医学专题一-致畸与用药.ppt

致畸及用药(yn yo)(yn yo)第一页，共七十八页。出生(chshng)(chshng)缺陷 n定义：先天明显的器官形态或功能定义：先天明显的器官形态或功能异常异常n发生率发生率USA:n3%出生出生(chshng)(chshng)(chshng)(chshng)时有立即可识别大结时有立即可识别大结构异常构异常n1岁时有岁时有7%的发育异常的发育异常n12-14%学龄儿有异常学龄儿有异常n17%在在18岁前有发育异常岁前有发育异常 第二页，共七十八页。出生(chshng)(chshng)缺陷n多数由非遗传情况引起多数由非遗传情况引起n约约10%出出生生时时可可认认识识的的畸畸形形是是由由于于(yuy)(yuy)致致畸畸物物引引起起，但但只只有少数能得到证实有少数能得到证实(Shepard 1998)(Shepard 1998)第三页，共七十八页。致畸 n致致畸畸剂剂是是指指在在胚胚胎胎或或胎胎儿儿期期可可引引起起永永久久性性形形态态或或功功能能改改变变的的物物质质。（Shepard1998Shepard1998）n致畸学是研究导致发育致畸学是研究导致发育(fy)(fy)(fy)(fy)异常的异常的所有环境因素的科学。目前已认所有环境因素的科学。目前已认识的致畸物有：化学、病毒、环识的致畸物有：化学、病毒、环境、物理因素、药物境、物理因素、药物 第四页，共七十八页。致畸孕期(ynq)(ynq)用药n nPipar（1987）报道：报道：Michigan 9000例产前检查的孕妇中，每一例例产前检查的孕妇中，每一例(yl)(yl)(yl)(yl)孕妇平均接受孕妇平均接受3.1处方处方,是除是除Vitamin外的其它药物外的其它药物n n常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、止常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、止痛、抗微生物、降压、安宁剂、催眠痛、抗微生物、降压、安宁剂、催眠剂、利尿剂，某些滥用兴奋剂剂、利尿剂，某些滥用兴奋剂 第五页，共七十八页。评估致畸作用肯定(kndng)(kndng)某一物质为致畸剂需达以下标准1在在妊妊娠娠的的关关键键时时刻刻暴暴露露，如如用用药药，需需有日期的记录有日期的记录2有有 2个高水平流行病学研究证明个高水平流行病学研究证明3临临床床病病例例：若若存存在在特特殊殊的的缺缺陷陷或或综综合合征征，需详细需详细(xingx)(xingx)的描述的描述第六页，共七十八页。评估致畸作用肯定(kndng)(kndng)某一物质为致畸剂需达以下标准4少少见见的的环环境境暴暴露露可可伴伴有有罕罕见见的的出出生缺陷，尽可能要生缺陷，尽可能要 3例例5 在在实实验验已已证证明明(zhngmng)(zhngmng)：致致畸畸作作用用一一致致第七页，共七十八页。评估致畸作用(zuyng)(zuyng)缺陷必须有特征 n应由遗传学家或形态学家定应由遗传学家或形态学家定n遗传及环境因素虽有广泛遗传及环境因素虽有广泛(gungfn)(gungfn)(gungfn)(gungfn)的变的变异，但常能产生同样的异常，例如：异，但常能产生同样的异常，例如：唇额裂常伴产前用苯妥英钠唇额裂常伴产前用苯妥英钠 n有有300种已知的遗传因素种已知的遗传因素（Murray1995Murray1995）第八页，共七十八页。评估致畸作用药物必通过(tnggu)(tnggu)胎盘 n有足够的量影响胎儿发育，或改变母有足够的量影响胎儿发育，或改变母儿或胎盘的代谢，对胎儿起间接作儿或胎盘的代谢，对胎儿起间接作用用n胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结合及贮存，分子的大小，电流，脂合及贮存，分子的大小，电流，脂溶性，此外，胎盘组织含有系列溶性，此外，胎盘组织含有系列(xli)(xli)(xli)(xli)的酶如：细胞色素的酶如：细胞色素P-450,细胞可代细胞可代谢不良物质谢不良物质 第九页，共七十八页。评估致畸作用(zuyng)(zuyng)药物必通过胎盘n给给药药方方式式：异异维维甲甲酸酸治治疗疗痤痤疮疮易易通通过过胎胎盘盘产产生生严严重重的的胎胎儿儿畸畸形形(jxng)(jxng)，而而药药物物的的局局部部使使用用形形式式全全反反维维生生素素A酸，则无明显的胎儿不良作用酸，则无明显的胎儿不良作用第十页，共七十八页。