RA治疗从传统DMARD到生物DMARD.ppt
RARA治疗从传统治疗从传统DMARDDMARD到生物到生物DMARDDMARD英国遗传学家英国遗传学家,A Garrod,对骨关节对骨关节炎（炎（OA）和）和RA进行进行了区分和鉴别了区分和鉴别1907金盐作为首个金盐作为首个非水杨酸盐药非水杨酸盐药物，被用于治物，被用于治疗疗“关节痛关节痛”1929 RA of the hands美国风湿病学会正美国风湿病学会正式将式将RA列为一种单列为一种单独的疾病独的疾病1941首个皮质激素药物首个皮质激素药物（可的松）被用于（可的松）被用于治疗关节炎治疗关节炎1949Benedek TG.Primer on the Rheumatic Diseases.11th ed.1997:15;Benedek TG.Ann Intern Med 1987;106:30412;Treating Arthritis,2002 web site.Available at:;Rheumatology Milestones web site.Available at:www.interleukin- （NSAIDs），），如吲哚美辛、布如吲哚美辛、布洛芬，被用于治洛芬，被用于治疗疗RA1960s1970s青霉胺被用于治青霉胺被用于治疗疗RA1970s细胞因子细胞因子 白白介素介素-1（IL-1）被发现被发现1971Benedek TG.Primer on the Rheumatic Diseases.11th ed.1997:15;Benedek TG.Ann Intern Med 1987;106:30412;Treating Arthritis,2002 web site.Available at:;Rheumatology Milestones web site.Available at:www.interleukin- 19841998更多和更强有力的更多和更强有力的RA治治疗方法（如快速加量、疗方法（如快速加量、联合治疗和联合治疗和“倒金字塔倒金字塔”治疗）被用于临床治疗）被用于临床1990sBenedek TG.Primer on the Rheumatic Diseases.11th ed.1997:15;Benedek TG.Ann Intern Med 1987;106:30412;Treating Arthritis,2002 web site.Available at:;Rheumatology Milestones web site.Available at:www.interleukin- 依那西普（依那西普（TNF受体受体+IgG-Fc融合蛋白）融合蛋白）,被被FDA批准批准用于治疗用于治疗RA，随后，英夫，随后，英夫利西单抗（嵌合型抗利西单抗（嵌合型抗TNF单克隆抗体）被先后批准单克隆抗体）被先后批准用于治疗克罗恩病（用于治疗克罗恩病（CD）和和RA。1998/1999COX-2特异性抑特异性抑制剂被批准用于制剂被批准用于治疗治疗OA和和RA 1999/2000FDA批准阿那白批准阿那白滞素（首个选择滞素（首个选择性性IL-1阻断剂）用阻断剂）用于治疗于治疗RA2001FDA 批准阿达木批准阿达木单抗（首个全人抗单抗（首个全人抗TNF单克隆抗体）单克隆抗体）用于治疗用于治疗RA2002Benedek TG.Primer on the Rheumatic Diseases.11th ed.1997:15;Benedek TG.Ann Intern Med 1987;106:30412;Treating Arthritis,2002 web site.Available at:;Rheumatology Milestones web site.Available at:www.interleukin- RA的症状和体征的症状和体征减轻炎症，包括改善实验室指标减轻炎症，包括改善实验室指标早期应用，改善功能状态和残疾优于早期应用，改善功能状态和残疾优于NSAIDs减缓影像学进展减缓影像学进展能够以多种剂量和药物配对方案应用（如，上台阶、能够以多种剂量和药物配对方案应用（如，上台阶、下台阶、联合治疗）下台阶、联合治疗）毒性和药物间的相互作用获得较好研究毒性和药物间的相互作用获得较好研究然而，传统然而，传统DMARD也存在局限性也存在局限性n疗效反复不定疗效反复不定n起效慢起效慢n停药率高停药率高n显著毒性显著毒性n需增加剂量方能使疗效最大化需增加剂量方能使疗效最大化RA最佳治疗面临的挑战最佳治疗面临的挑战n亟待研发出快速起效的治疗药物亟待研发出快速起效的治疗药物n对对DMARD耐药的耐药的RA患者有效患者有效改善症状和体征改善症状和体征延缓影像学进展延缓影像学进展降低残疾降低残疾 