第二十六章--作用于血液及造血器官的药物课件.ppt

第二十第二十六六章章作用于血液及造血器官的药物作用于血液及造血器官的药物江大江大医学医学院药理教研室院药理教研室 周国勇周国勇主要内容：主要内容：一、影响一、影响凝血过程凝血过程的药物的药物 抗凝血药抗凝血药 1.1.抗凝血过程药：抗凝血过程药：肝素肝素、香豆素类、枸橼酸钠香豆素类、枸橼酸钠2.2.抗血小板药：抗血小板药：阿司匹林阿司匹林等等 3.3.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等 促凝血药：维生素促凝血药：维生素K K等等 二、抗贫血药二、抗贫血药 ：铁剂、叶酸、维生素铁剂、叶酸、维生素1212三、促进白细胞增生药三、促进白细胞增生药 四、血容量扩充剂四、血容量扩充剂机体简要凝血机制机体简要凝血机制血管损伤血管损伤血管损伤血管损伤 组织损伤组织损伤组织损伤组织损伤某些凝血因子某些凝血因子某些凝血因子某些凝血因子 凝血酶原激活物凝血酶原激活物凝血酶原激活物凝血酶原激活物 某些凝血因子某些凝血因子某些凝血因子某些凝血因子 CaCa2+2+血小板血小板血小板血小板 凝血酶原凝血酶原凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白 靶点靶点?第一节第一节 抗凝血药抗凝血药一、凝血酶抑制药一、凝血酶抑制药 （一）间接抑制药（一）间接抑制药 主要依赖主要依赖ATAT的凝血酶抑制药：肝素的凝血酶抑制药：肝素 （二）直接抑制药：（二）直接抑制药：水蛭素水蛭素 二、维生素二、维生素K K拮抗药拮抗药香豆素类：华法林香豆素类：华法林 三、体外抗凝血药：三、体外抗凝血药：枸橼酸钠枸橼酸钠 肝肝 素素【药理作用药理作用】n体内、体外均有强大抗凝作用。体内、体外均有强大抗凝作用。n静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。血因子灭活。n这一作用依赖于这一作用依赖于抗凝血酶抗凝血酶（ATAT ）。肝素的抗凝机制肝素的抗凝机制 与与ATAT结合，增强结合，增强ATAT与凝血酶的亲和力。与凝血酶的亲和力。丝氨酸蛋白酶：丝氨酸蛋白酶：a a a a a a a a a a 1000AT-a-a肝素AT肝素nATAT是是凝血酶凝血酶及因子及因子、等含丝氨酸等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。的蛋白酶的抑制剂。n它与凝血酶通过精氨酸它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。形成丝氨酸肽键相结合。形成ATAT-凝凝血酶复合物而使酶灭活。血酶复合物而使酶灭活。n肝素可肝素可加速加速这一反应达千倍以上。肝素与这一反应达千倍以上。肝素与ATAT所含的赖氨所含的赖氨酸结合后引起酸结合后引起ATAT构象改变，使构象改变，使ATAT所含的精氨酸残基更所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。易与凝血酶的丝氨酸残基结合。n一旦肝素一旦肝素-ATAT凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子再次与另一分子ATAT结合而被结合而被反复反复利用。利用。ATAT-凝血酶复凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。合物则被网状内皮系统所消除。其他作用其他作用n降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及水解乳糜微粒及VLDLVLDL。但停药后会引起但停药后会引起“反跳反跳”，使血脂回升。，使血脂回升。n抗炎作用抗炎作用n抑制血管平滑肌增生抑制血管平滑肌增生【临床应用临床应用】n1.1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 防止血栓形成与扩大，如深防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。n2.2.弥漫性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（DICDIC）应早期应用，防止应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。出血。n3.3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。【不良反应不良反应】n自发性出血。解救自发性出血。解救鱼精蛋白（鱼精蛋白（protamineprotamine）,部分部分病人应用肝素病人应用肝素2 21414天期间可出现血小板缺乏，与天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。肝素引起血小板聚集作用有关。n肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。产及胎儿死亡。n连续应用肝素连续应用肝素3 36 6月，可引起骨质疏松，产生自发月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。n肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。高血压患者、孕妇都禁用。