评估(pn)(pn)致畸作用暴露于特殊的危险期 1种植前期种植前期(qinq)(qinq)：从受精到种植的：从受精到种植的2周周2胚胎期：胚胎期：2-8周周3胎儿期：胎儿期：9周周-足月足月前前8周为胚胎病变，周为胚胎病变，8周后为胎儿病变周后为胎儿病变 第十一页，共七十八页。种植(zhngzh)(zhngzh)前期 n n合子分裂细胞分化为外、内细胞团，大量合子分裂细胞分化为外、内细胞团，大量细胞受损常引起细胞受损常引起(ynq)(ynq)(ynq)(ynq)死亡，少数细胞受损死亡，少数细胞受损可代偿，可能发育正常可代偿，可能发育正常（Clayton-Smith 1996Clayton-Smith 1996）n n动物研究认为：外界损伤内细胞团块，动物研究认为：外界损伤内细胞团块，可产生明显相关的个体长度或大小的减可产生明显相关的个体长度或大小的减少少（Iahroccone,1987Iahroccone,1987）第十二页，共七十八页。胚胎(piti)(piti)期 n最关键，引起结构的异常最关键，引起结构的异常。是器。是器官系统重要的发育时期。例如，心官系统重要的发育时期。例如，心脏在脏在8周完全周完全(wnqun)(wnqun)(wnqun)(wnqun)形成，药物此时形成，药物此时对心脏的形成起作用，若在孕对心脏的形成起作用，若在孕10周内服用了致心脏畸形的药物，周内服用了致心脏畸形的药物，停药已无好处停药已无好处 第十三页，共七十八页。胎儿(ti r)(ti r)期 n n突变对功能发育重要突变对功能发育重要，胎儿，胎儿(ti r)(ti r)(ti r)(ti r)易受损，易受损，例如：例如：n n脑在整个孕期对环境的影响如：对饮脑在整个孕期对环境的影响如：对饮酒敏感酒敏感n n胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，如左心发育不良，主如左心发育不良，主A狭窄狭窄（C C C Clark 1984lark 1984）第十四页，共七十八页。FDA 分类(fn li)(fn li)A 人人类类对对照照研研究究证证实实无无胎胎儿儿危危险险，如如：多种维生素多种维生素B动动物物实实验验(shyn)(shyn)表表明明无无胎胎儿儿危危险险，但但无无人人的的研研究究，或或在在动动物物证证实实有有副副作作用用，但但无人类的很好的对照研究，如青霉素无人类的很好的对照研究，如青霉素C既往无适当的在动物及人的资料，或既往无适当的在动物及人的资料，或动物有对胎儿的副作用，但无人的资动物有对胎儿的副作用，但无人的资料料 第十五页，共七十八页。FDA 分类(fn li)(fn li)D证证据据表表明明对对胎胎儿儿有有危危险险，但但需需权权衡衡利弊，如卡马西平，苯妥英钠利弊，如卡马西平，苯妥英钠X 证证实实胎胎儿儿危危险险大大于于其其利利，如如异异维维甲甲酸酸治治疗疗(zhlio)(zhlio)痤痤疮疮，可可引引起起CNS，面面部部及及心心血血管管畸畸形形，口口服服避避孕孕药药属属X类类，需数年后证实。需数年后证实。第十六页，共七十八页。已知的致畸药物(yow)(yow)n nACE抑制剂抑制剂n n酒精酒精(jijng)(jijng)n n氨基喋呤氨基喋呤n n雄性素雄性素n n马利兰（白消安）马利兰（白消安）n n卡马西平卡马西平 n n异维甲酸异维甲酸n n锂锂n n甲甲 硫硫 咪咪 唑唑(m(m zu)zu)methimazolen n氨甲喋呤氨甲喋呤methotrexate第十七页，共七十八页。已知的致畸药物(yow)(yow)n n氯联苯氯联苯（chlorbiphenylchlorbiphenyl）n n双香豆素双香豆素n n环磷酰胺环磷酰胺n n丹那唑丹那唑n n乙底酚乙底酚n n视黄醇类视黄醇类（etretinateetretinate）n n青酶胺青酶胺n n苯妥英钠苯妥英钠n n放射放射(fngsh)(fngsh)碘碘n n四环素四环素n n丙戊酸丙戊酸n n三甲双酮三甲双酮（trimethadionetrimethadione）第十八页，共七十八页。酒精(jijng)(jijng)n最强的致畸剂之一最强的致畸剂之一nUSA孕期约为孕期约为1-2%饮酒饮酒(yn ji)(yn ji)n1800s酒精对胎儿的危害已认识，酒精对胎儿的危害已认识，1900年年Sullivan在医学杂志首次描在医学杂志首次描述了产前暴露酒精的后果述了产前暴露酒精的后果n1968Lamoine描述了胎儿酒精综合描述了胎儿酒精综合征征第十九页，共七十八页。