海南大学药物合成酰化反应学习教案.pptx

会计学1海南大学药物合成海南大学药物合成(hchng)酰化反应酰化反应第一页，共93页。第三章第三章 酰化反酰化反 应应Acylation Reaction真正的爱，真正的爱，是超越生命是超越生命(shngmng)的长度、心灵的宽度、灵魂的深度的长度、心灵的宽度、灵魂的深度 第1页/共92页第二页，共93页。n n1 1 1 1 定义：有机物分子中定义：有机物分子中定义：有机物分子中定义：有机物分子中 O O O O、N N N N、C C C C、S S S S等原子上导入酰基的反应等原子上导入酰基的反应等原子上导入酰基的反应等原子上导入酰基的反应n n2 2 2 2 分类：分类：分类：分类：n n根据接受酰基原子的不同可分为根据接受酰基原子的不同可分为根据接受酰基原子的不同可分为根据接受酰基原子的不同可分为(fn wi)(fn wi)(fn wi)(fn wi)：氧酰化、氮酰化、碳酰化等：氧酰化、氮酰化、碳酰化等：氧酰化、氮酰化、碳酰化等：氧酰化、氮酰化、碳酰化等n n3 3 3 3 意义：药物本身有酰基；合成手段意义：药物本身有酰基；合成手段意义：药物本身有酰基；合成手段意义：药物本身有酰基；合成手段 第一节第一节 概述概述(i sh)(i sh)第2页/共92页第三页，共93页。常用常用(chn yn)(chn yn)的酰化试剂的酰化试剂第3页/共92页第四页，共93页。酰化机理酰化机理(j l)(j l)n n酰化机理：加成酰化机理：加成酰化机理：加成酰化机理：加成-消除机理消除机理消除机理消除机理n n n nL:L:L:L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性；加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性；加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性；加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性；n n若若若若L L L L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂(shj)(shj)(shj)(shj)n n的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的则相反。n n n n 诱导效应：诱导效应：诱导效应：诱导效应：n n 共轭效应：共轭效应：共轭效应：共轭效应：第4页/共92页第五页，共93页。n n 在消除阶段在消除阶段在消除阶段在消除阶段n n n n 反反反反应应应应是是是是否否否否(sh(sh f f u)u)易易易易于于于于进进进进行行行行主主主主要要要要取取取取决决决决于于于于L L的的的的离离离离去去去去倾倾倾倾向向向向。L-L-碱碱碱碱性性性性越越越越强强强强，越越越越不不不不容容容容易易易易离离离离去去去去，CI-CI-是是是是很很很很弱弱弱弱的的的的碱碱碱碱，-OCOR-OCOR的的的的碱碱碱碱性性性性较较较较强强强强些些些些，OH-OH-、OR-OR-是是是是相相相相当当当当强强强强的的的的碱碱碱碱，NH2-NH2-是是是是更更更更强强强强的的的的碱碱碱碱。RCOCIRCOCI(RCO)2O(RCO)2ORCOOH RCOOH、RCOOR RCOOR RCONH2 RCONH2 RCONR2 RCONR2 n nR:R:R R带带带带吸吸吸吸电电电电子子子子基基基基团团团团 利利利利于于于于进进进进行行行行反反反反应应应应；R R带带带带给给给给电电电电子子子子不不不不利于反应利于反应利于反应利于反应n n R R的的的的体体体体积积积积若若若若庞庞庞庞大大大大，则则则则亲亲亲亲核核核核试试试试剂剂剂剂对对对对羰羰羰羰基基基基的的的的进进进进攻攻攻攻有有有有位位位位阻，不利于反应进行。阻，不利于反应进行。阻，不利于反应进行。阻，不利于反应进行。第5页/共92页第六页，共93页。n n酸碱催化酸碱催化酸碱催化酸碱催化n n 碱碱碱碱催催催催化化化化作作作作用用用用是是是是可可可可以以以以使使使使较较较较弱弱弱弱的的的的亲亲亲亲核核核核试试试试剂剂剂剂H-NuH-NuH-NuH-Nu转转转转化化化化成成成成亲亲亲亲核核核核性性性性较强的亲核试剂较强的亲核试剂较强的亲核试剂较强的亲核试剂Nu-Nu-Nu-Nu-，从而加速反应。，从而加速反应。，从而加速反应。，从而加速反应。