细菌对抗菌素的耐药性已成为临床应用的药性已成为临床应用的一个重要问题。一个重要问题。六、细菌的耐药性及六、细菌的耐药性及克服耐药的对策克服耐药的对策 细菌对抗菌素的耐药是一个非常复杂的问题。细菌对抗菌素的耐药是一个非常复杂的问题。目前认识到细菌发生耐药性的机制有：目前认识到细菌发生耐药性的机制有：(1)(1)细菌细菌细胞壁通透性下降和主动泵出，导致细菌内抗细胞壁通透性下降和主动泵出，导致细菌内抗菌素浓度降低；菌素浓度降低；(2)(2)细菌内青霉素结合蛋白细菌内青霉素结合蛋白(PBPs)PBPs)的改变，使抗菌药物不能与之结合；的改变，使抗菌药物不能与之结合；(3)(3)抗菌素作用靶位的修饰；抗菌素作用靶位的修饰；(4)(4)产生灭活酶如产生灭活酶如内酰胺酶和超广谱内酰胺酶和超广谱内酰胺酶内酰胺酶(ESBLS)ESBLS)使抗菌使抗菌素灭活；素灭活；(5)(5)绕过抗菌素的旁路机制。绕过抗菌素的旁路机制。六、细菌的耐药性及六、细菌的耐药性及克服耐药的对策克服耐药的对策目目前前细细菌菌对对 内内酰酰胺胺类类抗抗菌菌素素发发生生耐耐药药的的机机制了解较多，它的主要机制有：制了解较多，它的主要机制有：细菌产生细菌产生 内酰胺酶，使抗菌素失去活内酰胺酶，使抗菌素失去活性，产生性，产生 内酰胺酶是革兰阴性菌最普遍的耐内酰胺酶是革兰阴性菌最普遍的耐药机制。例如：大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌属的药机制。例如：大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌属的耐药机制就是产生耐药机制就是产生 内酰酶和超广谱内酰酶和超广谱 内酰胺内酰胺酶。酶。细菌外膜对抗菌素的通透性下降和主动泵细菌外膜对抗菌素的通透性下降和主动泵出，导致细菌内抗菌素浓度降低。出，导致细菌内抗菌素浓度降低。六、细菌的耐药性及六、细菌的耐药性及克服耐药的对策克服耐药的对策细菌内青霉素结合蛋白(PBPS)的改变，使抗菌药物不能与之结合。例如：肺炎链球菌的耐药机制是青霉素结合蛋白(PBPS)的修饰(改变)；金黄色葡萄球菌的耐药机制除是青霉素结合蛋白(PBPS的)的修饰外，还可产生内酰胺酶、产生耐甲氧西林酶。细菌的这种改变是革兰阳性菌耐内酰胺类抗菌素最主要的机制。六、细菌的耐药性及六、细菌的耐药性及克服耐药的对策克服耐药的对策对对细细菌菌产产生生 内内酰酰胺胺酶酶(主主要要为为革革兰兰阴阴性性菌菌)而而发发生生耐耐