胎儿(ti r)(ti r)酒精综合征n nFGRn n行为紊乱行为紊乱n n脑发育缺陷脑发育缺陷(quxin)(quxin)(quxin)(quxin)n n心脏畸形心脏畸形n n脊柱畸形脊柱畸形n n颅面异常：颅面异常：n n缺乏或发育不良缺乏或发育不良人中人中n n上唇宽上唇宽n n扁平鼻嵴扁平鼻嵴n n发育不良的上唇朱发育不良的上唇朱红红(zhhng)(zhhng)(zhhng)(zhhng)n n小颌，小眼，短鼻小颌，小眼，短鼻n n眼睑组织短眼睑组织短 第二十页，共七十八页。胎儿(ti r)(ti r)酒精综合征n n发发生生率率从从1979的的1/10,000,到到1993年年的的6/10,000，（CDC,1995CDC,1995）n n受受累累的的孩孩子子是是最最常常见见的的精精神神发发育育迟迟缓缓的原因的原因n n早早年年有有多多动动，持持续续易易激激惹惹。以以后后(yhu)(yhu)发发育育迟迟缓缓，生生长长缺缺陷陷，不不同同程程度度的的精精神神迟迟缓缓，多多动动，协协调调差差，明明显显的的面面部部特特征，先天性心脏病，关节缺陷征，先天性心脏病，关节缺陷第二十一页，共七十八页。胎儿(ti r)(ti r)酒精综合征n n酒酒精精的的安安全全量量未未肯肯定定，受受累累的的胎胎儿儿常常发发生生(fshng)(fshng)在慢性摄入大量者或狂饮者在慢性摄入大量者或狂饮者n nJacobson报报道道（1993），阈阈值值为为0.5oz/日日纯纯酒酒精精，也也报报道道多多数数妇妇女女实实际上际上4-6杯杯/次次n nJacobson(1998)发发现现80%的的功功能能受受损损的的胎胎儿儿其其母母饮饮酒酒5杯杯/次次,每每周周有几次有几次第二十二页，共七十八页。抗抽搐(chuch)(chuch)药物n癫痫妇女即使不用抗抽搐药物胎癫痫妇女即使不用抗抽搐药物胎儿畸形的发生率也增加。儿畸形的发生率也增加。(Yerby 1997,1993)n在在13个研究中心个研究中心(zhngxn)(zhngxn)750,000孕孕妇中，妇中，Kelly(1984):癫痫妇女胎癫痫妇女胎儿畸形的发生率为儿畸形的发生率为70/1000，而，而对照仅为对照仅为30/1000第二十三页，共七十八页。抗抽搐(chuch)(chuch)药物n n最常见的畸形包括：口面部唇裂，先天最常见的畸形包括：口面部唇裂，先天性心脏病性心脏病n n唇裂的发生率比一般唇裂的发生率比一般(ybn)(ybn)人口高人口高10倍。倍。(Yerby 1997,1993)n n小的面部畸形与药物暴露的关系首次小的面部畸形与药物暴露的关系首次为为Meadow(1968)所报道，此后许所报道，此后许多研究报道抗抽搐药物直接与胎儿不多研究报道抗抽搐药物直接与胎儿不良后果有关良后果有关 第二十四页，共七十八页。抗抽搐(chuch)(chuch)药物n危险随药物数量的增加而增加危险随药物数量的增加而增加n药物的血清浓度越高，畸形的发药物的血清浓度越高，畸形的发生生(fshng)(fshng)也越高也越高n多种药物治疗比单一药物的危险多种药物治疗比单一药物的危险增加。增加。（Dansky,1980,Omtzigi,1992Dansky,1980,Omtzigi,1992）第二十五页，共七十八页。抗抽搐(chuch)(chuch)药物大畸形大畸形 小畸形小畸形口面部唇裂口面部唇裂 精神发育不良精神发育不良NTD 器官距离器官距离(jl)(jl)过宽过宽小头畸形小头畸形 掌褶掌褶 指指(趾趾)异常异常第二十六页，共七十八页。苯妥英钠 nHanson 及及Smith(1975)首首次次报报道道了了该该药药造造成成颅颅面面部部畸畸形形，肢肢体体畸畸形形，精精神神缺缺陷陷。7-10%的的暴暴露露儿儿发发生生(fshng)(fshng)胎儿苯妥英钠综合征胎儿苯妥英钠综合征第二十七页，共七十八页。三甲(sn ji)(sn ji)双酮及对甲双酮n n不常用不常用,用于治疗癫痫小发作用于治疗癫痫小发作(fzu)(fzu)n n严严重重的的畸畸形形包包括括见见上上，有有高高度度的的潜潜在在的致畸作用的致畸作用,应避免应避免.(German,1970,Zackui,1975)第二十八页，共七十八页。丙戊酸(Valproic acid)n孕孕早早期期用用药药1-2%即即20倍倍于于正正常常发发 生生 脊脊 柱柱(jzh)(jzh)裂裂 的的 危危 险险.