低分子量肝素低分子量肝素low molacular weight heparin,LMWH抗凝特点：抗凝特点：1.1.选择性抗选择性抗XaXa作用强，（作用强，（LMWHLMWH抗凝血因子抗凝血因子XaXa 活性活性/抗凝抗凝血酶活性比值为血酶活性比值为1.51.54 4，普通肝素为，普通肝素为1 1左右），抗血栓左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中作用与出血作用分离，临床应用中并发出血少并发出血少。2.2.在在体内不易清除体内不易清除，抗，抗XaXa活性的作用时间长。生物利用活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。度高，半衰期长。3.3.对血小板功能影响小，对血小板功能影响小，不引起血小板减少不引起血小板减少。在临床应用中的特点：在临床应用中的特点：1.1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；抗凝剂量易掌握，个体差异小；2.2.一般不需实验室检测抗凝活性；一般不需实验室检测抗凝活性；3.3.毒性小，安全；毒性小，安全；4.4.作用时间长，皮下注射只需每日一次；作用时间长，皮下注射只需每日一次；5.5.可用于门诊患者。可用于门诊患者。依诺肝素依诺肝素 enoxaparinenoxaparin 第一个上市的第一个上市的LMWHLMWH，抗凝血因子，抗凝血因子XaXa 活性活性/抗凝血酶抗凝血酶活性比值为活性比值为4 4，具有强大而持久的抗血栓形成作用，具有强大而持久的抗血栓形成作用，较少发生出血。较少发生出血。主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形外科后静主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形外科后静脉血栓的防治。脉血栓的防治。基因重组水蛭素基因重组水蛭素 （LepirudinLepirudin)对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝对凝血酶具有高度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。血酶直接、特异性抑制药。水蛭水蛭水蛭素的药理作用水蛭素的药理作用水蛭素与肝素比较有以下水蛭素与肝素比较有以下优点优点：1.1.抗凝血作用抗凝血作用不不需要血浆中需要血浆中ATAT的存在的存在，与凝血酶，与凝血酶按按1 1：1 1紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活 ；2.2.不引起外周血液中不引起外周血液中血小板减少血小板减少；3.3.与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素弱，故弱，故出血不良反应少出血不良反应少。4.4.抗血栓作用强抗血栓作用强。水蛭素的临床应用水蛭素的临床应用 水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、管成形术、DICDIC、血液透析的抗凝治疗。也可作为、血液透析的抗凝治疗。也可作为ATAT缺乏症和血小板减少症的抗凝剂。缺乏症和血小板减少症的抗凝剂。水蛭素的不良反应水蛭素的不良反应 少见，高剂量可引起出血。少见，高剂量可引起出血。是一类含有是一类含有4-4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药口服抗凝药。有。有双香豆素（双香豆素（dicoumaroldicoumarol）、华法林（）、华法林（warfarinwarfarin,苄苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarolacenocoumarol,新抗新抗凝）等。它们的药理作用相同。凝）等。它们的药理作用相同。香豆素类的药理作用香豆素类的药理作用n n香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无无无无效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。速其作用。速其作用。速其作用。n n是维生素是维生素是维生素是维生素K K K K拮抗剂，在肝脏抑制维生素拮抗剂，在肝脏抑制维生素拮抗剂，在肝脏抑制维生素拮抗剂，在肝脏抑制维生素K K K K由环由环由环由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的的的的凝血因子凝血因子凝血因子凝血因子、的羧化，使它们的羧化，使它们的羧化，使它们的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。无活性，从而影响凝血。无活性，从而影响凝血。无活性，从而影响凝血。n n对对对对已已已已形成的上述因子形成的上述因子形成的上述因子形成的上述因子无无无无抑制作用抑制作用抑制作用抑制作用 (特点特点?)