第3章药物代谢动力学课件.ppt

第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学pharmacokinetics 刘瑞丽刘瑞丽 E-mail：学习目标学习目标掌掌握握：药药物物跨跨膜膜转转运运的的特特点点；简简单单扩扩散散的的规规律律；药药物物的的体体内内过过程程；首首关关消消除除；肝肝肠肠循循环环；一一级级/零零级级消消除动力学及特点；主要药动学参数的定义与意义。除动力学及特点；主要药动学参数的定义与意义。熟熟悉悉：药药物物在在不不同同酸酸碱碱环环境境中中解解离离度度的的计计算算；血血浆浆蛋蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。了了解解：房房室室模模型型；时时量量曲曲线线；多多次次给给药药的的时时量量曲曲线线和和稳态浓度。稳态浓度。药物代谢动力学（药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）：）：简称药动学，研究药物及其代谢物在体内的简称药动学，研究药物及其代谢物在体内的吸收、吸收、分布、代谢、排泄分布、代谢、排泄时体内药物浓度随时间的变化过时体内药物浓度随时间的变化过程及其影响因素。程及其影响因素。药物从药物从进入机体至排出体外进入机体至排出体外的过程称药物的体的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。）过程。BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物药物的体内过程药物的体内过程第一节第一节 药代动力学的生物学基础药代动力学的生物学基础一、药物跨膜转运一、药物跨膜转运 药物要达到作用部位，必须跨过具有类药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport)。（一）生物膜的结构与功能（一）生物膜的结构与功能1.非载体转运非载体转运特点：药物由特点：药物由高高浓度一侧向浓度一侧向低低浓度一侧转运，浓度一侧转运，不需载体、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑不需载体、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。不能逆差转运。制现象。不能逆差转运。分为分为滤过滤过和和简单扩散简单扩散，多数药物按后者进，多数药物按后者进行转运。行转运。（二）药物转运方式（二）药物转运方式1.滤滤过过（filtration,水水性性扩扩散散）:小小分分子子药药物物可可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。毛毛细细血血管管内内皮皮孔孔道道约约40，除除蛋蛋白白质质外外，血血浆浆中中的溶质均能通过的溶质均能通过 2.2.简单扩散的特点简单扩散的特点：转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度（lipid lipid solubilitysolubility）成正比；成正比；顺差转运，不耗能；顺差转运，不耗能；转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比 ；转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度(pKa)有关。有关。无需载体无需载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性药药物物有有解解离离型型(离离子子型型)和和非非解解离离型型(分分子子型型)两两种互变形式：种互变形式：解离型解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。药物，极性低，脂溶性大，易扩散。简单扩散简单扩散顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 无需载体无需载体 无饱和性无饱和性 无竞争性无竞争性简单扩散简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。的条件：脂溶性、解离度、浓度差。绝绝大大多多数数药药物物为为弱弱酸酸性性或或弱弱碱碱性性，均均有有解离型与非解离型，后者脂溶性高。解离型与非解离型，后者脂溶性高。现以现以弱酸性药物弱酸性药物为例说明（为例说明（H-H方程）方程）HA H+A-Ka=-lgKa=-lg =-lgH+lg pKa=pH lg pHpKa=lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA10 pH-pKa =即即 当当pH=pKa 时时：A-=HA 弱碱性药物弱碱性药物则相似则相似 10pKa-pH=即即 A-HA非解离型非解离型 解离型解离型 解离型解离型 非解离型非解离型BH+B pKa：是是指指弱弱酸酸或或弱弱碱碱性性药药物物在在50%解解离离时时溶溶液液的的pH值。值。