提高生活质量提高生活质量n治疗药物应持续有效治疗药物应持续有效n治疗药物应具有良好的风险治疗药物应具有良好的风险/收益比收益比RA的生物治疗的生物治疗RA传统治疗模式的转变：生物传统治疗模式的转变：生物DMARD的问世的问世 n传统传统DMARD曾经一度是曾经一度是RA的主要治疗药物，但是这些药的主要治疗药物，但是这些药物带来的远期结果让人失望，因其物带来的远期结果让人失望，因其:缺乏持久的、长期的疗效缺乏持久的、长期的疗效不能耐受副作用或不良事件而造成的高停药率不能耐受副作用或不良事件而造成的高停药率仅部分抑制疾病的结构性进展仅部分抑制疾病的结构性进展n当传统当传统DMARD无效或疗效减退时，无效或疗效减退时，RA患者仍迫切需求其患者仍迫切需求其他治疗方法。他治疗方法。n生物生物DMARD，如，如TNF抑制剂的问世，则很好的满足了患者抑制剂的问世，则很好的满足了患者的这些需要，其具有如下优势：的这些需要，其具有如下优势：快速起效快速起效 在对传统在对传统DMARD无效的无效的 RA中有效，可显著改善患者的症状和体中有效，可显著改善患者的症状和体征、残疾、生活质量和影像学进展。征、残疾、生活质量和影像学进展。疗效持久疗效持久激活的激活的 滑膜细胞滑膜细胞 激活的激活的 Th1细胞细胞激活的激活的巨噬细胞巨噬细胞/DCs激活的激活的软骨细胞软骨细胞TNF在在RA发病中起重要作用发病中起重要作用 关节炎关节炎骨和软骨破坏骨和软骨破坏TNFTNFTNF骨骨骨骨激活的激活的 破骨细胞破骨细胞 B细胞细胞TNFTNF软骨软骨 细胞因子细胞因子TNFChoy EHS,et al.N Engl J Med 2001;344:907-916.TNF抑制剂的疗效抑制剂的疗效n减轻症状和体征减轻症状和体征n快速起效快速起效n疗效持久疗效持久n改善身体机能和健康相关的生活质量（改善身体机能和健康相关的生活质量（HRQOL）n抑制疾病进展抑制疾病进展TNF抑制剂治疗抑制剂治疗RA的全球共识的全球共识“对于经某种有效的对于经某种有效的DMARD（一般指（一般指MTX）治疗后，）治疗后，疾病仍呈活动性的疾病仍呈活动性的RA患者，推荐使用患者，推荐使用TNF抑制剂。抑制剂。”Furst DE et al.Ann Rheum Dis.2002;61(suppl II):ii2-ii7.在对传统在对传统DMARD疗效不佳的疗效不佳的RA患患者中，者中，TNF抑制剂具有显著的疗效抑制剂具有显著的疗效2*P0.05.依那西普使患者快速达到依那西普使患者快速达到ACR20反应反应最大最大MTX剂量剂量周周1626*8MTX依那西普依那西普6040200800反应率反应率反应率反应率 (%)(%)nBathon JM et al.N Engl J Med.2000;343:1586-1593*51015202516040200800*阿达木单抗使患者快速达到阿达木单抗使患者快速达到ACR20反应反应（ARMADA）安慰剂安慰剂+MTX阿达木单抗阿达木单抗 40 mg 两周一次两周一次+MTX反应率反应率反应率反应率 (%)(%)周周Weinblatt ME et al.Arthritis Rheum.2003;48:35-45.*P0.05，与安慰剂组相比，与安慰剂组相比英夫利西单抗显著改善英夫利西单抗显著改善ACR反应反应（ATTRACT）*P0.001，与安慰剂相比。，与安慰剂相比。P0.01，与安慰剂相比。，与安慰剂相比。2050*527*8英夫利西单抗英夫利西单抗 3 mg/kg 8周一次周一次+MTX安慰剂安慰剂+MTX0ACR20ACR70ACR50反应率反应率反应率反应率 (%)(%)30周时的周时的ACR20/50/70反应率反应率Maini R et al.Lancet.1999;354:1932-1939.阿达木单抗显著改善阿达木单抗显著改善ACR反应反应（DE019）*p 0.001，与安慰剂相比，与安慰剂相比3010361*40*17*63*39*21*020406080ACR20ACR50ACR70反应率（反应率（%）安慰剂安慰剂+MTX（n=200）阿达木单抗阿达木单抗 20 mg 每周一次每周一次+MTX（n=212）阿达木单抗阿达木单抗 40 mg 两周一次两周一次+MTX（n=207）Keystone EC,et al.Arthritis Rheum.2004;50(5):1400-1411.24周时的周时的ACR20/50/70反应率反应率-0.24-0.25-0.60-0.61-0.56-0.59-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0自基线的均值变化自基线的均值变化安慰剂安慰剂+MTX(n=200)20 