(Robert,1983)n畸畸形形多多局局限限于于腰腰骶骶部部,可可能能其其作作用用是是同同源源基基因因控控制制骶骶部部结结构构的的发发育育第二十九页，共七十八页。丙戊酸(Valproic acid)n也也 包包 括括 几几 种种 小小 的的 颅颅 面面 特特 征征(Clayton-Smith1995)n已已报报道道的的心心脏脏畸畸形形,及及唇唇额额裂裂可可能与癫痫能与癫痫(dinxin)(dinxin)本身有关本身有关.第三十页，共七十八页。抗凝剂华发令(f ln)(f ln)n n低低分分子子量量易易通通过过胎胎盘盘,造造成成明明显显的的致致畸畸及胎儿及胎儿(ti r)(ti r)作用作用n nHall(1980)1/6的的用用药药者者中中,发发生生异异常的活婴常的活婴,1/6流产或死产流产或死产n nGinsberg及及Hirsh(1986)复复习习186例例包包括括1325例例暴暴露露的的妊妊娠娠,报报道道9%的的暴暴露露儿儿发发生生永永久久性性的的畸畸形形及及失失去去功功能能,17%死死亡亡第三十一页，共七十八页。抗凝剂华发令(f ln)(f ln)n n在孕中晚期用药由于出血在孕中晚期用药由于出血,引起内分泌障引起内分泌障碍性生长及数个器官中的任何可发生疤碍性生长及数个器官中的任何可发生疤痕形成痕形成(Warkany,1976).n n缺陷可局限缺陷可局限,若在背中线的若在背中线的CNS发育不良发育不良,可引起胼砥体，可引起胼砥体，Dandy-Walker 畸形畸形n n若腹中线发育不良若腹中线发育不良,可引起小眼可引起小眼,视萎缩视萎缩,无无视力视力(shl)(shl),发育迟缓发育迟缓,精神发育迟缓精神发育迟缓,(Hall,1980)第三十二页，共七十八页。血管紧张(jnzhng)(jnzhng)素转换酶抑制剂 n孕早期暴露孕早期暴露,无结构畸形无结构畸形(jxng)(jxng),而而动物实验予以和人相比的剂量的动物实验予以和人相比的剂量的药物药物,可增加胎儿致残的发生率可增加胎儿致残的发生率.(胎儿的毒性胎儿的毒性n这类降压药有许多胎儿受损的报这类降压药有许多胎儿受损的报道道.第三十三页，共七十八页。血管(xugun)(xugun)紧张素转换酶抑制剂n最最常常见见的的是是晚晚开开始始的的生生长长受受限限及及羊羊水水过过少少,接接以以长长期期严严重重的的新新生生儿儿低低血血压压.及及无无尿尿.,最最严严重重的的后后果果是是肾肾小小管管发发育育不不良良,引引起起早早开开始始的的羊羊水水过过少少,肺肺发发育育不不良良,及及肢肢体体(zht)(zht)挛缩挛缩,围产死亡围产死亡第三十四页，共七十八页。ACE抑制剂的副作用n羊水羊水(yngshu)(yngshu)过少过少n肾畸形肾畸形n新生儿肾衰新生儿肾衰n肺发育不良肺发育不良 n颅颅盖盖骨骨发发育育不不良良n生长生长(shngzhng)(shngzhng)受限受限n死亡死亡 第三十五页，共七十八页。血管(xugun)(xugun)紧张素转换酶抑制剂n n膜状颅骨膜状颅骨,明显与明显与ACE抑制剂的应用抑制剂的应用有关有关.(Barr,1991)(Barr,1991)相应的肢体相应的肢体(zht)(zht)短短,(Pryde,1993)(Pryde,1993)n n异常是因为长期低血压异常是因为长期低血压,低灌注低灌注,引引起肾缺血起肾缺血,肾小管退化肾小管退化,无尿无尿.羊水过羊水过少使肺不能正常发育少使肺不能正常发育,并引起肢体挛并引起肢体挛缩缩,灌注减少导致生长受限灌注减少导致生长受限.低血压低血压,颅骨发育不良颅骨发育不良 第三十六页，共七十八页。视黄醇类-维生素A n缺乏是广泛的世界性问题缺乏是广泛的世界性问题nVitA:二二个个类类型型(lixng)(lixng)(lixng)(lixng):天天然然-胡胡萝萝卜卜素素是是VA的的前前身身,水水果果/蔬蔬菜菜不不会会引引起出生缺陷起出生缺陷n视视黄黄醇醇是是形形成成VA的的物物质质,许许多多食食物物含含VA第三十七页，共七十八页。视黄醇类-维生素AnVitA无无害害.尚尚未未定定是是否否大大量量的的VitA致畸致畸n数数例例报报道道及及小小组组报报道道大大量量VitA可可致致畸畸.由于不知量由于不知量,VitA的补充的补充?n少少数数观观察察到到的的畸畸形形(jxng)(jxng)中中中中缺缺乏乏任任何何特定的可识别的畸形特定的可识别的畸形(jxng)(jxng)第三十八页，共七十八页。