n n n n 酸酸酸酸催催催催化化化化的的的的作作作作用用用用是是是是它它它它可可可可以以以以使使使使羰羰羰羰基基基基质质质质子子子子化化化化，转转转转化化化化成成成成羰羰羰羰基基基基碳碳碳碳上上上上带带带带有有有有更更更更大大大大正正正正电电电电性性性性、更更更更容容容容易易易易受受受受亲亲亲亲核核核核试试试试剂剂剂剂进进进进攻攻攻攻的的的的基基基基团团团团(j(j(j(j tun)tun)tun)tun)，从而加速反应进行。，从而加速反应进行。，从而加速反应进行。，从而加速反应进行。n n例：例：例：例：第6页/共92页第七页，共93页。第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应(fnyng)(fnyng)1.1.是一类(y li)形成羧酸酯的反应2.2.是羧酸的酯化反应3.3.是羧酸衍生物的醇解反应一、一、醇氧原子的酰化醇氧原子的酰化第7页/共92页第八页，共93页。n n1)1)羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂n n提高收率提高收率:n n(1)(1)增加反应物浓度增加反应物浓度n n(2)(2)不断不断(bdun)(bdun)蒸出反应产物之一蒸出反应产物之一 n n(3)(3)添添加加脱脱水水剂剂或或分分子子筛筛除除水水（无无水水 CuSO4CuSO4，无水，无水Al2(SO4)3Al2(SO4)3，(CF3CO)2O(CF3CO)2O，DCCDCC）n n加快反应速率加快反应速率:n n(1)(1)提高温度提高温度n n(2)(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)第8页/共92页第九页，共93页。n nA.A.醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响n n立体影响因素使得反应活性下降立体影响因素使得反应活性下降立体影响因素使得反应活性下降立体影响因素使得反应活性下降(xijing):(xijing):n n伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇n nB.B.催化剂对酰化反应的影响催化剂对酰化反应的影响催化剂对酰化反应的影响催化剂对酰化反应的影响n n(1)(1)质子酸催化法质子酸催化法质子酸催化法质子酸催化法:浓硫酸浓硫酸浓硫酸浓硫酸,氯化氢气体氯化氢气体氯化氢气体氯化氢气体,磺酸等磺酸等磺酸等磺酸等第9页/共92页第十页，共93页。n n(2)Lewis酸催化法酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等等)n n(3)酸性树脂酸性树脂(shzh)(Vesley)催化法催化法:n n 采用强酸型离子交换树脂采用强酸型离子交换树脂(shzh)加硫酸钙法加硫酸钙法第10页/共92页第十一页，共93页。n n例例例例第11页/共92页第十二页，共93页。n n(4)(4)DCC DCC 二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺二环己基碳二亚胺n n及其类似物及其类似物及其类似物及其类似物第12页/共92页第十三页，共93页。第13页/共92页第十四页，共93页。n n（5 5）偶氮二羧酸二乙酯法）偶氮二羧酸二乙酯法）偶氮二羧酸二乙酯法）偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)(DEAD)（活化（活化（活化（活化(huhu)(huhu)醇制备羧酸酯）醇制备羧酸酯）醇制备羧酸酯）醇制备羧酸酯）第14页/共92页第十五页，共93页。例：镇痛药盐酸例：镇痛药盐酸(yn sun)呱替啶的合成呱替啶的合成例：局部例：局部(jb)麻醉药盐酸普鲁卡因的合成麻醉药盐酸普鲁卡因的合成第15页/共92页第十六页，共93页。2)2)羧酸羧酸(su sun)(su sun)酯为酰化剂酯为酰化剂酸催化机理：酸催化机理：碱催化机理：碱催化机理：第16页/共92页第十七页，共93页。酯交换完成酯交换完成酯交换完成酯交换完成(wn chng)(wn chng)某些特殊的合成某些特殊的合成某些特殊的合成某些特殊的合成第17页/共92页第十八页，共93页。例：局麻药例：局麻药(myo)丁卡因丁卡因第18页/共92页第十九页，共93页。例：抗胆碱例：抗胆碱(dn jin)药溴美喷酯（宁胃适）的合成药溴美喷酯（宁胃适）的合成 第19页/共92页第二十页，共93页。例：抗胆碱例：抗胆碱(dn jin)药格隆溴胺（胃长宁）的合成药格隆溴胺（胃长宁）的合成第20页/共92页第二十一页，共93页。活性酯的应用活性酯的应用(yngyng)羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯第21页/共92页第二十二页，共93页。