mg 每周一次每周一次+MTX(n=212)40 mg 两周一次两周一次+MTX(n=207)24周周52周周低于低于-0.22的结果即的结果即意味着有临床意义意味着有临床意义的改善的改善阿达木单抗阿达木单抗阿达木单抗显著改善身体机能阿达木单抗显著改善身体机能（DE019）各值与安慰剂组相比，均各值与安慰剂组相比，均p 0.001Keystone EC,et al.Arthritis Rheum.2004;50(5):1400-1411.24周和周和52周时的周时的HAQ-DI均值变化均值变化(n=120)(n=120)(n=113)双盲期双盲期开放延伸期开放延伸期:阿达木单抗阿达木单抗 40 mg 两周一次两周一次(n=92)(n=92)(n=86)年年自基线的均值变化自基线的均值变化阿达木单抗持续阿达木单抗持续5年抑制影像学进展年抑制影像学进展（DE019）Keystone EC,et al.EULAR,2007,Barcelona.Abstract THU0168*无影像学进展是指无影像学进展是指“TSS变化变化 0.5;观察数据观察数据安慰剂安慰剂阿达木单抗阿达木单抗 40mg 两周一次两周一次治疗治疗5年期间，自基线的总年期间，自基线的总Sharp评分均值变化评分均值变化(n=120)(n=120)(n=113)(n=92)(n=86)年年58%无影像学进展无影像学进展*40%无影像学进展无影像学进展*双盲期双盲期开放延伸期开放延伸期:阿达木单抗阿达木单抗 40 mg 两周一次两周一次 自基线的均值变化自基线的均值变化5年时，阿达木单抗使年时，阿达木单抗使58%的患者无影像学的患者无影像学进展（进展（DE019）(n=92)Keystone EC,et al.EULAR,2007,Barcelona.Abstract THU0168*无影像学进展是指无影像学进展是指“TSS变化变化 0.5;观察数据观察数据阿达木单抗阿达木单抗 40mg 两周一次两周一次安慰剂安慰剂治疗治疗5年期间，自基线的总年期间，自基线的总Sharp评分均值变化评分均值变化8年时，阿达木单抗使年时，阿达木单抗使60%的患者达到临的患者达到临床缓解（床缓解（DE019）周周N=416 335 398 357 325 299 282 261 187患者比例（患者比例（%）*“临床缓解临床缓解”被定义为被定义为“DAS282.6、肿胀关节计数、肿胀关节计数=0和疼痛关节计数和疼痛关节计数=0”治疗治疗8年期间的临床缓解率年期间的临床缓解率RA应及早治疗应及早治疗RA病程早期即可发生骨侵蚀病程早期即可发生骨侵蚀病程病程发生骨侵蚀的患者比例（发生骨侵蚀的患者比例（%）参考文献参考文献3个月个月26Harrison et al.Arthritis Rheum;2000.1年（年（9个月）个月）62Proudman.Arthritis Rheum;2000.2年年75van der Heijde.Br J Rheumatol;1995.2年（年（4个月）个月）77Boers et al.Lancet;1997.2年（年（9个月）个月）68Peltomaa et al.J Rheum;2000.*在病程在病程 2年时，年时，73%5%的的RA患者出现骨侵蚀患者出现骨侵蚀病程越长，疗效越差病程越长，疗效越差不同病程不同病程RA患者的患者的ACR 20反应率反应率 反应率反应率(%)病程（年）病程（年）010203040506010对对RA临床试验纳入的临床试验纳入的1435例患者进行例患者进行meta分析。分析。Anderson et al.Arthritis Rheum 2000;43:229p=0.001病程越长，身体机能越难改善病程越长，身体机能越难改善 Aletaha et al.Arthritis Rheum 2006;54:278492RA的病程（年）的病程（年）22 to 55 to 10020406080100基线基线HAQ评分的改善概率评分的改善概率(%)即便在早期即便在早期RA中，疗效也与治疗时机密切相关中，疗效也与治疗时机密切相关Nell et al.Rheumatology 