视黄醇类-维生素An n前前瞻瞻性性评评估估423例例孕孕妇妇(欧欧洲洲13个个致致畸畸研究研究)n n用用VitA10,000-300,000/日日,在在前前孕孕9周周,仅仅3个孩子有出生缺陷个孩子有出生缺陷n nVitA的的 剂剂 量量 与与 结结 果果 无无 一一 致致 的的 关关 系系.(Mastroiacovo,1999)n n结结论论是是:尚尚无无科科学学证证据据补补充充VA剂剂量量超超过过(chogu)(chogu)日准许量应避免日准许量应避免.(ACOG,1995)(ACOG,1995)第三十九页，共七十八页。视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin)n n具有具有VitA活性的异构体活性的异构体,刺激上皮分化刺激上皮分化,用于治疗皮科疾病用于治疗皮科疾病n n13-cis-视黄醇，治疗囊性痤疮较好，视黄醇，治疗囊性痤疮较好，也是最强的致畸剂也是最强的致畸剂n n仅早孕用药致畸仅早孕用药致畸,n n早孕暴露胎儿丢失率高早孕暴露胎儿丢失率高,存活者畸形存活者畸形(jxng)(jxng)(jxng)(jxng)率同于反应停率同于反应停(Lammer,1985)(Lammer,1985)第四十页，共七十八页。视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin)(Isotretinoin)n平均血清半衰期为平均血清半衰期为12小时小时n孕前停药不增加畸形的发生率孕前停药不增加畸形的发生率n典型的畸形包括典型的畸形包括:颅骨颅骨,面部面部,心心,CNS,胸腺胸腺(Dai,1989),颅面畸形颅面畸形:双侧双侧常不对称常不对称(duchn)(duchn)(duchn)(duchn),小耳小耳,无耳无耳,外耳道外耳道闭锁闭锁,或退化或退化.其它包括其它包括:面骨及颅面骨及颅骨异常发育骨异常发育,唇额裂唇额裂第四十一页，共七十八页。视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin)(Isotretinoin)n最常见最常见(chn jin)(chn jin)(chn jin)(chn jin)的心脏畸形为圆锥形心的心脏畸形为圆锥形心脏脏n最常见的最常见的CNS畸形是脑积水畸形是脑积水n胸腺异常为不发育胸腺异常为不发育,发育不良发育不良,或易或易位位n nDai1992总结总结433例例,一半选择性流一半选择性流产产,12周前用药者周前用药者:1/3自然流产自然流产,1/3至少有一种大的畸形至少有一种大的畸形,尚无孕尚无孕早期的剂量安全性的报道早期的剂量安全性的报道第四十二页，共七十八页。视黄醇类-异维甲酸(Isotretinoin)(Isotretinoin)n用用药药时时间间的的长长短短(chngdun)(chngdun)与与畸畸形形的的发发生生无无关关,1/3用用药药1周周，生生了了3个个畸畸形形儿儿n异异维维甲甲酸酸为为X类类,尽尽管管已已知知生生育育期期用用药药危危险险,仍仍有有30%开开始始用用药药时时妊妊娠娠,65%未未适适当当避避孕孕用用药药后后妊妊娠娠，因此，用药前一定要做妊娠试验因此，用药前一定要做妊娠试验第四十三页，共七十八页。视黄醇类-Etretinaten为口服为口服(kuf)(kuf)(kuf)(kuf)视黄醇类药物视黄醇类药物,用于治用于治疗牛皮癣疗牛皮癣,可伴严重的畸形可伴严重的畸形n与异维甲酸不同的是即使停药后与异维甲酸不同的是即使停药后妊娠妊娠,仍可致畸仍可致畸.该药为亲脂类该药为亲脂类,半半衰期衰期120天天,停药停药3年血中仍可测年血中仍可测出出.(DiGiovanne,1984)(DiGiovanne,1984)第四十四页，共七十八页。视黄醇类-Etrtinaten不知持续多久仍致畸不知持续多久仍致畸.在停药在停药51周周曾报道有致畸发生曾报道有致畸发生.(Lammer 1988)n若未生过孩子尽可能不用若未生过孩子尽可能不用n若不能避免若不能避免,Geiger(1994)提出至提出至少少(zhsho)(zhsho)(zhsho)(zhsho)停药停药2年后妊娠年后妊娠 第四十五页，共七十八页。视黄醇类-全反异维甲酸(Tretinoin)n治疗普通治疗普通(ptng)(ptng)(ptng)(ptng)粉刺，局部用药粉刺，局部用药,胶胶状状,通过皮肤代谢通过皮肤代谢,大部分不吸收大部分不吸收nJick(1993)在孕早期用药并不在孕早期用药并不增加畸形增加畸形 第四十六页，共七十八页。