病理生理学ppt课件-第二十八章--其他病毒.ppt

第二十八章第二十八章 其他病毒其他病毒病原生物学病原生物学学习目标1.掌握掌握：狂犬病毒的致病特点、感染途径及防治狂犬病毒的致病特点、感染途径及防治原则；人乳头瘤病毒致病性。原则；人乳头瘤病毒致病性。2.熟悉熟悉：人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系、朊粒的人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系、朊粒的概念、朊粒的生物学特性和致病性。概念、朊粒的生物学特性和致病性。3.了解了解：人乳头瘤病毒的主要生物学特性、朊粒人乳头瘤病毒的主要生物学特性、朊粒微生物学检查法及防治原则。微生物学检查法及防治原则。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒v狂犬病病毒狂犬病病毒(rabies virus)主要侵犯中枢神经系统，主要侵犯中枢神经系统，引起人和动物狂犬病引起人和动物狂犬病(rabies)，又称恐水症，在世，又称恐水症，在世界上大部分地区流行。界上大部分地区流行。v一旦发病，死亡率几乎达一旦发病，死亡率几乎达100%，是我国目前死亡率，是我国目前死亡率最高的传染病。最高的传染病。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒一、一、生物学特性生物学特性狂狂犬犬病病病病毒毒形形如如子子弹弹状状，直直径径5090nm，长长100430nm，有包膜，包膜表面有糖蛋白刺突。，有包膜，包膜表面有糖蛋白刺突。核核衣衣壳壳呈呈螺螺旋旋对对称称，由由单单负负链链RNA、核核蛋蛋白白、多多聚聚酶蛋白和基质蛋白组成（图酶蛋白和基质蛋白组成（图281）。）。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒图图28-1 狂犬病病毒的形态结构模式图狂犬病病毒的形态结构模式图第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒v狂犬病病毒的动物感染范围较广，所有温血动物均对该病毒易感。狂犬病病毒的动物感染范围较广，所有温血动物均对该病毒易感。v在家畜中，狗、猫和牛最易感。在家畜中，狗、猫和牛最易感。v小鼠和地鼠是实验室中常用的敏感动物。小鼠和地鼠是实验室中常用的敏感动物。v病病毒毒在在易易感感动动物物或或人人的的中中枢枢神神经经细细胞胞（主主要要是是大大脑脑海海马马回回的的锥锥体体细细胞胞）中中增增殖殖时时，可可在在胞胞质质内内形形成成圆圆形形或或椭椭圆圆性性的的嗜嗜酸酸性性包包涵涵体体，称内基小体称内基小体(Negri body)(图图28-2)。v病毒可在多种培养细胞上增殖，但通常不出现细胞病变。病毒可在多种培养细胞上增殖，但通常不出现细胞病变。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒图图28-2 狂犬病病毒内基小体狂犬病病毒内基小体第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒v狂狂犬犬病病病病毒毒对对理理化化因因素素抵抵抗抗力力不不强强，易易被被日日光光、紫紫外外线、季胺类化合物、脂溶剂和碘酊等所灭活。线、季胺类化合物、脂溶剂和碘酊等所灭活。v56 3060min或或100 2min即即可可使使之之丧丧失失活活性。性。v在在-70能存活数年。能存活数年。v但但近近年年来来发发现现，狂狂犬犬病病病病毒毒的的包包膜膜糖糖蛋蛋白白可可以以发发生生抗抗原性变异，出现抗原性不同的毒株。原性变异，出现抗原性不同的毒株。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒二、二、致病性致病性在在自自然然界界中中，野野生生动动物物（如如狼狼、狐狐狸狸、蝙蝙蝠蝠等等）为为其其储储存宿主和传播媒介，通过野生动物间的抓咬而传播。