2004;43:90614DAS28开始开始DMARD治疗后的时间（月）治疗后的时间（月）早期和极早期早期和极早期RA患者的疾病活动度评分（患者的疾病活动度评分（DAS）基线基线3122436高疾病高疾病活动度活动度中等疾病中等疾病活动度活动度低疾病低疾病活动度活动度*p=0.057*654321*早期早期RA患者在基线和随访期间的患者在基线和随访期间的DAS极早期极早期RA患者在基线和随访期间的患者在基线和随访期间的DAS如不及早治疗，将导致不利后果如不及早治疗，将导致不利后果n增加疾病活动度n发生影像学进展n损害身体机能，从而丧失劳动能力及早治疗的益处及早治疗的益处及早治疗可降低及早治疗可降低5年后的残疾年后的残疾Wiles et al.Arthritis Rheum 2001;44:1033-42开始开始DMARD/激素治疗的时间激素治疗的时间5年后，年后，HAQ 1的优势比的优势比12个月个月(n=76)5年后的残疾程度年后的残疾程度0.711.982.0300.51.01.52.02.53.0及早开始及早开始DMARD治疗可延缓影像学进展治疗可延缓影像学进展*与治疗延误组相比，与治疗延误组相比，p0.05随访期间的中位（随访期间的中位（SD）Sharp评分评分0246810121406121824时间（月）时间（月）治疗延迟（至开始治疗延迟（至开始DMARD治疗的中位时间治疗的中位时间=123天，天，n=109）及早治疗（至开始及早治疗（至开始DMARD治疗的中位时间治疗的中位时间=15天，天，n=97）Sharp评分评分*Lard et al.Am J Med 2001;111:44651及早开始及早开始DMARD治疗可延缓影像学进展：治疗可延缓影像学进展：一项一项meta分析结果分析结果van der HeijdeBuckland-WrightFinckh et al.Arthritis Rheum 2006;55:86172EgsmoseLandewMaillefertVerstappenLuukkainenBukhariMttnenNellMarchesoniSanmarti合并合并降低率（降低率（%）-1.0-0.8-0.6-0.4-0.200.20.4标准均数差标准均数差-30-50-10+10+30+60研究研究及早开始及早开始DMARD治疗治疗延迟开始延迟开始DMARD治疗治疗及早使用生物及早使用生物DMARD，可获得更佳的临床，可获得更佳的临床疗效（疗效（SWEFOT）*p0.01;ITT(non-responder imputation)van Vollenhoven et al.EULAR 2008生物生物DMARDEULAR 良好反应良好反应患者（患者（%）*p 0.03;*p 0.001.在在ITT人群中，人群中，NRI终点的分析结果，终点的分析结果，并采用并采用LOCF对不良事件进行分析。对不良事件进行分析。及早使用英夫利西单抗，可显著改善及早使用英夫利西单抗，可显著改善ACR反应（反应（ASPIRE）MTX+安慰剂安慰剂(n=274)英夫利西单抗英夫利西单抗 3 mg/kg+MTX(n=351)英夫利西单抗英夫利西单抗6 mg/kg+MTX(n=355)患者比例患者比例(%)*St.Clair EW et al.Arthritis Rheum.2004;50:34323443.54周时的周时的ACR20/50/70反应率反应率及早使用依那西普，可使更高比例的患者达及早使用依那西普，可使更高比例的患者达到缓解和低疾病活动（到缓解和低疾病活动（COMET）Emery P,et al.Lancet.2008;372:375382.P0.0001，与，与MTX组相比组相比(n=263)(n=265)(DAS28 2.6)(DAS28 3.2)缓解缓解 低疾病活动低疾病活动患者比例患者比例(%)MTX+依那西普依那西普52周时，达到缓解和低疾病活动周时，达到缓解和低疾病活动的患者比例的患者比例p 0.001，阿达木单抗，阿达木单抗+MTX 组与组与MTX 单药组和阿达木单抗单药组相比单药组和阿达木单抗单药组相比*p 0.001，阿达木单抗单药组与，阿达木单抗单药组与MTX单药组相比单药组相比阿达木单抗+MTX(n=268)阿达木单抗(n=274)MTX(n=257)1.95.510.41.30.83.02.15.73.50246810120265278104*自基线的均值变化自基线的均值变化周及早使用阿达木单抗，可显著延缓影像学及早使用阿达木单抗，可显著延缓影像学进展（进展（PREMIER）Breedveld FC,et al.Arthritis Rheum.2006;54:2637.