离离子子障障（ion trapping）：非非离离子子型型（分分子子型型）药药物物极极性性低低，亲亲脂脂，可可以以自自由由透透过过生生物物膜膜，而而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+例：例：水杨酸（弱酸）水杨酸（弱酸）pKa=3.4，在，在pH=1.4的胃的胃液中及液中及pH=7.4 的血浆中，解离型的血浆中，解离型与非解离型与非解离型的比例分别的比例分别是多少？是多少？胃液中：胃液中：10 1.43.4 =10-2 =1/100 血浆中：血浆中：10 7.43.4=10 4 =10000/1HA A-HA A-胃中胃中:酸性药物，酸性药物，A少，少，HA多多,药物易于从胃向药物易于从胃向血液转运。血液转运。血中：酸性药物，血中：酸性药物，A多，多，HA少少,药物不易于从药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。血液向胃中转运，所以吸收多。苯巴比妥苯巴比妥(弱酸性弱酸性)pKa=7.4 根据根据10pHpKa=A/HA,当尿液为碱性时，当尿液为碱性时，pH值大于值大于pKa,A-增多，即增多，即解离型解离型多，多，重吸收减少，药物排泄加快重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。中毒时碱化尿液。简单扩散的规律简单扩散的规律：1.1.弱弱酸酸药药在在酸酸性性体体液液中中，或或弱弱碱碱药药在在碱碱性性体体液液中中的的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；2.2.当生物膜两侧当生物膜两侧pHpH值不等时，弱酸药易由较酸侧进值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。自胃中吸收。简单扩散的规律简单扩散的规律：3.细细胞胞外外液液（pH=7.4）较较细细胞胞内内液液（pH=7.0）为为碱碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高所以弱酸药在细胞外液中浓度高。碱碱化化体体液液后后，可可加加速速弱弱酸酸药药由由细细胞胞内内液液向向细细胞胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。4.碱碱化化尿尿液液可可使使弱弱酸酸药药在在肾肾小小管管的的被被动动重重吸吸收收减减少少，有利于弱酸药经肾排泄。有利于弱酸药经肾排泄。（二）载体转运（二）载体转运1.主动转运主动转运（active transport)又称又称逆流转运逆流转运 特点：特点：逆差转运：逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜；逆浓度梯度通过细胞膜；需载体：需载体：细胞膜为转运提供载体；细胞膜为转运提供载体；消耗能量；消耗能量；具有饱和性、竞争性。具有饱和性、竞争性。主动转运主动转运逆差转运逆差转运消耗能量消耗能量 需要载体需要载体 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性2.易化扩散易化扩散顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 需要载体需要载体 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性通道蛋白通道蛋白载体蛋白载体蛋白通道蛋白通道蛋白和和载体蛋白载体蛋白有什么不同？有什么不同？通道蛋白是一种管状蛋白。打个比方，通道蛋白通道蛋白是一种管状蛋白。打个比方，通道蛋白是过江隧道，载体蛋白是江上的渡船。通道蛋白的运是过江隧道，载体蛋白是江上的渡船。通道蛋白的运输效率不会受运输物的数量限制，大家跑快点就是了；输效率不会受运输物的数量限制，大家跑快点就是了；而载体蛋白会受限制而载体蛋白会受限制一次只能运一个。而且，渡一次只能运一个。而且，渡船送过河了还要再返回岸才能再装船运送，耗时长。船送过河了还要再返回岸才能再装船运送，耗时长。所以，此二者相比，主要区别还在运输效率上。所以，此二者相比，主要区别还在运输效率上。转运方式转运方式浓度（电位）差浓度（电位）差需载体需载体耗能耗能简单扩散简单扩散 滤滤 过过 易化扩散易化扩散顺顺 主动转运主动转运被被动动转转运运顺顺 顺顺 +逆逆 +第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收（Absorption）分布分布（Distribution）代谢代谢（Metabolism）排泄排泄（Excretion）BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物Routes of administrationOral（po）Intramuscular(im)Intraperitoneal(ip)Intravenous(iv)InhalationIntracerbroventricular(icv)TopicalOralIMInhalationIVIPICV二、药物的吸收二、药物的吸收吸收：药物自用药部位进入血液循环的过程。吸收：药物自用药部位进入血液循环的过程。