香豆素类香豆素类(-)维生素维生素K(+)香豆素类的临床应用香豆素类的临床应用 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病 心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞 心瓣膜病术后常规抗凝心瓣膜病术后常规抗凝心瓣膜病术后常规抗凝心瓣膜病术后常规抗凝 髋关节术后髋关节术后髋关节术后髋关节术后 预防复发性血栓栓塞性疾病预防复发性血栓栓塞性疾病预防复发性血栓栓塞性疾病预防复发性血栓栓塞性疾病 优点：优点：优点：优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。口服有效，价格低廉，作用时间较长。口服有效，价格低廉，作用时间较长。口服有效，价格低廉，作用时间较长。缺点：缺点：缺点：缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始易控制，故在治疗开始易控制，故在治疗开始易控制，故在治疗开始1 1 1 1 2 2 2 2日内常与肝素合并应用日内常与肝素合并应用日内常与肝素合并应用日内常与肝素合并应用 措施措施措施措施:用药期间应将凝血酶原时间维持在用药期间应将凝血酶原时间维持在用药期间应将凝血酶原时间维持在用药期间应将凝血酶原时间维持在25252525 30303030秒秒秒秒【不良反应不良反应】n剂量应根据凝血酶原时间控制在剂量应根据凝血酶原时间控制在25253030秒（正常秒（正常1212秒）进行调节。过量易发生出血，可用秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素维生素K(?)K(?)对抗，必要时输对抗，必要时输新鲜血浆或全血新鲜血浆或全血(?)(?)。n禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。等。增加香豆素类作用的药物增加香豆素类作用的药物减弱香豆素类作用的药物减弱香豆素类作用的药物1.与香豆素类竞争性结合血与香豆素类竞争性结合血浆蛋白浆蛋白 保泰松保泰松 羟基保泰松羟基保泰松 水合水合氯醛氯醛 甲芬那酯甲芬那酯 2.增加香豆素类对受体的亲增加香豆素类对受体的亲和力和力 右旋甲状腺素右旋甲状腺素 3.抑制肝药酶活性抑制肝药酶活性 氯霉素氯霉素 4.抑制凝血因子的合成抑制凝血因子的合成 肝素肝素 阿司匹林阿司匹林 奎尼丁奎尼丁 5.减少维生素减少维生素K的吸收的吸收 广谱抗生素广谱抗生素 消胆胺消胆胺1.抑制口服抗凝血药吸收抑制口服抗凝血药吸收 灰黄霉素灰黄霉素 2.增强肝药酶的活性增强肝药酶的活性巴比妥类巴比妥类 格鲁米特格鲁米特 3.竞争有关酶蛋白，增加凝竞争有关酶蛋白，增加凝血因子的合成血因子的合成 维生素维生素K 雌激素雌激素 口服避口服避孕药孕药 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素枸橼酸钠枸橼酸钠 为为为为体外体外体外体外抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离抗凝血药，枸橼酸根离子能与血中钙离子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓子结合成难解离的枸橼酸钙，使血中钙离子浓度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和度减少，从而阻止血液凝固。主要用于贮存和输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。输血时的抗凝，是血库保养液的主要成分之一。第二节抗血小板药第二节抗血小板药n血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要细胞之一，在动脉血栓的形成过程中，重要细胞之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，和聚集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。进而纤维蛋白形成稳固的血栓。抗血小板药分类：抗血小板药分类：一、抑制血小板代谢酶的药物一、抑制血小板代谢酶的药物二、特异性抑制二、特异性抑制ADP活化血小板的药物：活化血小板的药物：噻氯匹定噻氯匹定三、血小板三、血小板GPb/a受体阻断药：受体阻断药：阿伯西马阿伯西马1.环氧化酶抑制药：环氧化酶抑制药：阿司匹林阿司匹林 2.TXA2合成酶抑制药和合成酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷受体阻断药：利多格雷 3.前列腺素：依前列醇前列腺素：依前列醇 4.磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫四、凝血酶抑制药：四、凝血酶抑制药：水蛭素水蛭素（见前）（见前）AAPGG2PGH2血小板血小板TXA2PGI2血管内皮血管内皮血小板聚集血小板聚集阿司匹林阿司匹林阿司匹林(Aspirin)溶栓疗法的辅助用药溶栓疗法的辅助用药 小剂量小剂量的阿司匹林有抗血栓形成的作用，的阿司匹林有抗血栓形成的作用，故临床常采用故临床常采用小剂量小剂量的阿司匹林防治血栓的阿司匹林防治血栓栓塞性疾病。常用于心肌梗死、脑梗死、栓塞性疾病。常用于心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等。深静脉血栓形成、肺梗死等。