激素(j s)(j s)n暴露于外源性性激素后暴露于外源性性激素后,于于7周前周前,对外生殖器无影响对外生殖器无影响n7-12周女性生殖器组织周女性生殖器组织,对外源性对外源性雄性素敏感雄性素敏感,此时暴露可引起男性此时暴露可引起男性化，至化，至21周组织显示出某些周组织显示出某些(mu xi)(mu xi)(mu xi)(mu xi)反反应，应，此后为部分的男性化此后为部分的男性化,或两性或两性畸形畸形第四十七页，共七十八页。雄性素n孕早期暴露可发生隐性先天性肾孕早期暴露可发生隐性先天性肾上腺发育不良上腺发育不良n一半胎儿肾上腺功能一半胎儿肾上腺功能(gngnng)(gngnng)(gngnng)(gngnng)始于始于12周周,因酶缺乏因酶缺乏,腺体不能羟基化腺体不能羟基化使皮质醇的前身物质使皮质醇的前身物质,雄性素的中雄性素的中间产物积累间产物积累女女性外生殖器男性性外生殖器男性化化或或男性生殖器生长异常男性生殖器生长异常第四十八页，共七十八页。已烯雌酚 DESn自自1940-1971年年2百万百万(bi wn)(bi wn)(bi wn)(bi wn)-1千万千万的孕妇因使用的孕妇因使用DES来支持高危妊娠，来支持高危妊娠，(Giusti1995)以后发现无益于健康以后发现无益于健康放弃放弃nHerbst(1971)的研究表明的研究表明:15-22岁岁8例孕期母暴露于该药的孩子发例孕期母暴露于该药的孩子发生了阴道腺癌生了阴道腺癌.第四十九页，共七十八页。已烯雌酚n孕孕18周前用药周前用药,药物影响药物影响(yngxing)(yngxing)(yngxing)(yngxing)男女男女婴生殖器结构的正常发育婴生殖器结构的正常发育nDES被认为是致畸被认为是致畸,致癌剂致癌剂n最密切的关系是宫颈或最密切的关系是宫颈或/和阴道的和阴道的透明细胞癌透明细胞癌(Herbst&Anderson1990)第五十页，共七十八页。已烯雌酚nDES女女婴婴暴暴露露绝绝对对危危险险(wixin)(wixin)到到1/1000n384例例癌癌中中,一一半半患患者者在在孕孕12周周前前 暴暴 露露，70%在在 17周周 前前(Melnick,1987)n恶恶性性与与剂剂量量间间无无一一致致关关系系，肿肿瘤瘤部部位位与与暴暴露露时时间间无无关关.由由于于这这些些原原因因及及绝绝对对危危险险低低,认认为为DES是是不不全全的致畸剂的致畸剂第五十一页，共七十八页。已烯雌酚nDES产生功能及结构产生功能及结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)异常异常(Salle,1996)n干扰正常的阴道发育干扰正常的阴道发育：，引起宫颈，引起宫颈过度外翻过度外翻(eversion),(eversion),异位的阴道异位的阴道腺体上皮发生腺病腺体上皮发生腺病(adenosis)(adenosis)第五十二页，共七十八页。已烯雌酚n阴道腺病有恶性的可能阴道腺病有恶性的可能nDES暴暴露露的的妇妇女女(fn)(fn)，阴阴道道及及宫宫颈颈上皮内瘤病变上皮内瘤病变 2倍倍(Vessey1989)n1/4的的暴暴露露儿儿可可发发生生宫宫颈颈及及阴阴道道的的结构异常结构异常(Robboy 1984)第五十三页，共七十八页。已烯雌酚n2/3有有 子子 宫宫 异异 常常,机机 制制 不不 清清(Kaufman,1988)n最最常常见见的的异异常常包包括括(boku)(boku)发发育育不不良良的的”T”形形子子宫宫腔腔,宫宫颈颈有有颈颈圈圈，突突冠冠，膈膈，鸡鸡冠冠花花状状，输输卵卵管管异异常常(Falcone1999)第五十四页，共七十八页。已烯雌酚n 不不良良(bling)(bling)妊妊娠娠结结局局，与与子子宫宫的的异异常常有有关关，内内膜膜的的厚厚度度，子子宫宫的的灌灌注注 ，(Kaufman,2000)n暴暴露露的的男男性性儿儿,有有正正常常的的性性功功能能及及生生育育力力，但但可可有有上上皮皮性性囊囊肿肿 小小阴阴茎茎及及睾睾丸丸发发育育不不良良(Stillman,1992)第五十五页，共七十八页。抗肿瘤药物(yow)(yow)（antineoplastic drugsantineoplastic drugs）:环磷酰胺：环磷酰胺：（Cyclophosphamide）n损害发育中的胎儿组织，引起细胞死损害发育中的胎儿组织，引起细胞死亡及存活的细胞遗传亡及存活的细胞遗传DNA的改变的改变n早孕暴露引起胎儿畸形早孕暴露引起胎儿畸形(jxng)(jxng)(jxng)(jxng)，最常见，最常见的是缺指，手或脚趾发育不良，是因的是缺指，手或脚趾发育不良，是因为肢芽坏死或存活的细胞为肢芽坏死或存活的细胞DNA受损受损所致所致（Mansson 1982）第五十六页，共七十八页。