存宿主和传播媒介，通过野生动物间的抓咬而传播。家畜中的狂犬病由野生动物传播而来。家畜中的狂犬病由野生动物传播而来。病病犬犬是是人人狂狂犬犬病病的的主主要要传传染染源源，其其次次是是猫猫、猪猪、牛牛、马马等。等。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒二、二、致病性致病性患患病病动动物物的的唾唾液液中中含含有有大大量量的的病病毒毒。唾唾液液中中的的病病毒毒通通过过咬咬伤伤、抓伤等各种伤口侵入人体。抓伤等各种伤口侵入人体。狂狂犬犬病病患患者者的的唾唾液液中中虽虽含含有有少少量量病病毒毒，但但人人传传人人的的病病例例极极为为罕见。罕见。在动物发病前在动物发病前5天，其唾液中即含有病毒。天，其唾液中即含有病毒。病病毒毒进进入入人人体体后后，潜潜伏伏期期一一般般为为13个个月月，但但也也可可能能短短至至1周或长至数年。周或长至数年。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒v病病毒毒感感染染后后，首首先先在在感感染染局局部部的的肌肌细细胞胞中中少少量量增增殖殖，再再进进入入末末梢梢神神经经组组织织，亦亦可可不不经经增增殖殖，直直接接侵侵入入末末梢梢神经组织；神经组织；v随随后后，病病毒毒通通过过神神经经末末梢梢沿沿神神经经轴轴索索上上行行至至中中枢枢神神经经系统，引起急性弥漫性脑脊髓炎；系统，引起急性弥漫性脑脊髓炎；v最最后后，病病毒毒从从中中枢枢神神经经下下行行，向向周周围围神神经经扩扩散散，到到达达唾液腺和其他组织。唾液腺和其他组织。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒v典典型型的的临临床床表表现现是是早早期期对对刺刺激激兴兴奋奋性性增增高高，表表现现为为恐恐惧惧不不安安、对对声声、光光、风风刺刺激激均均高高度度敏敏感感。恐恐水水是是其其特特有有的的症症状状，患患者者在在吞吞咽咽、饮饮水水、听听到到水水声声，甚甚至至仅仅提提及及饮饮水水时时均均引引起起严严重重的的喉头肌肉痉挛，故又称恐水病喉头肌肉痉挛，故又称恐水病(hydrophobia)。v经经35d后后，患患者者转转入入麻麻痹痹期期，最最后后因因昏昏迷迷、呼呼吸吸及及循循环环衰衰竭而死亡。竭而死亡。v病死率几乎达病死率几乎达100%第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒v病病毒毒包包膜膜糖糖蛋蛋白白和和核核蛋蛋白白均均含含有有中中和和抗抗原原表表位位和和T细细胞胞表表位位，可诱导机体产生免疫应答。可诱导机体产生免疫应答。v中中和和抗抗体体对对狂狂犬犬病病病病毒毒感感染染有有免免疫疫保保护护作作用用；补补体体结结合合抗抗体体在补体存在时可溶解病毒感染的细胞。在补体存在时可溶解病毒感染的细胞。v抗抗体体依依赖赖的的细细胞胞毒毒反反应应(ADCC)能能抑抑制制病病毒毒在在细细胞胞间间的的扩扩散散；CD8 T细胞可溶解狂犬病病毒和杀伤病毒感染细胞。细胞可溶解狂犬病病毒和杀伤病毒感染细胞。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒三、三、微生物学检查微生物学检查人人被被犬犬或或其其他他动动物物咬咬伤伤后后，检检查查动动物物是是否否患患有有狂狂犬犬病病，对对采采取防治措施极为重要。取防治措施极为重要。一一般般不不宜宜将将动动物物立立即即处处死死，应应将将其其捕捕获获，隔隔离离观观察察710天天，若若不不发发病病，一一般般可可认认为为该该动动物物不不是是狂狂犬犬病病或或咬咬人人时时唾唾液液中中尚尚无狂犬病病毒。无狂犬病病毒。若若在在观观察察期期间间发发病病，则则将将其其处处死死，取取大大脑脑海海马马回回部部位位组组织织涂涂片片，用用免免疫疫荧荧光光素素标标记记抗抗体体法法检检查查病病毒毒抗抗原原，同同时时作作组组织织切切片检查内基小体。片检查内基小体。