不同给药途径药物吸收特点：（一）（一）口服给药口服给药（Oral ingestion）l 最常用的给药途径；最常用的给药途径；l 吸收部位主要在小肠；吸收部位主要在小肠；l 停留时间长，吸收面积大；停留时间长，吸收面积大；l 毛细血管壁孔道大，血流丰富；毛细血管壁孔道大，血流丰富；l pH58，对药物解离影响小。对药物解离影响小。药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜 毛细血毛细血管管 门静脉门静脉 肝肝 体循环。体循环。某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时，某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称首关首关效应效应（first-pass effect）。作用作用部位部位肠壁肠壁门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉首关效应首关效应(First-pass effect)（二）吸入（二）吸入 肺泡表面积大（肺泡表面积大（200m2)、血流量大。、血流量大。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。（三）局部用药（三）局部用药 完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。等可由皮肤吸收。（四）舌下给药（四）舌下给药 吸收面积小，但可避免或减少首过消除。吸收面积小，但可避免或减少首过消除。（五）注射给药（五）注射给药1.1.静脉给药静脉给药(Intravenous)：直接将药物注入血管；直接将药物注入血管；2.2.肌肌肉肉注注射射(Intramuscular)：被被动动扩扩散散滤滤过过，吸吸收收快快而而全全；大大多水溶性药可滤过；多水溶性药可滤过；3.3.皮下注射皮下注射(subcutaneous)4.4.腹腔注射腹腔注射(intraperitoneal)5.5.脑室内给药脑室内给药(icv)注射给药注射给药 药药物物通通过过毛毛细细血血管管壁壁进进入入血血液循环，一般吸收快而完全。液循环，一般吸收快而完全。影响注射吸收的因素：影响注射吸收的因素：1.制剂的溶解度；制剂的溶解度；2.局部组织的血流量。局部组织的血流量。The relationship between drugs concentration in blood and some characteristics of common routes of drugs administration三、药物的分布（三、药物的分布（distribution）药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称分布。分布。一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。影响分布的因素：影响分布的因素：脂溶性、血流量、毛细血管通透性、血浆蛋结脂溶性、血流量、毛细血管通透性、血浆蛋结合率、合率、pH值、各种屏障等。值、各种屏障等。（一一）器器官官血血流流量量：首首先先向向血血流流量量大大的的器器官官分分布布，然然后后 向向 其其 他他 组组 织织 转转 移移，这这 种种 现现 象象 称称 为为 再再 分分 布布（redistribution)redistribution)。肝肝、肾肾、脑脑等等血血流流量量大大；脂脂肪肪、结缔组织等则较小。如结缔组织等则较小。如硫喷妥钠硫喷妥钠的分布。的分布。（二二）血血浆浆蛋蛋白白的的结结合合：酸酸性性药药物物多多与与清清（白白）蛋蛋白结合，碱性药物还可与白结合，碱性药物还可与1-酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率：治治疗疗量量时时，在在血血中中与与蛋蛋白白结结合的药物占总药量的百分率。合的药物占总药量的百分率。结合型药物的特点结合型药物的特点：（1 1）不不能能通通过过细细胞胞膜膜，不不易易从肾小球滤过；从肾小球滤过；（2 2）暂时失去药理活性；）暂时失去药理活性；（3 3）结合是疏松、可逆的；）结合是疏松、可逆的；（4 4）具有饱和性和竞争性。）具有饱和性和竞争性。华华法林法林(抗凝血药抗凝血药)：结合结合99%游离游离1%华法林保泰松华法林保泰松:结合结合98%游离游离2%出血出血血浆蛋白（三三）组组织织细细胞胞结结合合：某某些些药药物物与与细细胞胞成成分分具具有有特特殊殊亲亲和和力力。从从而而使使药药物物在在这这些些组组织织中中的的浓浓度度高高于于血血浆浆浓浓度度：碘碘-甲甲状状腺腺、氯氯喹喹-肝脏、四环素肝脏、四环素-骨齿。骨齿。（四）体液的（四）体液的pH值和药物的解离度；值和药物的解离度；（五）（五）体内屏障体内屏障 1.血血-脑屏障脑屏障 脑脑组组织织毛毛细细血血管管内内皮皮细细胞胞间间连连接接紧紧密密，外外表表面面几几乎乎全全部部为为星星形形胶胶质质细细胞胞所所包包围围。许许多多分分子子量量大大、极极性性高高的的药药物物不不能能穿穿透透，脂脂溶溶性性高或分子量小的药物可透过。高或分子量小的药物可透过。Blood-brain barrier limits drug access to brain血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁由毛细血管壁和和N胶质细胞胶质细胞构成构成 （五）（五）体内屏障：体内屏障：2.