抗肿瘤药物(yow)(yow)n其它的缺陷包括其它的缺陷包括(boku)(boku)(boku)(boku)：唇额裂，单冠：唇额裂，单冠状状A，肛门闭锁，肛门闭锁，FGR伴小头畸形伴小头畸形（Kiershon,1988）n有报道护士发该药，发生胎儿丢有报道护士发该药，发生胎儿丢失增加，但无流行病调查材料失增加，但无流行病调查材料 第五十七页，共七十八页。抗肿瘤药物(yow)(yow)氨甲喋呤氨甲喋呤/氨基喋呤氨基喋呤:n由由于于改改变变对对细细胞胞复复制制很很重重要要的的叶叶酸酸代代谢谢，导导致致胎胎儿儿畸畸形形(jxng)(jxng)(jxng)(jxng)的的发发生生（Sutton1998）n氨氨甲甲喋喋呤呤用用于于坠坠胎胎药药、宫宫外外孕孕的的杀杀胚胚胎胎治治疗疗、治治疗疗牛牛皮皮癣癣、结结缔缔组组织织疾病疾病第五十八页，共七十八页。抗肿瘤药物(yow)(yow)胎儿的氨甲喋呤综合征包括：胎儿的氨甲喋呤综合征包括：FGR、骨化骨化(hu)(hu)(hu)(hu)不良、眶上嵴发不良、眶上嵴发育不良、小而后旋的耳、小颌、育不良、小而后旋的耳、小颌、严重的肢体异常、严重的肢体异常、（Del Compo 1999,Feldcamp&carey 1993）第五十九页，共七十八页。抗微生物药物(yow)(yow)（antimicrobialsantimicrobials）四环素四环素（tetracyclinetetracycline）n n包括强力霉素包括强力霉素（doxycycline）及二甲胺四及二甲胺四环素环素（Minocycline）n n可引起脱齿，或存于胎骨可引起脱齿，或存于胎骨(ti)(ti)(ti)(ti)（Kutscher1966）n n四环素造成孕妇急性脂肪肝伴肾功能四环素造成孕妇急性脂肪肝伴肾功能不全不全(Whalley,1964)(Whalley,1964)第六十页，共七十八页。抗微生物药物(yow)(yow)（antimicrobials）氨基糖甙氨基糖甙（aminoglycosides）n母母用用药药可可引引起起明明显显的的胎胎儿儿血血药药水水平平（Gilstrap，1988）n链链霉霉素素可可引引起起第第八八(d(d b)b)颅颅神神经经受受损损在在（Conway1965)n耳毒性的危险近耳毒性的危险近1-2%第六十一页，共七十八页。抗微生物药物(yow)(yow)磺胺药物磺胺药物（sulfonamidessulfonamides）n n易通过胎盘胎儿血水平低于母水平易通过胎盘胎儿血水平低于母水平n n药物竞争胆红素结合部位，在近足药物竞争胆红素结合部位，在近足月分娩的早产婴可发生高胆红素血月分娩的早产婴可发生高胆红素血症症（LandersLanders，19831983）n n尚未探讨尚未探讨(tnto)(tnto)(tnto)(tnto)磺胺与致畸的关系磺胺与致畸的关系 第六十二页，共七十八页。抗微生物药物(yow)(yow)n甲甲氧氧苄苄氨氨嘧嘧啶啶（Trimethoprim）与与磺磺胺胺(hun(hun n)n)合合用用，该该药药为为叶叶酸酸拮拮抗抗剂剂，有有人人反反对对它它的的应应用用，但但并并未未报报道道先先天天 性性 畸畸 形形 的的 发发 生生 增增 加加（Brumfitt1973）第六十三页，共七十八页。抗微生物药物(yow)(yow)灰黄霉素灰黄霉素（GriseofulvimGriseofulvim）:n口服口服(kuf)(kuf)(kuf)(kuf)抗霉菌药物，治疗皮肤、指抗霉菌药物，治疗皮肤、指甲、头皮的霉菌感染甲、头皮的霉菌感染n有一例报道可能与联体双胎有关，有一例报道可能与联体双胎有关，（Rose 1987Rose 1987）n动物实验表明：增加动物实验表明：增加CNS及骨的异及骨的异常常 第六十四页，共七十八页。抗微生物药物(yow)(yow)三氯唑核苷三氯唑核苷（Ribavirin）：n抗病毒药物，经鼻吸入治疗抗病毒药物，经鼻吸入治疗n婴儿及小的孩子呼吸道的婴儿及小的孩子呼吸道的Syncytial病毒感染，孕妇在病毒感染，孕妇在NICU工作可暴工作可暴露该药露该药n动物实验在啮齿类有明显的致畸潜动物实验在啮齿类有明显的致畸潜力，产生力，产生(chnshng)(chnshng)(chnshng)(chnshng)脑积水、及肢体异常脑积水、及肢体异常 第六十五页，共七十八页。