医学专题一Graves眼病的诊治进展.ppt

Graves眼病的诊断(zhndun)和治疗 第一页，共五十八页。Graves眼病（GO）的命名(mng mng)Graves眼病或眼眶病（GO）甲状腺相关(xinggun)眼病或眼眶病（TAO）Thyroid-associated ophthalmopathy or orbitopathy甲状腺眼病（thyroid eye disease）过去称浸润性突眼第二页，共五十八页。Graves眼病与甲状腺功能(gngnng)甲状腺功能正常（少数以后出现甲功异常(ychng)，占5-10%）甲状腺功能亢进（约60%左右）甲状腺功能低下（5-10%）第三页，共五十八页。Graves眼病在眼病在Graves病中的发病率病中的发病率%Gravs病患者病患者3-5%3-5%第四页，共五十八页。TAOTAO发病率发病率-年龄年龄(ninlng)(ninlng)与性别关系与性别关系Graves病病女：男女：男 2.57:1（常用（常用4：1）年龄年龄 20岁岁40岁多见岁多见TAO女：男女：男 1.82.5：1男性患者男性患者(hunzh)倾向年龄大和病情严重倾向年龄大和病情严重年龄：年龄：4050岁多见岁多见 第五页，共五十八页。GO发生发生(fshng)发展的危险因素发展的危险因素GravesGraves眼病眼病内源性因素内源性因素内源性因素内源性因素(yn s)(yn s)外源性因素外源性因素外源性因素外源性因素(yn s)(yn s)基因基因性别性别年龄年龄吸烟吸烟甲亢甲亢/甲减甲减放射线碘放射线碘第六页，共五十八页。GO的发病机制的发病机制:甲状腺和眼的共同甲状腺和眼的共同(gngtng)(gngtng)抗原学抗原学说说第七页，共五十八页。细胞细胞(xbo)免疫途径免疫途径识别识别分泌分泌释放释放刺激刺激转化转化？第八页，共五十八页。吸烟能与吸烟能与IL-1协同作用协同作用(zuyng)刺激眼眶组织的脂肪生成刺激眼眶组织的脂肪生成第九页，共五十八页。危危 险险 因因 素素性别性别 TAO TAO好发于女性，但男性更能进展到严重状态好发于女性，但男性更能进展到严重状态治疗方案治疗方案 放射放射(fngsh)(fngsh)碘治疗会加重碘治疗会加重TAOTAO的程度的程度TSHRTSHR抗体水平抗体水平 严重性及活动性与抗体水平有关严重性及活动性与抗体水平有关遗传、药物、逐渐增长的年龄及压力遗传、药物、逐渐增长的年龄及压力第十页，共五十八页。眼球运动障碍眼球运动障碍角膜角膜(jiom)外露外露软组织炎症软组织炎症视神经损伤视神经损伤突眼突眼眼睑挛缩眼睑挛缩第十一页，共五十八页。第十二页，共五十八页。Graves眼病的诊断(zhndun)是不是 1997年美国甲状腺学会(xuhu)（ATA）的Graves眼病分级标准是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的评分方法（clinical activity score,CAS）严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准第十三页，共五十八页。分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 视力丧失 S sight lossGraves眼病分级(fn j)标准（ATA）NO SPECS第十四页，共五十八页。分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 视力丧失 S sight lossGraves眼病分级(fn j)标准（ATA）NO SPECS第十五页，共五十八页。Graves眼病的体征与症状眼病的体征与症状(zhngzhung)患者患者(%)体征体征眼睑挛缩眼睑挛缩91突眼突眼62眼外肌功能障碍眼外肌功能障碍43视神经损伤视神经损伤 6症状症状眼痛眼痛30流泪流泪23复视复视19畏光畏光18视力模糊视力模糊 8视力下降视力下降 2第十六页，共五十八页。GO？Yes or No 需达到(d do)3级以上可以诊断为GO NO SPECT 不是所有(suyu)的GO 病程都是 由0级向6级顺序典型发展 X第十七页，共五十八页。评价(pngji)GO活动性的指标CAS病程超声检查：提示(tsh)炎症或纤维化MRI:T2信号增强奥曲肽扫描血清/尿标志物：GAGs(glycosaminoglycans)为长链多糖复合物，可作为GO活动性的指标第十八页，共五十八页。EUGOGO推荐推荐(tujin)的的GO严重度的分级严重度的分级(IV,C)威胁视力威胁视力GO甲状腺疾病相关的视神经病甲状腺疾病相关的视神经病(DON)和和/或角膜损伤，立即干预治疗是很或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。有必要的。中重度中重度GOGO尚未影响视力，但是对尚未影响视力，但是对QoL有很有很大影响，以评估外科手术或免疫抑制大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险治疗的风险轻度轻度 GOGO 对对QoL影响很小，无法充分证实影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性必要性第十九页，共五十八页。