胎盘屏障胎盘屏障 通通透透性性与与一一般般毛毛细细血血管管无无差差别别，一一般般药药物物均均可通过屏障进入胎儿体内。可通过屏障进入胎儿体内。3.血血眼眼屏屏障障：一一般般眼眼房房内内药药物物浓浓度度低低于于血血浆浆浓度。眼疾最好局部用药。浓度。眼疾最好局部用药。四、药物的代谢四、药物的代谢 药物在体内化学结构的变化称为药物代谢药物在体内化学结构的变化称为药物代谢（metabolism）或生物转化）或生物转化(biotransformation）。）。主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与药物代谢与排泄统称为消除（排泄统称为消除（elimination)。（一）药物代谢方式：（一）药物代谢方式：相相反反应应：氧氧化化、还还原原或或水水解解。通通常常使使药药物物失失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。相相反反应应：结结合合。结结合合后后的的产产物物药药理理活活性性降降低低或消失，水溶性增加易经肾排出。或消失，水溶性增加易经肾排出。代代 谢谢I 相相II 相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄（二）药物代谢酶系：（二）药物代谢酶系：药药酶酶：主主要要是是肝肝微微粒粒体体混混合合功功能能氧氧化化酶酶系系，又又称称单单加加氧氧酶酶，主主要要成成分分是是细细胞胞色色素素P-450P-450单单氧氧化化酶系酶系，简称，简称CYPCYP。特特性性：专专一一性性低低，易易饱饱和和，个个体体差差异异大大，易易受药物的诱导或抑制。受药物的诱导或抑制。（三）药物代谢酶的诱导与抑制：（三）药物代谢酶的诱导与抑制：1.药药酶酶诱诱导导剂剂：是是指指能能诱诱导导提提高高药药酶酶活活性性的的药药物，是药物产生耐受性的原因之一物，是药物产生耐受性的原因之一,如苯巴比妥。如苯巴比妥。2.药药酶酶抑抑制制剂剂：是是指指能能降降低低、抑抑制制药药酶酶活活性性的的药物，如氯霉素。药物，如氯霉素。四、排泄四、排泄（excretion）血血浆浆中中药药物物的的原原形形或或其其代代谢谢物物排排出出体体外外的的过过程称排泄。程称排泄。（一）肾脏排泄：（一）肾脏排泄：肾脏是主要的排泄器官肾脏是主要的排泄器官 1.1.肾小球滤过：肾小球滤过：2.2.肾小管分泌：肾小管分泌：3.3.肾小管重吸收：肾小管重吸收：脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少；增增加加尿尿量量可可降降低低肾肾小小管管细细胞胞两两侧侧的的药药物物浓浓度度梯梯度度，减减少少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。其重吸收，因而增加某些药物的排泄。弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多；弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。（二）消化道排泄：（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。包括胃肠道分泌和胆道排泄。有有些些药药物物在在肝肝脏脏与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合后后、随随胆胆汁汁排排到到小小肠肠后后被被水水解解，游游离离药药物物被被重重吸吸收收；这这种种肝肝脏脏、胆胆汁汁、小小肠肠间间的的循循环环称称为为肝肝肠肠循循环环（hepatoenteral circulation)。（三）其他途径的排泄（三）其他途径的排泄 乳乳腺腺排排泄泄：由由于于乳乳汁汁略略呈呈酸酸性性又又富富含含脂脂质质，所所以以脂脂溶溶性性高高的的药药物物和和弱弱碱碱性性药药物物如如吗吗啡啡、阿阿托托品品等等在在乳汁中浓度高。乳汁中浓度高。其他：其他：肺、泪液、汗腺等。肺、泪液、汗腺等。55 Liver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄胆汁排泄 和和 肝肠循环肝肠循环Bile duct （二）消化道排泄：（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。包括胃肠道分泌和胆道排泄。有有些些药药物物在在肝肝脏脏与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合后后、随随胆胆汁汁排排到到小小肠肠后后被被水水解解，游游离离药药物物被被重重吸吸收收；这这种种肝肝脏脏、胆胆汁汁、小小肠肠间间的的循循环环称称为为肝肝肠肠循循环环（hepatoenteral circulation)。（三）其他途径的排泄（三）其他途径的排泄 乳乳腺腺排排泄泄：由由于于乳乳汁汁略略呈呈酸酸性性又又富富含含脂脂质质，所所以以脂脂溶溶性性高高的的药药物物和和弱弱碱碱性性药药物物如如吗吗啡啡、阿阿托托品品等等在在乳汁中浓度高。乳汁中浓度高。其他：其他：肺、泪液、汗腺等。肺、泪液、汗腺等。