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒三、三、微生物学检查微生物学检查人人狂狂犬犬病病的的实实验验室室诊诊断断方方法法包包括括检检测测病病毒毒抗抗原原或或抗抗体体、检检测测内基小体或病毒的分离培养等。内基小体或病毒的分离培养等。此外，也可用此外，也可用RT-PCR法检测标本中的狂犬病病毒法检测标本中的狂犬病病毒RNA。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒四、防治原则四、防治原则捕捕杀杀野野犬犬，加加强强家家犬犬管管理理，注注射射犬犬用用疫疫苗苗，是是预预防防狂狂犬犬病病的的主主要要措措施。人被动物咬伤后，应采取下列预防措施：施。人被动物咬伤后，应采取下列预防措施：1伤口处理伤口处理 立立即即用用20%肥肥皂皂水水、0.1%新新洁洁尔尔灭灭或或清清水水反反复复冲冲洗洗伤伤口口至至少少30分钟，再用分钟，再用70%乙醇及碘酒反复涂擦。乙醇及碘酒反复涂擦。彻底清洗伤口可明显降低发病率。彻底清洗伤口可明显降低发病率。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒四、防治原则四、防治原则2疫苗接种疫苗接种 狂狂犬犬病病的的潜潜伏伏期期一一般般较较长长，人人被被咬咬伤伤后后如如及及早早接接种种疫疫苗苗，可可以预防发病。以预防发病。一一些些有有接接触触病病毒毒危危险险的的人人员员，如如兽兽医医、动动物物管管理理员员和和野野外外工工作作者者等等，亦亦应应用用疫疫苗苗预预防防感感染染，并并定定期期检检查查血血清清抗抗体体水水平平，及及时时进进行行加加强强免免疫疫，通通常常加加强强免免疫疫是是在在第第0、3天天接接种种疫疫苗苗2次。次。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒四、防治原则四、防治原则3被动免疫被动免疫 用用高高效效价价抗抗狂狂犬犬痫痫病病毒毒血血清清或或狂狂犬犬病病免免疫疫球球蛋蛋白白在在伤伤口口周周围围与与底底部部行行浸浸润润注注射射及及肌肌注注，剂剂量量为为401U/kg，如如与与狂狂犬犬病病疫疫苗苗联联用用效效果更佳。果更佳。第一节第一节 狂犬病病毒狂犬病病毒四、防治原则四、防治原则目前我国使用的是灭活病毒疫苗，于第目前我国使用的是灭活病毒疫苗，于第0、3、7、14、28天各肌天各肌注注Iml，完成全程免疫后可获得良好的免疫效果，免疫力可维持，完成全程免疫后可获得良好的免疫效果，免疫力可维持一年左右。一年左右。第二节第二节 人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒人乳人乳头瘤病毒瘤病毒(human papillomavirus，HPV)主要侵犯人的黏膜和皮肤，引起皮肤黏膜的扁平疣、主要侵犯人的黏膜和皮肤，引起皮肤黏膜的扁平疣、寻常疣和肛常疣和肛门生殖器尖生殖器尖锐湿疣等增生性病湿疣等增生性病变，并与子，并与子宫癌的癌的发生有密切关系。生有密切关系。第二节第二节 人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒vHPV呈球形，直径呈球形，直径52nm55nm，20面体立体面体立体对称，无包膜。病毒核酸称，无包膜。病毒核酸为双双链环状状DNA。v现已已发现HPV有有100多个基因型。多个基因型。第二节第二节 人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒vHPV的的传播途径主要是直接接触感染者的病播途径主要是直接接触感染者的病损部位或部位或间接接触接接触被病毒被病毒污染的物品染的物品。v生殖器生殖器感染主要由性接触感染主要由性接触传播。新生儿可在通播。新生儿可在通过产道道时受感染受感染。v病毒病毒感染感染仅停留于局部皮肤和黏膜中，不停留于局部皮肤和黏膜中，不产生病毒血症生病毒血症。vHPV感染的基本特征是引起感染的基本特征是引起细胞增生胞增生。