Graves眼病的严重程度(chngd)评估级别 表现治疗威胁视力角膜受损立即治疗中重度眼睑挛缩2mm,中或重度软组织受累眼球突出3mm(同种族同性别正常人群)间断或持续性复视活动期：免疫抑制治疗非活动期：手术治疗轻 度轻度眼睑挛缩2mm轻度软组织受累眼球突出3mm 暂时性或无复视 角膜暴露症状对润眼剂有效不需免疫抑制剂或手术治疗第二十页，共五十八页。Graves眼病的严重(ynzhng)程度评估级别 表现治疗威胁视力角膜受损立即治疗中重度眼睑挛缩2mm,中或重度软组织受累眼球突出3mm(同种族同性别正常人群)间断或持续性复视活动期：免疫抑制治疗非活动期：手术治疗轻 度轻度眼睑挛缩2mm轻度软组织受累眼球突出5 nmol/L；治疗前活动性GO；治疗后TSH升高 GO恶化(hu)率（%）维持甲状腺功能(gngnng)正常第三十七页，共五十八页。EUGOGO 关于关于(guny)甲状腺功能和甲状腺功能和GO的推荐的推荐 所有所有所有所有GOGO患者患者患者患者(hunzh)(hunzh)应当尽快恢复正常的甲状腺功能应当尽快恢复正常的甲状腺功能应当尽快恢复正常的甲状腺功能应当尽快恢复正常的甲状腺功能(III,B)(III,B)与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要亢治疗方法不那么重要亢治疗方法不那么重要亢治疗方法不那么重要(IV,C)(IV,C)在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每状腺功能监测（每状腺功能监测（每状腺功能监测（每4-64-6周）是非常重要的周）是非常重要的周）是非常重要的周）是非常重要的(IV,C)(IV,C)第三十八页，共五十八页。如果要对活动期如果要对活动期如果要对活动期如果要对活动期GOGO患者进行放射碘治疗，应当患者进行放射碘治疗，应当患者进行放射碘治疗，应当患者进行放射碘治疗，应当(yngdng)(yngdng)预防性应预防性应预防性应预防性应用类固醇（放射碘治疗后用类固醇（放射碘治疗后用类固醇（放射碘治疗后用类固醇（放射碘治疗后1-31-3天口服泼尼松天口服泼尼松天口服泼尼松天口服泼尼松0.3-0.5 mg/kg/d 0.3-0.5 mg/kg/d，逐，逐，逐，逐渐减量，渐减量，渐减量，渐减量，2 2个月后停药）个月后停药）个月后停药）个月后停药）(Ib,A)(Ib,A)对非活动期对非活动期对非活动期对非活动期GOGO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的的的的 (IIb,B)(IIb,B)，尤其在没有其它，尤其在没有其它，尤其在没有其它，尤其在没有其它GOGO进展的危险因素（如吸烟等）的进展的危险因素（如吸烟等）的进展的危险因素（如吸烟等）的进展的危险因素（如吸烟等）的情况下情况下情况下情况下(IV,C)(IV,C)EUGOGO 关于甲状腺功能关于甲状腺功能(gngnng)和和GO的推荐的推荐 第三十九页，共五十八页。治疗(zhlio)时机病情(bngqng)的轻重和疾病的活动性是决定患者是否需要治疗的两项重要指标Bartley观察120名患者，89%的患者病情轻微、稳定，不需要任何治疗或仅需支持疗法第四十页，共五十八页。轻度(qn d)GO的治疗“观察(gunch)”策略是否适当？GO是一种自限性疾病眼局部治疗通常有效轻度GO使用糖皮质激素弊大于利缺乏副作用轻微而有效的治疗方法大多数轻微GO患者对自身生活质量满意第四十一页，共五十八页。威胁威胁(wixi)视力视力GO(DON)的治疗的治疗 糖皮质激素糖皮质激素(GCs)治疗与外科治疗与外科(wik)眶内减压手术是唯一被证实眶内减压手术是唯一被证实治疗治疗DON有效的有效的 方法方法(III,B)静脉糖皮质激素静脉糖皮质激素(iv GCs)是治疗是治疗DON的一线用药的一线用药(III,B)如果糖皮质激素治疗如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术应及时行眶内减压手术(IV,C)糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行(IV,C)第四十二页，共五十八页。中重度中重度GO的治疗的治疗(zhlio)已确立已确立(qul)的治疗方法的治疗方法糖皮质激素糖皮质激素眶部放射线治疗眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法非公认的治疗方法环孢菌素环孢菌素免疫球蛋白静点免疫球蛋白静点生长抑素类似物生长抑素类似物抗氧化剂抗氧化剂细胞抑制因子细胞抑制因子利妥昔单抗利妥昔单抗第四十三页，共五十八页。糖皮质激素治疗(zhlio)原 理免疫抑制作用(zuyng)非特异抗炎作用(zuyng)抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成干扰T/B 细胞作用减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集抑制免疫活性细胞、细胞介质释放第四十四页，共五十八页。不同GC给药方法(fngf)的疗效 方法(fngf)（时间）病例数 有效病例数（率）口服用药 （195896）212 133（63%）甲强龙冲击（198798）157 121（77%）球后注射 （196687）（25%）有效率:球后注射低于全身用药；口服低于静脉用药第四十五页，共五十八页。口服与静脉口服与静脉(jngmi)糖皮质激素治疗疗效的比较糖皮质激素治疗疗效的比较N.of patients第四十六页，共五十八页。