阿司匹林的临床应用阿司匹林的临床应用其他抗血小板药比较其他抗血小板药比较药物药物作用机制作用机制临床应用临床应用 利多格雷利多格雷 （ridogrel）抑制抑制TAX2合成酶；阻断合成酶；阻断TAX2受受体体急性心肌梗死、急性心肌梗死、心绞痛、缺血心绞痛、缺血性脑卒中性脑卒中依前列醇依前列醇epoprostanol PGI2 兴奋血小板兴奋血小板AC，使胞内，使胞内cAMP抑制血小板聚集抑制血小板聚集体外循环体外循环 双嘧达莫（潘双嘧达莫（潘生丁）生丁）dipyridamole抑制磷酸二酯酶，抑制腺苷再摄抑制磷酸二酯酶，抑制腺苷再摄取，抑制血小板环加氧酶，增强取，抑制血小板环加氧酶，增强内源性内源性PGIPGI2 2活性。活性。人工心瓣膜周人工心瓣膜周围血管病围血管病其他抗血小板药比较其他抗血小板药比较 药物药物作用机制作用机制临床应用临床应用噻氯匹定噻氯匹定ticlopidineticlopidine抑制抑制ADPADP诱导血小板血小板GPbGPb/a/a上上纤维蛋白原的暴露蛋白原的暴露 抑制抑制ADPADP诱导的的颗粒分泌粒分泌 拮抗拮抗ADPADP对血小板腺苷酸血小板腺苷酸环化化酶的抑制作用的抑制作用 血栓栓塞性疾血栓栓塞性疾病，外周血管病，外周血管闭塞性疾病塞性疾病阿伯西阿伯西马abciximababciximab竞争性、特异性阻断争性、特异性阻断纤维蛋白原蛋白原与与GPbGPb/a/a结合，抗血小板聚合，抗血小板聚集集 不稳定型心绞不稳定型心绞痛痛纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶t-PA纤维蛋白纤维蛋白第三节第三节 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药scu-PA链激激酶n凝血形成的纤维蛋白可经纤溶酶作用分解成可溶凝血形成的纤维蛋白可经纤溶酶作用分解成可溶性产物，使血栓溶解。纤维蛋白溶解药性产物，使血栓溶解。纤维蛋白溶解药（fibrinolyticfibrinolytic drugs drugs）激活纤溶酶而促进纤溶，激活纤溶酶而促进纤溶，也称也称溶栓药溶栓药（thrombolyticthrombolytic drugs drugs），），n用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓机化的血栓难以难以发挥作用。目前应用的纤溶药主发挥作用。目前应用的纤溶药主要要缺点缺点是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓是对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓的同时可诱发严重出血。的同时可诱发严重出血。n较新纤溶药较新纤溶药t-PAt-PA,scu-PAscu-PA有一定程度的特异性，有一定程度的特异性，但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。但人体应用仍有出血并发症，半衰期又短。第一代溶栓药第一代溶栓药 链激酶链激酶 (streptokinase,SKstreptokinase,SK)n由由-溶血性链球菌培养液提出的一种蛋溶血性链球菌培养液提出的一种蛋白质，不能直接激活纤溶酶原。渗透到白质，不能直接激活纤溶酶原。渗透到血栓内部与纤溶酶原以血栓内部与纤溶酶原以1 1：1 1结合，形成结合，形成SK-SK-纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。成纤溶酶，溶解纤维蛋白。临床应用临床应用 n 静脉注射链激酶可用于动静脉内新鲜血栓形成和静脉注射链激酶可用于动静脉内新鲜血栓形成和血栓栓塞，特别是用于急性心肌梗死的病人，可使血栓栓塞，特别是用于急性心肌梗死的病人，可使梗死面积缩小，梗死处血管重建血流，但应早期用梗死面积缩小，梗死处血管重建血流，但应早期用药，以血栓形成药，以血栓形成不不超过超过6 6小时为宜。小时为宜。禁忌证禁忌证 n活动性出血三个月内、有脑出血史、新近手术史活动性出血三个月内、有脑出血史、新近手术史（3 3天）、天）、有出血倾向、胃、十二指肠溃疡，分有出血倾向、胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周、严重高血压患者。娩未满四周、严重高血压患者。第一代溶栓药缺点：第一代溶栓药缺点：对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血。致严重出血。第一代溶栓药第一代溶栓药尿激酶尿激酶(urokinase,UK)直接激活纤溶酶原直接激活纤溶酶原 受血液中受血液中PAIPAI和和2 2抗纤溶酶影响，需大剂量才发挥抗纤溶酶影响，需大剂量才发挥溶栓作用溶栓作用第二代溶栓药：第二代溶栓药：对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血，对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血，但仍应谨慎。常用的有：组织型纤溶酶原激活物但仍应谨慎。常用的有：组织型纤溶酶原激活物（t-PAt-PA，阿替普酶），单链尿激酶型纤溶酶原激活，阿替普酶），单链尿激酶型纤溶酶原激活物（物（scuscu-PA-PA，沙芦普酶，沙芦普酶)，茴酰化纤溶酶原，茴酰化纤溶酶原-链激酶链激酶激活复活物（激活复活物（APSACAPSAC，阿尼普酶）等。临床主要用，阿尼普酶）等。临床主要用于急性心肌梗死，脑血栓等血栓性疾病。于急性心肌梗死，脑血栓等血栓性疾病。第二代溶栓药优点：第二代溶栓药优点：溶栓效果好，半衰期长，不良反应少。