《抗菌药物概论》PPT课件.pptx
上海交通大学基础医学院上海交通大学基础医学院博极医源 精勤不倦Faculty of Basic Medicine,Shanghai Jiao Tong University抗菌药物概论抗菌药物概论主讲人：沈 瑛副 研 究 员药理学教研室博极医源 精勤不倦概概 述述化学治疗（化学治疗（chemotherapychemotherapy）：）：对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗的统称。抗微生物药（antimicrobial drug）：治疗病原微生物所致感染性疾病的药物。选择性的抑制或杀灭病原体而对人体细胞几乎没有损害。抗菌药抗真菌药抗病毒药博极医源 精勤不倦概概 述述药药 物物机机 体体病原体病原体不良反应不良反应体内过程体内过程抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病力抗病力致病力致病力机体机体-药物药物-病原体：病原体：合理用药！合理用药！博极医源 精勤不倦第一节第一节 基本概念基本概念抗菌药抗菌药 (antibacterial drugs)(antibacterial drugs)：对细菌有抑制或杀灭作用的药物。抗生素人工合成抗菌药抗生素：抗生素：由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能抑制或杀灭其他微生物的物质，也包括半合成或全合成衍生物。天然抗生素半合成全合成博极医源 精勤不倦第一节第一节 基本概念基本概念抑菌药：抑菌药：抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用。例如，四环素、红霉素类、磺胺类等杀菌药：杀菌药：杀灭病原菌药物。例如，青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等抗菌谱：抗菌谱：抑制或杀灭病原菌的范围；窄谱：仅对单一菌种或菌属致病菌有效广谱：对多种致病菌有效博极医源 精勤不倦抗菌活性抗菌活性抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度最低抑菌浓度MICMIC：体外培养18-24小时能够抑制病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度最低杀菌浓度MBCMBC：杀灭细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。有些药物MIC和MBC接近，如氨基糖苷类；有些药物MBCMIC，如-内酰胺类博极医源 精勤不倦抗菌后效应抗菌后效应（post antibiotic effect,PAEpost antibiotic effect,PAEpost antibiotic effect,PAEpost antibiotic effect,PAE）细菌和抗菌药短暂接触后，药物被代谢或消除，浓度低于MIC或者消失，细菌生长仍受到持续抑制。PAE的决定因素：药物作用机制、药物与作用靶点的亲和力、对细菌损伤程度、靶点功能恢复时间等。了解PAE的意义：与药动学特性相结合，在保证疗效的前提下，可延长给药间隔，减少给药次数，从而减少不良反应、节约药品、方便患者。有些浓度依赖性抗菌药的PAE明显。如氨基糖苷类、喹诺酮类。博极医源 精勤不倦化疗指数化疗指数（chemotherapeutic index,CIchemotherapeutic index,CIchemotherapeutic index,CIchemotherapeutic index,CI）评价评价化疗药物有效性和安全性的化疗药物有效性和安全性的指标。指标。常用LD50/ED50或LD5/ED95表示。CI越大，表示药物毒性越小，但并非绝对安全。首次接触效应首次接触效应：抗菌药首次接触细菌时发挥强大的抗菌效应，再度接触时抗菌活性有所下降，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强，需要间隔相当时间以后，才能再起作用。如氨基糖苷类抗生素。博极医源 精勤不倦 第二节第二节 抗菌药作用机制抗菌药作用机制一、抑制细菌细胞壁合成，导致胞壁缺损一、抑制细菌细胞壁合成，导致胞壁缺损哺乳细胞没有细胞壁，因此选择性高，毒性小如-内酰胺类、糖肽类、磷霉素、环丝氨酸等。G+菌菌G-菌菌细胞壁厚薄肽聚糖含量50%-80%1%-10%类脂质-60%以上菌体内容物多少菌体内渗透压高低博极医源 精勤不倦 第二节第二节 抗菌药作用机制抗菌药作用机制二、增加细菌细胞膜通透性，使营养物质外漏二、增加细菌细胞膜通透性，使营养物质外漏例如，多黏菌素E抗G-菌，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，和胞质膜中的磷脂结合，破坏膜通透性。两性霉素B抗真菌，选择性的和真菌胞质膜中的麦角固醇结合，形成孔道，改变膜通透性。博极医源 精勤不倦 第二节第二节 抗菌药作用机制抗菌药作用机制三、干扰细菌的物质代谢三、干扰细菌的物质代谢1.干扰细菌叶酸代谢 磺胺类、甲氧苄啶抑制四氢叶酸合成；2.干扰细菌核酸代谢 喹诺酮类抑制DNA回旋酶，利福平抑制RNA多聚酶；3.