治疗治疗2年期间，自基线的总年期间，自基线的总Sharp评分均值变化评分均值变化*p0.01，阿达木单抗阿达木单抗+MTX组与阿达木单抗单药组和组与阿达木单抗单药组和MTX单药组相比单药组相比 p0.01，阿达木单抗单药组与，阿达木单抗单药组与MTX单药组相比单药组相比*51020406080患者比例（患者比例（%）阿达木单抗阿达木单抗+MTX(n=268)阿达木单抗阿达木单抗(n=274)MTX(n=257)643761453452周周104周周Breedveld FC,et al.Arthritis Rheum.2006;54:2637.及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患者无影像学进展者无影像学进展*（PREMIER）*无影像学进展是指无影像学进展是指“TSS变化变化 0.5“52周和周和104周时，无影像学进展的患者比例周时，无影像学进展的患者比例*p 0.001，阿达木单抗，阿达木单抗+MTX组与组与MTX单药组和阿达木单抗单药组相比。单药组和阿达木单抗单药组相比。及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患者达到临床缓解者达到临床缓解*（PREMIER）Breedveld FC,et al.Arthritis Rheum.2006;54:2637.*“临床缓解临床缓解”被定义为被定义为“DAS282.6”4323214925250102030405060阿达木单抗阿达木单抗+MTX阿达木单抗阿达木单抗MTX患者比例（患者比例（%）*52周周104周周 (n=268)(n=274)(n=257)52周和周和104周时，达到临床缓解的患者比例周时，达到临床缓解的患者比例及早及早使用阿达木单抗，可使身体机能恢使用阿达木单抗，可使身体机能恢复到正常人群的水平（复到正常人群的水平（PREMIER）美国正常人群的身体机能水平美国正常人群的身体机能水平阿达木单抗阿达木单抗+MTX安慰剂安慰剂+MTX*p 3年）年）*p0.05，早期，早期RA阿达木单抗阿达木单抗+MTX组与组与 长病程长病程RA阿达木单抗阿达木单抗+MTX组相比组相比Jamal et al.Clin Rheumatol 2009;28:413-9自基线至自基线至52周的周的TSS、JE和和JSN均值变化均值变化*疗效疗效疗效疗效疗效疗效最新的倡议最新的倡议n2008年，年，ACR对于对于TNF抑制剂在抑制剂在RA中的应用，发中的应用，发布了相关临床推荐布了相关临床推荐n2009年，年，EULAR工作组针对工作组针对RA的治疗，制定了的治疗，制定了相关临床推荐相关临床推荐n对于病程对于病程6个月、病情重或预后不良，或对个月、病情重或预后不良，或对MTX和和/或其他或其他DMARD反应不佳的反应不佳的RA患者，推荐使用患者，推荐使用TNF抑制剂。抑制剂。n对于病程在对于病程在3-6个月、病情重的患者，或病程个月、病情重的患者，或病程3个个月、病情重且预后不良，但考虑了价格因素的患者，月、病情重且预后不良，但考虑了价格因素的患者，推荐使用推荐使用TNF抑制剂。抑制剂。2008 ACR：TNF抑制剂治疗抑制剂治疗RA的相关推荐的相关推荐Saag KG,et al.Arthritis Rheum 2008;59(6):762-784.2009 EULAR：RA治疗的相关临床推荐治疗的相关临床推荐nRA诊断一旦确立，即应开始诊断一旦确立，即应开始DMARD治疗治疗n应将应将“达到缓解或低疾病活动度达到缓解或低疾病活动度”作为治疗目标作为治疗目标n应经常调整治疗方案，并严格监测应经常调整治疗方案，并严格监测n对于任何对于任何RA患者，均应考虑强有力的治疗策略患者，均应考虑强有力的治疗策略n未接受过未接受过DMARD治疗的患者，如伴有预后不良的治疗的患者，如伴有预后不良的因素，应考虑使用因素，应考虑使用MTX联合一种生物制剂联合一种生物制剂 Landew et al.EULAR Congress 2009总结总结n生物生物DMARD的问世，改变了的问世，改变了RA的治疗模式的治疗模式n在对在对DMARD疗效不佳的长病程疗效不佳的长病程RA患者中，患者中，TNF抑制剂具有显抑制剂具有显著疗效著疗效DE019试验中阿达木单抗用于试验中阿达木单抗用于MTX疗效欠佳的疗效欠佳的RA患者，长达患者，长达8年影像年影像学改善学改善n及早使用及早使用DMARD和和TNF抑制剂，将使抑制剂，将使RA患者获益：患者获益：降低疾病活动度降低疾病活动度抑制关节破坏抑制关节破坏改善身体机能，从而提高劳动能力改善身体机能，从而提高劳动能力PREMIER试验显示，在早期试验显示，在早期RA患者中长达患者中长达5年包括影像学在内的疗效年包括影像学在内的疗效改善改善DE019试验亚组分析提示，阿达木单抗用于病程试验亚组分析提示，阿达木单抗用于病程3年的早期年的早期RA患者患者疗效更佳疗效更佳谢谢！