羧酸羧酸(su sun)吡啶酯吡啶酯第22页/共92页第二十三页，共93页。羧酸羧酸(su sun)三硝基苯酯三硝基苯酯第23页/共92页第二十四页，共93页。羧酸异丙酯（适用于立体羧酸异丙酯（适用于立体(lt)障碍大的羧酸）障碍大的羧酸）第24页/共92页第二十五页，共93页。3 3）酸酐）酸酐(sungn)(sungn)为酰化剂为酰化剂 H+H+催化催化(cu hu)(cu hu)第25页/共92页第二十六页，共93页。LewisLewis酸催化酸催化 碱催化碱催化:无机碱：（无机碱：（Na2CO3Na2CO3、NaHCO3NaHCO3、NaOH),NaOH),有机有机(yuj)(yuj)碱：吡啶，碱：吡啶，Et3N(Et3N(去酸剂去酸剂)第26页/共92页第二十七页，共93页。混合酸酐的应用混合酸酐的应用 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体三氟乙酸混合酸酐（适用于立体(lt)位组较大的羧酸的酯化位组较大的羧酸的酯化第27页/共92页第二十八页，共93页。例例第28页/共92页第二十九页，共93页。羧酸(su sun)-磺酸混合酸酐 羧酸-取代(qdi)苯甲酸混合酸酐第29页/共92页第三十页，共93页。第30页/共92页第三十一页，共93页。例：镇痛药阿法例：镇痛药阿法(f)罗定（安那度尔）的合成罗定（安那度尔）的合成第31页/共92页第三十二页，共93页。4 4）酰氯为酰化剂）酰氯为酰化剂(酸酐酸酐(sungn)(sungn)、酰氯均适于位阻较大的醇、酰氯均适于位阻较大的醇)LewisLewis酸催化酸催化碱催化碱催化(cu hu)第32页/共92页第三十三页，共93页。例例 第33页/共92页第三十四页，共93页。5)5)酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺)第34页/共92页第三十五页，共93页。6)6)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用酚羟基以及位阻较大的羟基采用(ciyng)(ciyng)本法本法 制备方法：制备方法：第35页/共92页第三十六页，共93页。第36页/共92页第三十七页，共93页。第37页/共92页第三十八页，共93页。二、二、二、二、酚氧原子酰化酚氧原子酰化酚氧原子酰化酚氧原子酰化用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂用强酰化剂:酰氯、酸酐酰氯、酸酐酰氯、酸酐酰氯、酸酐(sungn)(sungn)(sungn)(sungn)、活性酯、活性酯、活性酯、活性酯第38页/共92页第三十九页，共93页。例例第39页/共92页第四十页，共93页。第40页/共92页第四十一页，共93页。第三节第三节 氮原子氮原子(yunz)(yunz)上的酰化反应上的酰化反应一、一、一、一、脂肪脂肪脂肪脂肪(zhfng)(zhfng)(zhfng)(zhfng)氨氨氨氨-N-N-N-N酰化酰化酰化酰化比羧酸(su sun)的反应更容易，应用更广第41页/共92页第四十二页，共93页。第42页/共92页第四十三页，共93页。第43页/共92页第四十四页，共93页。例例第44页/共92页第四十五页，共93页。例例第45页/共92页第四十六页，共93页。3 3 酸酐酸酐(sungn)(sungn)为酰化剂为酰化剂第46页/共92页第四十七页，共93页。如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物(chnw)，高温加热则可得双酰化亚胺第47页/共92页第四十八页，共93页。4 4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂第48页/共92页第四十九页，共93页。二、芳胺二、芳胺二、芳胺二、芳胺N-N-N-N-酰化酰化酰化酰化第49页/共92页第五十页，共93页。第50页/共92页第五十一页，共93页。药物菲那西汀的一种药物菲那西汀的一种(y zhn)合成路线如下：合成路线如下：第51页/共92页第五十二页，共93页。第三节第三节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应(fnyng)(fnyng)一一、芳烃的芳烃的C-C-酰化酰化 1.Friedel-Crafts 在在芳芳香香环环上上引引入入酰酰基基主主要要方方法法有有：在在LewisLewis酸酸催催化化下下直直接接(zhji)(zhji)对对芳芳环环酰酰化化的的Friedel-CraftsFriedel-Crafts；以以及及通通过过正正碳碳离离子子活活化化的的正正碳碳离离子子中中间间体体间间接接对对芳芳环环酰酰化化的的HoeschHoesch、Vilsmeier-HaaucVilsmeier-Haauc、GattermannGattermann、Reimer-TiemannReimer-Tiemann反应。