vHPV在在细胞内复制能胞内复制能诱导表皮的基底表皮的基底细胞胞过度增生，使表皮度增生，使表皮变厚、角厚、角质化化。v上皮上皮增殖形成乳增殖形成乳头状瘤，也称状瘤，也称为疣。疣。第二节第二节 人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒根据感染部位不同，根据感染部位不同，HPV分分为嗜皮肤性和嗜黏膜性两大嗜皮肤性和嗜黏膜性两大类:前者前者主要引起各种主要引起各种类型的皮肤疣，如型的皮肤疣，如寻常疣、跖疣、扁平疣、常疣、跖疣、扁平疣、屠夫屠夫寻常疣和疣状表皮增生异常等常疣和疣状表皮增生异常等。后者后者主要感染生殖道和呼吸道的黏膜，引起生殖道尖主要感染生殖道和呼吸道的黏膜，引起生殖道尖锐湿疣、湿疣、喉乳喉乳头瘤及子瘤及子宫颈癌等癌等。第二节第二节 人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒v近近午研究表明，午研究表明，宫颈癌主要与癌主要与16、18、31和和33等等型型别相关相关。v这些些型型别的的HPV感染感染细胞后，病毒的基因胞后，病毒的基因组可整合于可整合于宿主宿主细胞基因胞基因组中，引起中，引起细胞胞转化，与生殖道癌前病化，与生殖道癌前病变和和恶性性肿瘤的瘤的发生密切相关生密切相关。vHPV基因基因组E6和和E7区具有癌基因的功能，其区具有癌基因的功能，其编码的的E6和和E7蛋白可干蛋白可干扰P53等抑癌蛋白抑制等抑癌蛋白抑制细胞分裂和胞分裂和增增长的作用，使的作用，使细胞从正常向胞从正常向恶性性转变。第二节第二节 人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒v微生物学微生物学检测，用，用DNA杂交、交、PCR 用于用于检测HPV的的DNA。v血清学血清学诊断以基因工程表达的病毒抗原断以基因工程表达的病毒抗原检测患者血清患者血清中的抗体。中的抗体。v对寻常疣和尖常疣和尖锐湿疣可用局部湿疣可用局部药物治物治疗或冷或冷冻、电灼、灼、激光或手激光或手术等等疗法去除，但易复法去除，但易复发。第三第三节 朊 粒粒朊粒粒(prion)又又称称传染染性性蛋蛋白白粒粒子子或或朊病病毒毒，是是一一种种由由正正常常宿宿主主细胞胞基基因因编码的的构构象象异异常常的的蛋蛋白白质，不不含含核核酸酸，具具有有自自我我复复制制能能力力，目目前前认为是是人人和和动物物的的传染染性性海海绵状状脑病病(Transmissible Spongiform encephalopathy，TSE)的病原体的病原体。第三第三节 朊 粒粒一、生物学性状一、生物学性状Prion是一种不含脂是一种不含脂类的疏水性糖蛋白，称的疏水性糖蛋白，称朊蛋白蛋白(PrP)。由由于于这种种蛋蛋白白质大大量量存存在在于于TSE感感染染的的人人和和动物物组织中中，与与致致病病和和传染有关，因此又称染有关，因此又称为羊瘙痒病羊瘙痒病朊蛋白蛋白(PrPsc)。PrPsc分子量分子量为2730KD，对蛋白蛋白酶K有抗性，不溶于去有抗性，不溶于去污剂。人人类和和多多种种哺哺乳乳类动物物的的染染色色体体中中都都存存在在编码PrP的的基基因因，其其编码的的PrP前前体体蛋蛋白白分分子子量量为3335KD，对蛋蛋白白酶敏敏感感，可可溶溶于于非非变性去性去污剂，没有致病性，称，没有致病性，称为细胞胞朊蛋白蛋白(PrPc).第三第三节 朊 粒粒vPrPc与与PrPsc的的一一级结构构完完全全相相同同，但但空空间结构构存存在在着明着明显的差异的差异。v对重重组PrPc分分子子高高级结构构的的分分析析结果果显示示，PrPc中中有有3个个-螺螺旋旋结构构和和2个个-片片层结构构，PrPsc中中有有2个个-螺旋螺旋结构和构和4个个-片片层结构构(图28-3)。v已已证明明人人类PrP基基因因位位于于第第20号号染染色色体体的的短短臂臂上上，PrP基基因因编码产生生的的PrPc可可转变成成PrPsc，但但其其确确切切机制尚不清楚。机制尚不清楚。