经皮肝穿刺胆道引流术经皮肝穿刺胆道引流术经皮肝穿刺胆道引流术经皮肝穿刺胆道引流术第二节第二节 药代动力学的数学基础药代动力学的数学基础BoundFreeLocus of action“receptors”Systemic circulationFree DrugBound DrugAbsorptionExcretionBiotransformatiuonFreeBoundTissue reservoirs 房室模型Compartent modell 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；l 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；l 转运速率相同的部位均视为同一房室；转运速率相同的部位均视为同一房室；l 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。一一室室模模型型：假假定定给给药药后后可可立立即即均均匀匀地地分分布布到到机机体体的的各各个个部部位位，在在体体内内分分布布迅迅速速达达到平衡。到平衡。二二室室模模型型：假假定定机机体体由由两两个个房房室室组组成成，既既中中央央室室和和周周边边室室，药药物物进进入入体体内内首首先先分分布布到中央室，然后再分布到周边室。到中央室，然后再分布到周边室。开放性一室模型开放性一室模型CtlgCt*体内体内D0ke开放性二室模型开放性二室模型Blgct消除项消除项分布项分布项 A 外周室外周室中央室中央室D0k21k10k12外周室外周室一室模型与二室模型比较体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10一一室室模模型型二二室室模模型型二、速率类型二、速率类型 =k Cn dCdt体内药物浓度随时间变化的关系：体内药物浓度随时间变化的关系：（米米-曼氏方程曼氏方程）单单位位时时间间内内血血药药浓浓度度的的瞬瞬时时变变化化率率，即即血血浆浆中中药药物物消消除除速速度度与与血血浆浆中中药药物物浓浓度度（C）和和消除速率常数（消除速率常数（k）成正比。）成正比。n是是微微分分方方程程中中的的阶阶次次，n=1时时为为一一级级速速率率过程；过程；n=0时为零级速率过程。时为零级速率过程。（一）、一级速率类型（一）、一级速率类型 是是指指体体内内药药物物在在单单位位时时间间内内以以恒恒定定的的百百分分率率消消除除（恒比消除）（恒比消除）。其方程式为；。其方程式为；=ke C 将上式积分得将上式积分得 Ct =C0 e-ke t e(自然对数的底自然对数的底)2.7183换算成常用对数换算成常用对数 lgCt=lgC0-t t=lg dCdtke2.303C0Ctke2.303 消除速率常数消除速率常数（k ke e）：表表示示体体内内药药量量瞬瞬时时消消除除的的百百分分率率，用用h h-1-1或或minmin-1-1表表示示，不不表表示示单单位位时时间间内内消消除除的的实实际际药药量量。如如ke0.1 h-1，表表示示体体内内剩剩余余药药量量中中每每小小时时有有10被被消消除除。因因为为药药量量是是不不断断地地从从体体内内消消除除，体体内内剩剩余余药药量量时时刻刻变变化化着着，故故单单位位时时间间内内实实际际消消除除的的药药量量随随时时间间递减。递减。t=lg 当当Ct=1/2C0 时时，t=t1/2 则则：t1/2=lg 2 =0.301 所以所以 t1/2 =C0Ctke2.303ke2.303ke2.303ke0.693药物经过若干药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比后体内剩余百分比t1/2 倍数倍数 体内剩余分数体内剩余分数 体内剩余百分比体内剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78 按一级速率过程消除的药物，经过按一级速率过程消除的药物，经过5 5个个t t1/21/2，体，体内药物基本消除。内药物基本消除。固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过经过5 5个个t t1/21/2基本可达基本可达CssCss药物在体内蓄积和从体内消除时程药物在体内蓄积和从体内消除时程 87.5%94%97%大多数药物在常用量时，按一级速率过程消除。大多数药物在常用量时，按一级速率过程消除。特点特点：1.每一药物都有特定的每一药物都有特定的ke（恒比消除）；（恒比消除）；2.消消除除半半衰衰期期恒恒定定，每每一一药药物物有有特特定定（不不依依赖赖剂剂量量）的的t1/2；3.一一次次给给药药，经经过过45个个t1/2 后后，认认为为药药物物从从体体内内基基本清除；本清除；4.规规则则重重复复给给药药，经经过过45个个t1/2 后后，血血药药浓浓度度达达到到稳态浓度（稳态浓度（Css）。）。（二）（二）零级速率过程零级速率过程是是指指血血浆浆药药物物按按恒恒定定的的速速率率进进行行消消除除，其其速速率率与与血血药药浓浓度度无无关关，不不呈呈比比例例消消除除。