口服口服(kuf)与静点糖皮质激素治疗的比较与静点糖皮质激素治疗的比较%第四十七页，共五十八页。糖皮质激素的治疗(zhlio)剂量口服：泼尼松4080mg/d，分次口服，持续24周。然后每24周减量2.510mg。如果减量后症状加重，要减慢减量速度(sd)。糖皮质激素治疗需要持续312个月静脉：甲泼尼龙5001000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.56.0g第四十八页，共五十八页。静脉(jngmi)糖皮质激素治疗广泛应用不同研究中GC累积剂量为1-21g醋酸甲强龙大剂量冲击疗法（0.5-1g/日）炎性症状和视神经受累能得到满意疗效(lioxio)眼外肌受累和突眼没有取得理想疗效重度GO的疗效好于轻度GO，尤治疗前TRAb（+）者 第四十九页，共五十八页。在长期治疗的患者中，出现Cushing面容，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等。严重者发生股骨头(g tou)坏死、严重肝细胞坏死糖皮质激素治疗(zhlio)副作用使用(shyng)前签署知情同意书！第五十页，共五十八页。糖皮质激素治疗(zhlio)小结GC适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止软组适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运动功能，织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运动功能，但并不能明显改善眼球突出的症状，早期治疗但并不能明显改善眼球突出的症状，早期治疗(zhlio)效果效果明显提示疾病预后良好明显提示疾病预后良好GC静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药GC应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及时发应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及时发现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的GO的复发的复发第五十一页，共五十八页。中到重度GO的治疗(zhlio)（活动期）甲泼尼龙一个疗程累积剂量不超过8克大剂量GC静脉注射治疗的患者，首先(shuxin)应排除肝功障碍，消化性溃疡史，糖尿病，泌尿系感染，青光眼，并监测副作用长期（3月）口服GC（每日用量5mg泼尼松或等当量其他GC）的患者或静脉使用GC的患者，建议服用双磷酸盐类活动期患者如伴有复视或眼动障碍可考虑眶部放射治疗。低累计剂量10Gy与20Gy相比同样有效，但耐受性更好。不推荐累积剂量20Gy的眶部放疗第五十二页，共五十八页。手术治疗(zhlio)GO的时机和顺序先后顺序：眶减压(jin y)术、斜视手术、眼睑延长术、眼袋/去皱术眼部美容手术应在GO稳定至少6个月进行前面手术的副作用可能影响后续手术的效果第五十三页，共五十八页。DON的治疗(zhlio)GC和眼眶(ynkung)减压术被证明是对DON有效的方法大剂量的GC可作为DON的一线治疗方案经GC12周治疗后，如果无效果或效果低微，或出现类固醇显著副作用，可以施行眼眶减压术如果有DON或者角膜损伤的患者不能耐受GC治疗，应尽快施行眼眶减压术第五十四页，共五十八页。治疗治疗(zhlio)GO的新疗法的新疗法靶目标靶目标药物药物T-淋巴细胞淋巴细胞CD3 MAb,CD52 Mab(阿仑珠单抗阿仑珠单抗)CTLA-4 抗原抗原CTLA-4 Ig(阿巴他塞阿巴他塞)Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗剂拮抗剂细胞白介素细胞白介素-6anti-IL-6 Ab(MRA)细胞白介素细胞白介素-1IL-1 受体拮抗剂受体拮抗剂(阿那白滞素阿那白滞素)肿瘤细胞坏死因子肿瘤细胞坏死因子-a英夫利昔单抗英夫利昔单抗,阿达木单抗阿达木单抗,依那西普依那西普B-淋巴细胞淋巴细胞CD20 Mab(利妥昔单抗利妥昔单抗)生长抑素受体生长抑素受体生长抑素类似物生长抑素类似物IGF-1 受体受体,TSH 受体受体?生长抑素类似物生长抑素类似物?甲状腺全切甲状腺全切?氧化损伤氧化损伤抗氧化剂抗氧化剂第五十五页，共五十八页。甲状腺全切甲状腺全切原理原理:去除自身(zshn)反应T淋巴细胞与相关抗原对GO治疗有益缺点缺点:虽然甲状腺切除GO还可能会继续进展目前研究状态目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究第五十六页，共五十八页。谢 谢！第五十七页，共五十八页。内容(nirng)总结Graves眼病的诊断和治疗。由0级向6级顺序典型发展。眼球突出3mm(同种族同性别正常人群)。信号：T1WI低中信号。抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成。抑制免疫活性细胞、细胞介质释放。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。骨头坏死、严重肝细胞坏死。口服用药优于局部用药。目前研究(ynji)状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究(ynji)。谢 谢第五十八页，共五十八页。