烟草(ynco)(ynco)（Tobacco）n烟草有潜在的致畸物质烟草有潜在的致畸物质(wzh)(wzh)(wzh)(wzh)，尼古丁、，尼古丁、contininecontinine、氰化物氰化物（cyanidecyanide）、硫氰酸盐硫氰酸盐（thiocyaetethiocyaete）、化物亚（、化物亚（cadmiun）、铅、铅、及各种及各种hydrocarbon，有毒性作用的物质可引起血管收缩，有毒性作用的物质可引起血管收缩，降低血氧水平降低血氧水平 第六十六页，共七十八页。烟草(ynco)(ynco)（Tobacco）n可引起可引起FGR、直接与剂量有关、直接与剂量有关n低出生体重是低出生体重是2倍，倍，SGA增加增加2.5倍倍（Werler1997）n若早孕停止吸烟若早孕停止吸烟(x yn)(x yn)，则婴儿出生，则婴儿出生体重正常体重正常（Cliver1995Cliver1995），），），），第六十七页，共七十八页。烟草(ynco)(ynco)（Tobacco）n n吸吸烟烟轻轻度度增增加加以以后后不不育育、自自然然流流产产、前前置胎盘、胎盘早剥及早产置胎盘、胎盘早剥及早产（Werler1997Werler1997）n n吸吸烟烟的的血血管管活活性性物物质质产产生生与与血血管管分分布布有有关关缺缺陷陷，多多数数研研究究(ynji)(ynji)表表明明：先先天天畸畸形形增增加加2倍倍，因因为为中中断断了了到到胸胸、及及前前臂臂的的血供所致血供所致（Martingex-Frias 1999Martingex-Frias 1999）第六十八页，共七十八页。烟草(ynco)(ynco)（Tobacco）n吸吸烟烟伴伴唇唇额额裂裂仅仅在在杂杂合合子子或或纯纯合合子子的的个个体体，为为不不常常见见的的多多形形性性的的转转化化生生长长因因子子 基基因因者者发发生生(fshng)(fshng)（Shaw1996Shaw1996）n有有此此等等位位基基因因者者，唇唇额额裂裂危危险险 4-7倍倍（Hwang1995,Shaw1996）第六十九页，共七十八页。可卡因 n由由于于血血管管收收缩缩及及高高血血压压作作用用所所致致，引起胎盘早剥最为常见引起胎盘早剥最为常见(chasnoff,1985)(chasnoff,1985)n nShiono(1995)发发现现胎胎盘盘早早剥剥增增加加4倍倍,还还可可伴伴有有心心梗梗,心心律律失失常常,主主A破破裂裂,中中风风,抽抽搐搐,肠肠缺缺血血,高高烧烧(gosho)(gosho)及及猝猝死死.第七十页，共七十八页。可卡因n在在早早孕孕后后胚胚胎胎,胎胎儿儿,胎胎盘盘内内血血管管破破裂裂的的危危险险较较高高.增增加加死死胎胎的的发发生生(Hoyme,1990)(Hoyme,1990)n某某些些与与可可卡卡因因有有关关的的畸畸形形是是由由于于血血管管破破裂裂所所致致,包包括括:头头颅颅骨骨缺缺损损,皮皮肤肤发发育育不不全全,脑脑空空洞洞性性畸畸形形,回回肠肠闭闭锁锁(b(b su)su)，心心脏脏畸畸形形,内内脏脏梗梗塞塞(Littele,1989)第七十一页，共七十八页。可卡因n nCohen(1994)证证实实在在足足月月儿儿可可有有脑脑室室周周围围囊囊肿肿,可可解解释释使使用用可可卡卡因因后后发发生脑缺陷生脑缺陷(quxin)(quxin).n有有关关增增加加肢肢体体缺缺陷陷的的报报道道有有争争论论(Hume,1997)第七十二页，共七十八页。可卡因n破坏泌尿与生殖器的发育破坏泌尿与生殖器的发育n nChavz(1988)Chavz(1988)以以人人群群为为基基础础的的研研究究有有关关出出生生缺缺陷陷的的病病例例(bngl)(bngl)对对照照研研究究结结论论为为:可可卡卡因因增增加加泌泌尿尿系系缺缺陷陷的的危危险险(Bingol,1986,Chasnoff,1983)第七十三页，共七十八页。反应(fnyng)(fnyng)停(thalidomide)n是一种抗忧郁是一种抗忧郁(yuy)(yuy)及镇静药物及镇静药物n为人类臭名昭著的致畸剂为人类臭名昭著的致畸剂,暴露后暴露后约约20%发生畸形发生畸形,主要是肢体结构主要是肢体结构畸形畸形,来自中胚层的器官如来自中胚层的器官如:耳耳,肢肢体体,心血管心血管,肠肌肉系统肠肌肉系统 第七十四页，共七十八页。反应(fnyng)(