第三第三节 朊 粒粒 图28-3 PrPc与与PrPsc的三的三维空空间结构构 第三第三节 朊 粒粒vPrion对理化因素有理化因素有强大的抵抗力大的抵抗力。v能能抵抵抗抗蛋蛋白白酶的的消消化化作作用用；对核核酸酸酶、紫紫外外线等等降降解解核核酸酸的的处理理不不敏敏感感；对甲甲醛(18%)、戊戊二二醛、一一丙丙内内脂脂（1%)、甲甲醇醇、乙乙醇醇、丙丙醇醇、过锰酸酸钾、碘碘、过氧氧乙乙烯、非非离离子子型型或或弱弱离离子子型型去去污剂等等化化学学消消毒毒剂不不敏敏感感；标准准的的高高压蒸蒸汽汽灭菌菌法法和和射射线均均不不能使之能使之灭活；活；对乙乙醚、丙、丙酮和和环氧乙氧乙烷等中度敏感等中度敏感。v目目前前灭活活Prion的的方方法法有有高高压蒸蒸汽汽(1322h)、紫紫外外线(220nm,237nm)、5.25%次次氯酸酸钠、尿尿素素(68molL)、过氧酸氧酸钾(0.0lmolL)、氯仿、仿、氢氧化氧化钠等等。第三第三节 朊 粒粒二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性朊粒粒病病是是一一种种人人和和动物物的的致致死死性性中中枢枢神神经系系统慢慢性性退退行行性性疾疾病病，潜潜伏伏期期长，可可达达数数年年至至数数十十年年之之久久，一一旦旦发病病即即呈呈慢慢性性进行性行性发展，最展，最终死亡死亡。其其病病理理特特点点是是中中枢枢神神经细胞胞空空泡泡化化、弥弥漫漫性性神神经细胞胞缺缺失失、胶胶质细胞胞增增生生、淀淀粉粉样斑斑块形形成成、脑组织海海绵状状改改变等等，所所以又称以又称为传染性海染性海绵状状脑病病。临床床表表现为痴呆、共痴呆、共济失失调、震、震颤等中枢神等中枢神经系系统症状症状。第三第三节 朊 粒粒二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性目目前前已已知知的的动物物的的Prion病病主主要要有有羊羊瘙瘙痒痒病病、鹿鹿慢慢性性消消瘦瘦症症、水水貂貂传染染性性脑病病、牛牛海海绵状状脑病病（俗俗称称疯牛牛病病）和和猫猫海海绵状状脑病病；人人类Prion病病主主要要有有库鲁病病、克克-雅雅病病、致致死死性性家家族族性性失失眠眠症症、格格斯特曼斯特曼综合征和克合征和克-雅病雅病变种。种。第三第三节 朊 粒粒三、三、微生物学微生物学检查法法免疫免疫组化技化技术是目前确是目前确诊TSE的有效手段的有效手段。取取可可疑疑患患者者的的脑组织或或非非神神经组织切切片片，经处理理使使其其感感染染性性消失并破坏消失并破坏PrPc后，用后，用单克隆抗体或多克隆抗体克隆抗体或多克隆抗体检测PrPsc。另另一一种种简单而而敏敏感感的的诊断断方方法法蛋蛋白白印印迹迹(Western blotting)检测PrPsc。还可可从从患患者者外外周周血血白白细胞胞中中提提取取DNA，对PrP基基因因进行行分分子子遗传学分析，学分析，协助助诊断家族断家族遗传性性朊粒病。粒病。第三第三节 朊 粒粒四、四、防治原防治原则迄迄今今对Prion病病尚尚无无疫疫苗苗可可供供预防防，也也缺缺乏乏有有效效的的治治疗方方法法。目前目前主要是主要是针对本病的可能本病的可能传播途径采取播途径采取预防措施防措施。对患患者者的的血血液液、体体液液，及及手手术器器械械等等污染染物物应进行行彻底底消消毒，毒，彻底底销毁含致病因子的含致病因子的动物尸体、物尸体、组织块或注射或注射嚣。严禁禁prion病病患患者者和和任任何何退退行行性性神神经系系统疾疾病病患患者者的的组织和器官用于器官移植和器官用于器官移植。第三第三节 朊 粒粒四、四、防治原防治原则医医护人人员在在诊疗过程程中中应严格格遵遵守守安安全全规程程，加加强防防范范意意识，注意自我保注意自我保护。禁禁止止用用动物物的的骨骨肉肉粉粉作作为饲料料喂喂养养牛牛羊羊等等反反刍类动物物，以以防防止致病因子止致病因子进入食物入食物链。对从从有有BSE的的国国家家进口口的的活活牛牛或或牛牛制制品品，必必须进行行严格格的的特特殊殊检疫，防止疫，防止输入性感染。入性感染。