抑制细菌核糖体功能，蛋白质合成降低 与50s亚基结合：氯霉素、林可霉素、大环内酯类；与30s亚基结合：四环素类、氨基苷类。博极医源 精勤不倦抗菌药的作用机制抗菌药的作用机制 利福霉素类利福霉素类利福霉素类利福霉素类 影响影响影响影响RNARNA合成合成合成合成 内酰胺类、万古内酰胺类、万古内酰胺类、万古内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽类霉素类、杆菌肽类霉素类、杆菌肽类霉素类、杆菌肽类 抑制抑制抑制抑制细细胞壁合成胞壁合成胞壁合成胞壁合成 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶 磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类干干干干扰扰叶酸代叶酸代叶酸代叶酸代谢谢大环内酯类、氯霉素、大环内酯类、氯霉素、大环内酯类、氯霉素、大环内酯类、氯霉素、林可霉素、链阳菌素类林可霉素、链阳菌素类林可霉素、链阳菌素类林可霉素、链阳菌素类氨基糖苷类、四环素类氨基糖苷类、四环素类氨基糖苷类、四环素类氨基糖苷类、四环素类 抑制蛋白抑制蛋白抑制蛋白抑制蛋白质质合成合成合成合成 多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素 影响胞影响胞影响胞影响胞浆浆膜通透性膜通透性膜通透性膜通透性 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 影响影响影响影响DNADNA合成合成合成合成博极医源 精勤不倦天然天然耐药性：耐药性：由染色体基因决定，代代相传。如绿脓杆菌对多种抗菌素天然耐药获得耐药性：获得耐药性：病原菌与抗菌药多次接触后对药物敏感性降低或消失。第三节第三节 病原菌的病原菌的耐药性耐药性交叉耐药性交叉耐药性：病原菌对某一药物产生耐药后，对其他药物也产生耐药，多出现于化学结构类似的抗菌药之间。博极医源 精勤不倦耐药性产生机制耐药性产生机制1.1.产生灭活酶产生灭活酶水解酶：-内酰胺酶(-内酰胺类)，水解药物；钝化酶(合成酶)：乙酰/磷酸/腺苷转移酶，转移相应基团结合至-NH2/-OH(氨基苷类)，使药物失活。2.2.药物作用靶部位改变药物作用靶部位改变靶位变构：药物无法再与靶蛋白结合；靶蛋白增加：药物存在时仍有足够蛋白维持细菌生长。3.3.细菌改变代谢途径获得生长所需物质或产生更多细菌改变代谢途径获得生长所需物质或产生更多的代谢拮抗物的代谢拮抗物 4.4.降低细菌胞浆膜通透性（渗透障碍）降低细菌胞浆膜通透性（渗透障碍）5.5.加强主动流出系统加强主动流出系统/药物泵药物泵博极医源 精勤不倦突变(mutation)：药物靶标蛋白、转运蛋白基因突变，或者出现灭活酶；水平转移途径u转导(transduction)：带有耐药基因的噬菌体感染细菌，使宿主菌获得耐药；u转化(transformation)：细菌吸收其他细菌游离的耐药基因DNA，使其获得耐药性；u接合(conjugation)：细菌间通过性菌毛或桥接进行耐药基因传递。耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式博极医源 精勤不倦第四节第四节 抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用规避滥用抗菌药，提高药物疗效，减少不良反应及延缓规避滥用抗菌药，提高药物疗效，减少不良反应及延缓耐药性产生。耐药性产生。一、严格按适应证选药一、严格按适应证选药1.1.根据细菌学诊断选药：根据细菌学诊断选药：查明病原菌，对确定为单纯病毒感染性疾病者不适用抗菌药。2.2.根据感染部位及药物药代动力学特点选药：根据感染部位及药物药代动力学特点选药：明确药物在感染部位的浓度高低和维持时间。3.3.个体化给药：个体化给药：孕妇、哺乳期妇女、小儿、老人、药物过敏史患者等博极医源 精勤不倦二、选择合适剂量和疗程二、选择合适剂量和疗程剂量过小或疗程过短：疗效欠佳且易导致耐药；剂量过大或疗程过长：不良反应增加。三、抗菌药的预防性应用易耐药，三、抗菌药的预防性应用易耐药，仅限于以下情况：仅限于以下情况：苄星青霉素、青霉素V溶血性链球菌，防治风湿热磺胺嘧啶流行性脑脊髓膜炎青霉素、阿莫西林风湿性/先天性心脏病患者进行口腔、尿路手术引起的感染性心内膜炎青霉素外伤、闭塞性脉管炎截肢手术引起的气性坏疽甲硝唑、庆大霉素结肠手术引起的厌氧菌感染博极医源 精勤不倦四、抗菌药物的联合用药四、抗菌药物的联合用药增强疗效、减少不良反应，延缓耐药性发生，但容易导致二重感染、耐药菌株增多，因此能单一药物控制的避免联合用药。联合用药适应证：1病因未明而又危及生命的严重感染；2单一用药不能控制的混合感染；3长期用药可能产生耐药菌的慢性感染；4抗菌药不易渗入的特殊部位感染；5.减少单一药物大剂量毒性反应，联合用药降低药物剂量。博极医源 精勤不倦联合用药效果联合用药效果协同、相加、无关、拮抗抗菌药按照作用分为4类1.繁殖期杀菌药，如-内酰胺类2.静止期杀菌药，如氨基糖苷类、多黏菌素类3.速效抑菌药，如四环素、大环内酯类4.慢效抑菌药，如磺胺类。1+2，协同：1破坏细胞壁，帮助2进入细胞；1+3，拮抗：3使细菌静止，不利于1发挥功能；1+4，无关或相加：4对1没有影响；2+3，相加或协同；3+4，相加。