多多数数情情况况下下是是药药量量过过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为：大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为：=-kC0 =-k0 积分得积分得t =C0 -k0 t，t =当：当：Ct=1/2 C0 时时 t=t1/2 t1/2 =k0为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。dCdtC0Ctk00.5C0k0药物零级速率过程药物零级速率过程 时间时间(h)血药浓度血药浓度(mg/L)时间时间(h)血药浓度血药浓度(mg/L)0 100 7 30 1 90 7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40消除消除 5单位位/h2.5单位位/h1.25单位位/h消除消除2.5单位位/h2.5单位位/h2.5单位位/h零级零级速率过程速率过程的特点的特点1.血血浆浆药药物物按按恒恒定定的的速速度度（量量）进进行行消消除除（恒恒量量消除）消除），其消除速度与血浆浓度无关其消除速度与血浆浓度无关；2.t1/2不恒定（依赖剂量的不恒定（依赖剂量的t1/2）；）；3.停停药药后后，药药物物从从体体内内清清除除的的时时间间依依原原血血药药浓浓度度而定。而定。4.重重复复给给药药，血血浆浆药药物物浓浓度度超超比比例例地地增增加加，非非常常容易引起蓄积中毒。容易引起蓄积中毒。包括包括零级零级和和一级速率过程一级速率过程在内的混合型在内的混合型消除过程。该消除过程在消除过程。该消除过程在高浓度时为零级过高浓度时为零级过程程;低浓度时为一级过程。低浓度时为一级过程。米米-曼速率过程曼速率过程？思考思考 某某一一催催眠眠药药（在在体体内内按按一一级级速速率率消消除除），t1/2为为1h，一一次次给给药药后后，血血浆浆药药物物浓浓度度为为100mg/L，患患者者立立即即入入睡睡，当当病病人人醒醒来来时时，血血中中浓浓度度12.5mg/L，请请问问其其睡睡了了几几个个小小时时？如如果果剂剂量量增增加加一一倍倍能能多多睡睡几几个个小时？小时？100mg50mg25mg1h12.5mg1h1h200mg100mg50mg1h25mg1h1h1h12.5mg三、药代动力学基本参数三、药代动力学基本参数（一）（一）速率常数速率常数ke：一级：一级消除速率常数消除速率常数k0：零级：零级消除速率常数消除速率常数（二）（二）消除半衰期消除半衰期（half-life，t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间。血浆药物浓度下降一半所需要的时间。t1/2 =ke0.6930.5C0k0t1/2 =一级速率消除半衰期一级速率消除半衰期零级速率消除半衰期零级速率消除半衰期药物消除半衰期的意义：药物消除半衰期的意义：1.反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢；反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢；2.预测连续用药达到预测连续用药达到Css的时间；的时间；3.预测停药后药物的消除时间；预测停药后药物的消除时间；4.确定合适的给药间隔时间。确定合适的给药间隔时间。（三）表观分布容积（三）表观分布容积（Vd）当分布达到平衡时，药物在体内以相同于血浆当分布达到平衡时，药物在体内以相同于血浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（A）与）与血浆药物浓度（血浆药物浓度（C）之比。）之比。Vd =单位：单位：L或或L/kgA（mg）C0（mg/L）如：如：A药药：体内药量：体内药量600g，血药浓度血药浓度3g/L，Vd=600/3=200L B药药：体内药量：体内药量600g，血药浓度血药浓度120g/L，Vd=600/120=5L（Vd）的生理意义及应用的生理意义及应用：1.用来估算血容量及体液量；用来估算血容量及体液量；2.反应药物分布的广泛性或与组织结合的程度；反应药物分布的广泛性或与组织结合的程度；3.根据药物分布容积调整剂量。根据药物分布容积调整剂量。血浆血浆3L 细胞间液细胞间液11L 细胞内液细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46L（四）清除率（四）清除率（clearance，CL）CL=t1/2=ke=所以所以 CL=keVd 单位：单位：ml h-1 总清除率总清除率 Cls=Cl肝肝 Cl肾肾 Cl其他其他ke0.693t1/20.693t1/20.693Vd机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。（五）血药浓度（五）血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积曲线下面积曲线下面积(AUC，area under the curve)：血药浓：血药浓度随时间变化的积分值；代表药物被吸收的总量。度随时间变化的积分值；代表药物被吸收的总量。一、一次给药的药一、一次给药的药时曲线下面积时曲线下面积药药-时关系时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。：血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最高浓度。）