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第十二章抗生素Antibiotics抗生素定义 是指某些微生物在代谢过程中所产生的化是指某些微生物在代谢过程中所产生的化学物质，这些物质以极小的浓度即可对其学物质，这些物质以极小的浓度即可对其它微生物产生抑制或杀灭的作用。它微生物产生抑制或杀灭的作用。2来源生物合成（发酵）生物合成（发酵）化学全合成化学全合成 半合成方法半合成方法 3相关内容在其他章节中介绍在其他章节中介绍 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素：丝裂霉素C抗真菌抗生素：抗真菌抗生素：两性霉素B 和抗结核的抗生素：和抗结核的抗生素：硫酸链霉素45抗生素杀菌作用的主要机制6第一节-内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics-内酰胺环 四原子环组成的四原子环组成的-内酰胺环的抗生素内酰胺环的抗生素 8-内酰胺抗生素的分类一、青霉素类一、青霉素类及半合成及半合成青霉素类青霉素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类三、甲氧头孢菌素（头霉素）及氧头孢菌素三、甲氧头孢菌素（头霉素）及氧头孢菌素四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂9青霉素 Benzylpenicillin苄青霉素，青霉素苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘尼西林盘尼西林 青霉素、原子弹和雷达被列为二战中的三大发明青霉素、原子弹和雷达被列为二战中的三大发明一、青霉素类一、青霉素类及半合成及半合成青霉素类青霉素类10Timeline1928发发现现青青霉霉素素停停止止研研究究19321938开开始始合合作作工工业业研研究究1957全全合合成成1945获获诺诺贝贝尔尔奖奖1943建建抗抗菌菌素素厂厂确确定定结结构构1112青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明。1928年的一天，弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好，他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星青霉素。1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。13 1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。14细心与协作精神的胜利青霉素的发现始于一个现象的意外观察，青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Fleming15细心与协作精神的胜利化学家和经过生物学训练或具有生物学知化学家和经过生物学训练或具有生物学知识的行家之间的合作是非常关键之处，这识的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成也是在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原因之所在。果甚少的原因之所在。Florey16生产 用发酵的方法进行制备用发酵的方法进行制备 天然的天然的Penicillins至少有五种至少有五种17天然存在的青霉素(7种)青霉素青霉素G(效果最好效果最好,苄氢霉素苄氢霉素)青霉素青霉素X青霉素青霉素K青霉素青霉素V青霉素青霉素N 18注射给药不能经口服给药不能经口服给药 胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解内酰胺环开环和侧链水解失去活性失去活性 只能注射给药只能注射给药19作用机制抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成20-内酰胺类抗生素的作用部位 抑制粘肽转肽酶抑制粘肽转肽酶 不能进行转肽反应不能进行转肽反应阻碍细胞壁的形成阻碍细胞壁的形成导致细菌死亡导致细菌死亡 21过敏反应某些病人中易引起过敏反应某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行在临床应用中需严格按要求进行皮试皮试后再进行使后再进行使用用 22青霉素的缺点对酸不稳定对酸不稳定 只能注射给药，不能口服只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄抗菌谱比较狭窄 对对G+效果比对效果比对G-的效果好的效果好 耐药性（根据细菌对青霉素耐药性产生原理，临耐药性（根据细菌对青霉素耐药性产生原理，临床上可将床上可将-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂与与青霉素青霉素协同作用）协同作用）有严重的过敏性反应有严重的过敏性反应 23半合成青霉素自五十年代开始，研究了数以万计的半合自五十年代开始，研究了数以万计的半合成成Penicillins衍生物衍生物取得取得 重大进展重大进展 口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素广谱青霉素 G+，G-24半合成青霉素分类：（1）耐酸青霉素 喷沙西林、丙匹西林、叠氮西林（2）耐酶青霉素 丙萘西林、甲氧西林、苯唑西林（3）广谱青霉素 阿莫西林、哌拉西林、氨苄西林(氨苄青霉素氨苄青霉素)256-APA（6-氨基青霉烷酸）半合成青霉素的原料（本身制菌效率低）半合成青霉素的原料（本身制菌效率低）26分类（按性质）耐酸青霉素苯氧甲基青霉素（青霉素V）：生物合成的唯一耐酸青霉素，可口服苯氧乙基青霉素(喷沙西林）6-APA侧链侧链引入吸电基引入吸电基团团增加对酸增加对酸的稳定性的稳定性(耐酸耐酸)，可，可口服。口服。