溶栓效果好，半衰期长，不良反应少。第四节第四节 促凝血药促凝血药促凝血因子活性的凝血药促凝血因子活性的凝血药 维生素维生素K K 抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药 氨甲环酸氨甲环酸 氨甲苯酸氨甲苯酸 维生素维生素K Kn维生素维生素K K在自然界中广泛存在。在自然界中广泛存在。n由苜蓿所得者为维生素由苜蓿所得者为维生素K K1 1，由腐败鱼粉所，由腐败鱼粉所得者为维生素得者为维生素K K2 2，人工合成的维生素，人工合成的维生素K K3 3为为亚硫酸氢钠甲萘醌，维生素亚硫酸氢钠甲萘醌，维生素K K4 4为乙酰甲萘为乙酰甲萘醌醌 n其中，维生素其中，维生素K K1 1、K K2 2为脂溶性，为脂溶性，K K3 3、K K4 4为为水溶性水溶性 维生素维生素K K作为羧化酶的辅酶参与凝血作为羧化酶的辅酶参与凝血 因子因子、的合成。若维的合成。若维 生素生素K K缺乏或环氧化物还原反应受缺乏或环氧化物还原反应受 阻，则因子阻，则因子、只停留只停留 于无活性状态，使凝血酶原时间延于无活性状态，使凝血酶原时间延 长，引起出血。长，引起出血。药理作用药理作用香豆素类香豆素类(-)维生素维生素K(+)临床应用临床应用 n用于用于维生素维生素K K缺乏缺乏所致的出血，如：梗阻性黄疸、所致的出血，如：梗阻性黄疸、胆瘘、新生儿出血及香豆素类、水杨酸钠所致胆瘘、新生儿出血及香豆素类、水杨酸钠所致的出血，对肝脏疾病应用维生素的出血，对肝脏疾病应用维生素K K可预防出血。可预防出血。不良反应不良反应 n维生素维生素K K1 1迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给药则缓慢注入。维生素药则缓慢注入。维生素K K3 3、K K4 4口服引起恶心、呕口服引起恶心、呕吐，对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶吐，对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。血性贫血。G6PDG6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。血。抗纤维蛋白溶解剂抗纤维蛋白溶解剂n抗纤溶剂（抗纤溶剂（antifibrinolysinantifibrinolysin）是一类竞争性对抗是一类竞争性对抗纤溶酶原激活因子，高浓度也抑制纤溶酶活性的物纤溶酶原激活因子，高浓度也抑制纤溶酶活性的物质。质。n用于纤溶亢进所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、用于纤溶亢进所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。口服吸收良甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。口服吸收良好，也可注射给药。好，也可注射给药。n临床常用的有临床常用的有氨甲苯酸氨甲苯酸（P-P-aminomethylbenzoicaminomethylbenzoic acid,PAMBAacid,PAMBA）、）、氨甲环酸氨甲环酸（tranexamictranexamic acid acid，AMCHAAMCHA）等。用量过大可致血栓形成，诱发心肌梗等。用量过大可致血栓形成，诱发心肌梗塞。塞。第五节第五节 抗贫血药抗贫血药n循环血液中循环血液中红细胞数红细胞数或或血红蛋白量血红蛋白量低于正常称低于正常称为贫血。为贫血。n常见贫血：常见贫血：缺铁性贫血缺铁性贫血 铁剂铁剂巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 叶酸、维生素叶酸、维生素B B1212再生障碍性贫血再生障碍性贫血正常成熟的红细胞缺铁性贫血的红细胞巨幼红细胞 铁铁 剂剂 n 铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血、吸收不良、况下机体不易缺铁，但长期病理性失血、吸收不良、机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有硫酸亚铁硫酸亚铁、枸橼枸橼酸铁铵酸铁铵和和右旋糖酐铁右旋糖酐铁等。等。体内过程体内过程 吸收吸收 n 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃酸、维生素段吸收，受多种因素的影响：胃酸、维生素C C及食及食物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）促进促进铁的吸铁的吸收；胃酸缺乏等收；胃酸缺乏等妨碍妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量铁的吸收。成人每天需补铁量为为1mg1mg，一般食物中铁的吸收率为，一般食物中铁的吸收率为10%10%，故食物含铁，故食物含铁101015mg15mg即可。即可。转运转运 n 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，与血浆中转铁亚铁吸收入血后，氧化为高铁，与血浆中转铁蛋白结合，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼蛋白结合，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。