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。）：用药后达到药峰浓度的时间。tCmaxTmax血药浓度血药浓度(mg/L)药-时曲线 时间时间代谢排泄相代谢排泄相Cmax潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期MTCMECTmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)吸吸收收分分布布相相二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度（非血管给药）（非血管给药）多次给药的时多次给药的时-量曲线（量曲线（Css.max：峰浓度；：峰浓度；Css.min：谷浓度）：谷浓度）二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）（静脉给药）Ct MTC MECt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2稳态血浆浓度稳态血浆浓度（Css）规规则则重重复复给给药药，经经过过一一定定时时间间（45个个t1/2）后后吸吸收收量量与与消消除除量量基基本本达达到到平平衡衡时时的的药药物物浓浓度度称称稳稳态态浓浓度度或或坪坪值值。此此时时的的血血浆浆药药物物浓浓度度的的极极限限值值（Cssmax）为）为2Cmax。分分次次给给药药血血药药浓浓度度则则上上下下波波动动；恒恒速速静静脉脉滴滴注时血药浓度可以平稳地到达注时血药浓度可以平稳地到达Css。Ct Css.max Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）（静脉给药）多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度 大大多多数数药药物物在在体体内内按按一一级级速速率率过过程程消消除除，重重复复给给药达到稳态浓度（药达到稳态浓度（Css）的）的特点特点是：是：1.调调整整剂剂量量可可改改变变Css的的高高低低，但但不不能能改改变变到到达达Css的时间。的时间。2.Css上上下下限限的的波波动动幅幅度度与与单单位位时时间间内内用用药药总总量量成成正比，不影响达到正比，不影响达到Css的时间及高度。的时间及高度。3.趋趋坪坪时时间间：规规律律重重复复给给药药，经经过过一一定定时时间间（45个个t1/2）达达到到Css后后，如如果果调调整整剂剂量量，需需再再经经过过4 5个个t1/2 才能达到新的才能达到新的Css。4.规律重复给药，首剂加倍，可以迅速到达规律重复给药，首剂加倍，可以迅速到达Css。（七）生物利用度（七）生物利用度（bioavailability)给给药药后后能能被被吸吸收收进进入入体体循循环环内内药药物物的的百百分分率率及及速度速度，称生物利用度。，称生物利用度。即：即：F=A/D 100%F=A/D 100%A A：进入体循环的药量；：进入体循环的药量；D D：用药总量。：用药总量。绝绝对对生生物物利利用用度度：同同一一制制剂剂，不不同同给给药药途途径径的的AUCAUC比较比较 ；F F 100%100%相相对对生生物物利利用用度度：同同一一给给药药途途径径，不不同同制制剂剂的的AUCAUC比较。比较。F F 100%100%曲曲线线下下面面积积(AUC，area under the curve)：血血药药浓浓度度随随时时间间变变化化的的积积分分值值；代代表表药药物物被被吸收的总量。吸收的总量。AUC血管外给药血管外给药 AUC血管内给药血管内给药 AUCtestAUCstandardMTCMEC（八）维持剂量和负荷剂量（八）维持剂量和负荷剂量维持剂量：维持剂量：为了维持选定的稳态浓度或靶浓度，为了维持选定的稳态浓度或靶浓度，需调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体需调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。内消除药物的速度。负荷剂量：负荷剂量：首次剂量加大，然后再给予维持剂量，首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度（即事先为该病人设定的靶浓度）使稳态治疗浓度（即事先为该病人设定的靶浓度）提前产生。提前产生。思考题思考题1.1.某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥(pKpKa a7.4，弱弱酸酸性性药药)中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周，并并从从尿尿内内排排出出？2.2.某某病病人人病病情情危危急急，需需立立即即达达到到稳稳态态浓浓度度以以控控制制，应应如如何何给给药药：加加大大剂剂量量？缩缩短短给给药药间间隔隔时时间间？或或其它方法？其它方法？3.3.某某药药t t1/21/2=4h=4h，iviv，最最低低有有效效浓浓度度2.5mg/L2.5mg/L，给给药药后后，零零时时血血药药浓浓度度100mg/L100mg/L，请请问问其其作作用用可可维维持持多多长长时时间？间？