反应。第52页/共92页第五十三页，共93页。1.Friedel-Crafts(F-C)1.Friedel-Crafts(F-C)1.Friedel-Crafts(F-C)1.Friedel-Crafts(F-C)傅傅傅傅-克酰化反应克酰化反应克酰化反应克酰化反应(fnyng)(fnyng)(fnyng)(fnyng)第53页/共92页第五十四页，共93页。F-CF-C反应反应(fnyng)(fnyng)的影响因素的影响因素 酰化剂的影响：酰卤酰化剂的影响：酰卤酸酐酸酐羧酸、酯羧酸、酯第54页/共92页第五十五页，共93页。第55页/共92页第五十六页，共93页。第56页/共92页第五十七页，共93页。被酰化物的影响被酰化物的影响(yngxing)(yngxing)（电效应，立体效应）（电效应，立体效应）邻对位(du wi)定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为 再反应。导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应芳杂环 立体效应第57页/共92页第五十八页，共93页。F-C F-C反应常用反应常用(chn yn)(chn yn)催化剂有：催化剂有：BF3,AlCl3,SnCl4,ZnCl2BF3,AlCl3,SnCl4,ZnCl2等等LewisLewis酸以及酸以及HF,HCl,H2SO4,H3BO3,HClO4,CF3COOH,HF,HCl,H2SO4,H3BO3,HClO4,CF3COOH,甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。近年来，开甲烷磺酸，三氟甲磺酸等。近年来，开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。催化剂的影响催化剂的影响(yngxing)(yngxing)第58页/共92页第五十九页，共93页。溶剂溶剂(rngj)(rngj)的影响的影响溶剂溶剂(rngj)(rngj)对反应影响也很大，常用溶剂对反应影响也很大，常用溶剂(rngj)(rngj)有：二硫化碳有：二硫化碳硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙硝基苯，石油醚，四氯化碳，四氯乙烷，二氯乙烷，四氢呋喃，二氧六环等烷，四氢呋喃，二氧六环等CCl4,CS2，惰性溶剂(rngj)最好选用.第59页/共92页第六十页，共93页。酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等LewisLewis酸的存在酸的存在(cnzi)(cnzi)下，与腈作用，随后进行水解，得下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚：到酰基酚或酰基酚醚：2.Hoesch 反应反应(fnyng)（间接酰化（间接酰化)第60页/共92页第六十一页，共93页。Hoesch 反应反应(fnyng)实例实例 Hoesch 反应反应(fnyng)机理机理第61页/共92页第六十二页，共93页。影响因素：影响因素：要求电子云密度高，即苯环要求电子云密度高，即苯环(bn hun)上一定要有上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）个供电子基（一元酚不反应）第62页/共92页第六十三页，共93页。3.Gattermann3.Gattermann反应反应反应反应(Hoesch(Hoesch反应的特例反应的特例反应的特例反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCNHCN和和和和HClHCl作用所发生的芳环氢被甲作用所发生的芳环氢被甲作用所发生的芳环氢被甲作用所发生的芳环氢被甲酰基取代酰基取代酰基取代酰基取代(qdi)(qdi)的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该反应与反应与反应与反应与Gattermann-KochGattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。第63页/共92页第六十四页，共93页。