红细胞内，形成血红蛋白。体内过程体内过程 分布与贮存分布与贮存 n肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的606070%70%。排泄排泄 n红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。量也可由胆汁、尿、汗中排出。临床应用临床应用 缺铁性贫血缺铁性贫血 n口服铁剂后口服铁剂后5 51010天网织红细胞开始上升，天网织红细胞开始上升，1010 1414天达高峰，其后开始下降，天达高峰，其后开始下降，2 2周后血红蛋白周后血红蛋白开始上升，平均开始上升，平均2 2个月恢复。为了预防复发，个月恢复。为了预防复发，必须补足贮存铁，即血红蛋白正常后减半继续必须补足贮存铁，即血红蛋白正常后减半继续服药服药2 23 3月，月，6 6个月时可复治个月时可复治3 34 4周。周。缺铁性贫血缺铁性贫血 临床应用临床应用 n口服铁剂中，口服铁剂中，硫酸亚铁硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，吸收最好，不良反应少，价格便宜，是价格便宜，是首选首选铁剂。铁剂。n枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。n注射铁剂是右旋糖酐铁，不良反应多，应掌握注射铁剂是右旋糖酐铁，不良反应多，应掌握适应症：适应症：1 1）口服有严重胃肠反应者）口服有严重胃肠反应者 2 2）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者 3 3）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正贫血者。贫血者。不良反应不良反应 n1.1.口服铁剂对胃肠有刺激性。口服铁剂对胃肠有刺激性。n2.2.便秘，粪便呈褐黑色。便秘，粪便呈褐黑色。n3.3.长期服用铁剂引起慢性中毒。长期服用铁剂引起慢性中毒。n4.4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。静脉痉挛等症状。n5.5.小儿误服小儿误服1 1克以上铁剂可引起急性中毒，表克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。n急救措施：急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。叶酸和维生素叶酸和维生素B B1212 n叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素素B B1212广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，他们的作用相辅相成。中，他们的作用相辅相成。药理作用药理作用药理作用药理作用n嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成 从尿嘧啶脱氧核苷酸（从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMPdUMP）合成胸嘧啶脱氧合成胸嘧啶脱氧核苷酸（核苷酸（dTMPdTMP）促进某些氨基酸的互变促进某些氨基酸的互变n当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是是dTMPdTMP合成受阻，致合成受阻，致DNADNA合成障碍，细胞有丝分裂合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对减少。由于对RNARNA和蛋白质合成影响较少，使血细和蛋白质合成影响较少，使血细胞胞RNARNA：DNADNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。n消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。临床应用临床应用n对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，用型巨幼红细胞性贫血，用叶酸叶酸治疗有效，维生素治疗有效，维生素B B1212疗效不佳。疗效不佳。n对维生素对维生素B B1212缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，而维生素象好转，不能改善神经症状，而维生素B B1212治疗较治疗较好好,应应联合使用联合使用。n某些药物竞争性抑制某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶，如：甲氨，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用血叶酸治疗无效，须用甲甲酰四氢叶酸酰四氢叶酸治疗。治疗。第六节第六节 造血生长因子造血生长因子 促进白细胞增生药促进白细胞增生药 用于促进白细胞增生的药物用于促进白细胞增生的药物,主要为骨髓造血因子。主要为骨髓造血因子。