6-APA27侧链引入空间位阻较大基团侧链引入空间位阻较大基团 甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与酶活性中心结合酶活性中心结合 苯唑西林：第一个耐酸和耐酶的半合成青霉苯唑西林：第一个耐酸和耐酶的半合成青霉素，可口服和注射素，可口服和注射（2）耐酶青霉素萘夫西林：萘夫西林：28引入氨基：引入氨基：氨苄青霉素氨苄青霉素(氨苄西林氨苄西林)口服吸收差第一个半合口服吸收差第一个半合成的广谱青霉素成的广谱青霉素阿莫西林（羟氨苄西林）阿莫西林（羟氨苄西林）口服吸收好，抗口服吸收好，抗G+G-，用于泌尿、呼吸及胆道，用于泌尿、呼吸及胆道系统等感染。系统等感染。易发生聚合反应易发生聚合反应 羧基酯化，制成前药，改善吸收效果羧基酯化，制成前药，改善吸收效果 （3）广谱青霉素）广谱青霉素:291.在7位引入甲氧基药理作用有何变化？对-内酰胺酶作用的稳定性增强2.若R为体积较大的基团产生什么样的药理作用？产生耐酶作用 30头孢菌素C 第一个出现的天然头孢菌素Cephalosporin C头孢菌属（Cephalosporium）真菌 产生的天然Cephalosporins31头孢菌素的换代按 发明年代的先后和抗菌性能的不同 在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代 32第一代第一代头孢菌素为年代及年代初开发，特点为，对革兰阳性菌包括耐青霉素金葡菌较第二、第三代强。常用的有头孢噻吩（先锋）头孢氨苄（先锋)P380、头孢唑啉、头孢拉定等。33第二代第二代头孢菌素为年代中期开发。第二代头孢菌素的特点为，对革兰阴性菌和多数肠杆菌属细菌同具相当活性；对各种内酰胺酶较稳定；对肾脏毒性小；对绿脓杆菌无效。属此代的有：头孢孟多等。34第三代第三代头孢菌素系年代中期至年代初开发。本类头孢菌素性能稳定，作用时间长，不良反应较少，毒性也较低。比较常用的有头孢噻肟、头孢三嗪等。35第四代第四代头孢菌素系年代中期后开发。本类头孢菌素对各种内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性超过第三代头孢菌素及氨基甙类抗生素。已用于临床的有头孢匹罗、头孢甲吡唑等。头孢匹罗头孢匹罗36头孢的制备7-ACA（7-氨基头孢霉烷酸）以头孢菌素 C经化学方法或酶法裂解得到再与相应的侧链缩合而制得 7-ACA及头孢菌素 C经化学方法或酶法裂解得到的7-ADCA（p376），两者为半合成头孢菌素的原料。37合成青霉素与头孢菌素的两个重要中间体分别为6-APA(6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸)和 7-ACA（7-氨基头孢烷酸）氨基头孢烷酸）。38三、头霉素及氧头孢菌素头霉素（甲氧头孢菌素）G(+)弱；G(-)强；重点药物：头孢西丁空间位阻39四、非经典的-内酰胺抗生素碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷单环-内酰胺抗生素40-内酰胺酶细菌产生的保护性酶使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 产生耐药性的主要原因 41-内酰胺酶抑制剂针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物 对-内酰胺酶有很强的抑制作用 也具 抗菌活性 42克拉维酸钾Clavulanate Potassium棒酸（一）氧青霉烷和青霉烷砜类43（二）碳青霉烯类硫霉素抗菌谱广稳定性差，临床应用受限44氨曲南Aztreonam第一个全合成的-内酰胺抗生素（三）单环-内酰胺类45-内酰胺类抗生素的作用机理-内酰胺类抗生素的作用机理主要是抑制粘肽合成的最后阶段主要是抑制转肽（交联）反应，使线型高聚物不能转化成交联结构，阻碍细菌细胞壁的形成，细胞不能承受定型和承受细胞内的高渗透压，因而引起溶菌、导致细菌死亡。46第二节第二节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 Aminoglycoside Antibiotics主要代表药物：链霉素、新霉素、巴龙霉素、庆大霉素、沙加霉素和卡那霉素47链霉素硫酸链霉素：分子由链霉胍、链霉糖和N甲基-L-葡萄糖胺组成。链霉素对结核杆菌作用强，用于治疗各种结核。对尿道感染，肠道感染，败血症有效。链霉素对听觉神经毒性较大，长期使用引起耳聋48第三节大环内酯类抗生素Macrolide Antibiotics结构特征大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。50大环内酯阿齐霉素Azithromycin阿奇霉素的特点：突出优点是具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，达到很高的组织浓度，一般可比细胞外浓度高300倍。可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。阿奇霉素吸收后，大部分以原型存在，主要代谢产物是二甲基化衍生物，失去抗菌活性。阿奇霉素的另一特点是抗生素后效应较长，可达2.34.7h，优于-内酰胺类抗生素。51第三节四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics四环素 Tetracycline53Tetracyclines的钙离子络合物络合物呈黄色 沉积在骨骼和牙齿上 对小儿和孕妇应慎用或禁用小儿服用 牙齿变黄色 孕妇服用 产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制 54不足之处细菌对这类抗生素耐药现象比较严重 毒副作用较多 临床应用受到一定的限制55结构改造增强其稳定性 解决耐药性 56半合成四环素多西环素多西环素（强力霉素（强力霉素)美他环素美他环素（甲烯土霉素）（甲烯土霉素）去除去除6-6-羟基羟基增加增加5-5-羟基羟基作用强作用强1010倍倍代谢慢代谢慢57梅花K胶囊致湖南株洲中毒58人添加了过期四环素药中含的四环素降解产物超过国家允许的安全范围 服用后，多发性肾小管功能障碍综合症 58第五节其它抗生素一、氯霉素类（Chloramphenicol Antibiotics）1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到 确立分子结构次年即用化学方法合成，并应用于临床60氯霉素Chloramphenicol61