第64页/共92页第六十五页，共93页。4.Vilsmeier 反应反应(fnyng)芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到芳烃、活泼烯烃化合物用二取代甲酰胺及三氯氧磷处理得到(d do)(d do)醛类：这是目前在醛类：这是目前在芳环上引入甲酰基的常用方法。芳环上引入甲酰基的常用方法。N,N-N,N-二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-N-甲基甲基,N-,N-苯基甲酰胺是常用的甲苯基甲酰胺是常用的甲酰化试剂。酰化试剂。第65页/共92页第六十六页，共93页。机理机理(j l)第66页/共92页第六十七页，共93页。实例实例(shl)第67页/共92页第六十八页，共93页。5 Reimer-Tiemann反应反应芳香族化合物在碱溶液芳香族化合物在碱溶液(rngy)中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做叫做Reimer-Tiemann反应。反应。第68页/共92页第六十九页，共93页。实例实例(shl)第69页/共92页第七十页，共93页。第四节第四节 碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应(fnyng)(fnyng)一、脂一、脂 肪肪 族族 碳碳第70页/共92页第七十一页，共93页。二、烯烃二、烯烃二、烯烃二、烯烃(xtng)(xtng)(xtng)(xtng)的的的的C-C-C-C-酰化酰化酰化酰化第71页/共92页第七十二页，共93页。第72页/共92页第七十三页，共93页。第73页/共92页第七十四页，共93页。三 羰基(tn j)位C-酰化 1.活性亚甲基化合物的C-酰化第74页/共92页第七十五页，共93页。第75页/共92页第七十六页，共93页。例：制备例：制备例：制备例：制备(zhbi)(zhbi)第76页/共92页第七十七页，共93页。2.2.酮及羧酸酮及羧酸(su sun)(su sun)衍生物的衍生物的-C-C酰化酰化 （1 1）a Claisena Claisen反应反应第77页/共92页第七十八页，共93页。2 2 酮及羧酸酮及羧酸(su sun)(su sun)衍生物的衍生物的-C-C酰化酰化第78页/共92页第七十九页，共93页。影响影响(yngxing)因素：因素：第79页/共92页第八十页，共93页。iii)iii)酯的结构的影响酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有(zhyu)(zhyu)两种两种酯之间一个不含酯之间一个不含-H,-H,交叉酯缩合才有意义。交叉酯缩合才有意义。常用的不含常用的不含-H-H的酯是：的酯是：HCOOC2H5HCOOC2H5、(COOC2H5)2(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2 CO(OC2H5)2ArCOOC2H5ArCOOC2H5第80页/共92页第八十一页，共93页。第81页/共92页第八十二页，共93页。例例：苯基：苯基(bn j)丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成第82页/共92页第八十三页，共93页。1）Dieckmann反应(fnyng)（分子内的Claisen反应(fnyng)）第83页/共92页第八十四页，共93页。（2 2）酯与有酯与有-C-C位氢的酮、腈的酰化位氢的酮、腈的酰化第84页/共92页第八十五页，共93页。第85页/共92页第八十六页，共93页。第86页/共92页第八十七页，共93页。三三 羰基羰基(tn j)(tn j)位位C-C-酰化酰化 3 3 烯胺的烯胺的C-C-酰化酰化烯胺的生成烯胺的生成(shn chn)第87页/共92页第八十八页，共93页。第88页/共92页第八十九页，共93页。第89页/共92页第九十页，共93页。引入永久性酰基。是合成许多药物时常用引入永久性酰基。是合成许多药物时常用(chn yn)(chn yn)的反（请的反（请记下）记下）!例例1 1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）的合成（一种解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应其制备经过乙酰基化反应第90页/共92页第九十一页，共93页。Thank You！第91页/共92页第九十二页，共93页。感谢您的观看感谢您的观看(gunkn)。第92页/共92页第九十三页，共93页。