人体至少有四种不同的集落刺激因子：人体至少有四种不同的集落刺激因子：n 粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSFGM-CSF）n 粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSFG-CSF）n 巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSFM-CSF）n 多向祖细胞集落刺激因子（多向祖细胞集落刺激因子（multi-CSFmulti-CSF，即，即IL-3IL-3）目前临床应用的是目前临床应用的是G-CSFG-CSF（惠尔血）（惠尔血）GM-CSFGM-CSF（生白能）（生白能）药理作用药理作用nGM-CSFGM-CSF作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，作用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使其向中性粒细胞分化和增殖，对淋巴细促使其向中性粒细胞分化和增殖，对淋巴细胞、血小板、红细胞无影响。胞、血小板、红细胞无影响。nGM-CSFGM-CSF主要促使单核细胞和粒细胞的成熟，主要促使单核细胞和粒细胞的成熟，对红细胞影响小。对红细胞影响小。临床应用临床应用n主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或超常剂量所致毒性反应，治疗粒细胞制，或超常剂量所致毒性反应，治疗粒细胞缺乏症及其相关疾病；骨髓发育不良症。缺乏症及其相关疾病；骨髓发育不良症。GM-CSFGM-CSF可用于霍奇金病，非霍奇金病或急性可用于霍奇金病，非霍奇金病或急性成人淋巴细胞白血病进行自体骨髓移植时。成人淋巴细胞白血病进行自体骨髓移植时。第七节第七节 血容量扩充剂血容量扩充剂n 大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充剂。容量扩充剂。n 对血容量扩充剂的对血容量扩充剂的基本要求基本要求是：是：有一定的胶体渗透压，在一段时间内维持血容量有一定的胶体渗透压，在一段时间内维持血容量排泄较慢，但又不在体内长期蓄积排泄较慢，但又不在体内长期蓄积无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。n目前最常用的是目前最常用的是右旋糖酐右旋糖酐。右旋糖酐右旋糖酐n1.1.中中分子右旋糖酐分子右旋糖酐 即右旋糖酐即右旋糖酐7070，扩血容量扩血容量和和抗血栓抗血栓的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。性利尿的作用。n2.2.低低分子右旋糖酐分子右旋糖酐 即右旋糖酐即右旋糖酐4040，能提高血浆，能提高血浆胶体渗透压，胶体渗透压，扩充血容量扩充血容量,维持血压；分子附着于维持血压；分子附着于红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集，红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，降低血液粘滞性，改善微循环改善微循环；抑制凝血因子的；抑制凝血因子的激活，降低凝血因子的活性和抗血小板的作用，激活，降低凝血因子的活性和抗血小板的作用，防止血栓防止血栓形成；在肾小管不吸收，有渗透性形成；在肾小管不吸收，有渗透性利尿利尿的作用。的作用。n3.3.小小分子右旋糖酐分子右旋糖酐 即右旋糖酐即右旋糖酐1010，作用同右旋，作用同右旋糖酐糖酐4040，改善微循环改善微循环作用强。作用强。临床应用临床应用 主要用于抗休克。主要用于抗休克。n中分子中分子右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于血容量不足性休克，亦可用于血栓性静脉炎；于血容量不足性休克，亦可用于血栓性静脉炎；n低、小分子低、小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性和失血性休克、于中毒性、外伤性和失血性休克、DICDIC，也可用，也可用于血栓性静脉炎，闭塞性脉管炎，脑血管栓塞。于血栓性静脉炎，闭塞性脉管炎，脑血管栓塞。不良反应不良反应 n偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药应缓慢输注，并严密观察应缓慢输注，并严密观察5 51010分钟，发现症分钟，发现症状立即停药，及时抢救。连续应用或用量过状立即停药，及时抢救。连续应用或用量过大可致低蛋白血症和出血。大可致低蛋白血症和出血。禁用禁用于出血性疾于出血性疾病和血小板减少症患者。病和血小板减少症患者。思考题思考题n1.试比较肝素与双香豆素的异同点。试比较肝素与双香豆素的异同点。n2.华法林的作用会受哪些药物影响，华法林的作用会受哪些药物影响，并简述原因。并简述原因。n3.试述铁剂、叶酸和维生素试述铁剂、叶酸和维生素B12的作的作用和用途。用和用途。参考书目参考书目.Thebasicandclinicalpharmacology，9thedition，editedbyKatzung，2001。2.Thepharmacologicalbasisoftherapeutics，10thedition，editedbyGoodman&Gilman，2001。3Pharmacology，4thedition，editedbyRangandDale，1999。4药理学药理学七年制教材，杨世杰主编，人七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。民卫生出版社。