二章药物代谢动力学.ppt

2023/2/61第1页/共86页第一页，共87页。2023/2/62第一节 药物分子(fnz)的跨膜转运一、药物通过(tnggu)细胞膜的方式 脂溶扩散 三种方式 滤过 载体转运第2页/共86页第二页，共87页。2023/2/63第3页/共86页第三页，共87页。2023/2/64脂溶扩散 a、脂溶性扩散是药物在体内跨膜转运(zhun yn)的主要形式。b、离子障（iontrapping）对脂溶扩散的影响。弱酸性药：HAH+A-分子(fnz)型药离子型药HO-H+第4页/共86页第四页，共87页。2023/2/65经Handerson-Hasselbalch公式(gngsh)推导得；10PH-PKa=A-HAPH值数学(shxu)值增减，A-/HA比值以指数值变化。（推导(tudo)过程见P5）第5页/共86页第五页，共87页。2023/2/66例如(lr)：某药pka，环境PH值为时；10-2=A-HA即；A-HA环境(hunjng)PH值变为时；10-1=A-HA即；A-HA第6页/共86页第六页，共87页。2023/2/67弱酸性(sun xn)药，在酸性(sun xn)条件，HA A-脂溶扩散弱酸性(sun xn)药，在碱性条件，HA A-脂溶扩散结论结论(jiln)第7页/共86页第七页，共87页。2023/2/68弱碱性(jin xn)药：B+H+分子(fnz)型药离子型药 结论(jiln)：弱碱性药在碱性条件下，B 弱碱性药在酸性条件下，B10PKa-PH =BH+BBH+推导得：BH+脂溶扩散BH+脂溶扩散H+HO-第8页/共86页第八页，共87页。2023/2/69第9页/共86页第九页，共87页。2023/2/610 影响因素：a、膜两侧浓度差（与血流量有关）b、通过面积 c、通透系数（药物分子(fnz)脂溶度）d、通透膜的厚度二、影响药物通透(tn tu)细胞膜的因素通透(tn tu)量（单位时间分子数）（C1C2）面积通透系数厚度成正比成反比第10页/共86页第十页，共87页。2023/2/611第二节第二节 药物药物(yow)(yow)的体内过程的体内过程吸收（absorption）分布（distribution）代谢(dixi)（metabolism）排泄（excretion）第11页/共86页第十一页，共87页。2023/2/612一、吸收 定义：药物从用药部位进入血液循环的过程。二、给药途径(tjng)(tjng)及吸收部位 (一)口服给药 1 1、吸收部位 口服药物 胃、肠道粘膜下血管吸收 进入血液循环经第12页/共86页第十二页，共87页。2023/2/6132、影响(yngxing)吸收因素胃肠道状态：胃肠道蠕动度；胃内容物量；胃内容 物理化性质；(2)胃肠道PH值：离子障作用影响(yngxing)吸收。(3)胃肠道分泌的酸和酶：使药物吸收前分解灭活。如；青霉素、胰岛素。(4)首关消除（first pass elimination）：第13页/共86页第十三页，共87页。2023/2/614 首关消除概念：首关消除概念：胃肠道吸收胃肠道吸收(xshu)入血的药物经门静脉到达肝脏，部分药物被肝脏灭活代谢，使入血的药物经门静脉到达肝脏，部分药物被肝脏灭活代谢，使进入体循环的药量减少（肠壁细胞、肺也是首关消除器官）。进入体循环的药量减少（肠壁细胞、肺也是首关消除器官）。首关消除意义：首关消除意义：1、首关消除高的药物不宜口服给药。、首关消除高的药物不宜口服给药。2、具有首关消除的药物要适当增加剂量（但要注、具有首关消除的药物要适当增加剂量（但要注 意代谢物的毒性）。意代谢物的毒性）。第14页/共86页第十四页，共87页。2023/2/615（二）舌下直肠给药 1、吸收部位：舌下、直肠粘膜下血管吸收。2、给药方式：舌下含化；栓剂或灌肠；3、首关消除(xioch)情况：舌下给药 无首关消除(xioch)直肠给药 50%药量可绕过肝脏第15页/共86页第十五页，共87页。2023/2/616 （三）吸入给药 1、吸收部位 气态药物 经肺泡(fipo)毛细血管吸收 进入血液循环。2、给药方式 气雾吸入，吸收迅速，起效快。第16页/共86页第十六页，共87页。2023/2/617（四）皮下肌肉注射给药 1、吸收部位：药液注射(zhsh)到皮下、肌肉组织 皮下、肌肉组 织血管吸收 进入血液循环。2、给药方式：皮下注射(zhsh)（sc）；肌肉注射(zhsh)（im）；第17页/共86页第十七页，共87页。2023/2/618 附：静脉给药附：静脉给药 方式：方式：静脉注射（静脉注射（iv）；静脉滴注（）；静脉滴注（v/gtt）；）；特点：特点：a.静脉给药起效最快，适用急、重静脉给药起效最快，适用急、重症病例。症病例。b.静脉给药有无吸收过程静脉给药有无吸收过程(guchng)？附：各种给药方式起效快慢顺序附：各种给药方式起效快慢顺序 静脉给药吸入给药皮下、肌肉注射静脉给药吸入给药皮下、肌肉注射给药舌下、直肠口服给药舌下、直肠口服第18页/共86页第十八页，共87页。2023/2/619（五）局部用药 局部作用：药物在用药部位（吸收前）产生的药物效应。如；皮肤、眼、鼻局部用药。吸收作用（全身作用）：药物吸收后经转运分布(fnb)到效应器官产生的药 物效应。第19页/共86页第十九页，共87页。2023/2/620一、分布的基本概念 药物吸收后经血液循环转运到效应器官(qgun)的过程。二、与临床的关系 效应器官(qgun)药物浓度与作用强度成正比，因此;起效快 起效慢 分布快 分布慢 作用强 作用弱第20页/共86页第二十页，共87页。2023/2/621三、影响分布(fnb)(fnb)的因素1、血浆蛋白结合(jih)率 药物进入血液均可与血浆蛋白质不同程度地结合(jih)形 成结合(jih)型药物；DD+PDPDfree drug.PProtein DP bound durg 组织(zzh)血液第21页/共86页第二十一页，共87页。2023/2/622决定血浆蛋白结合率的因素：a.药物与血浆蛋白的亲和力KD（解离(ji l)常数）b.血浆蛋白总量Prc.游离型药物浓度DDP=DKD+DPr第22页/共86页第二十二页，共87页。2023/2/623结合型药物结合型药物(yow)的特性：的特性：a、药理活性暂时消失(xiosh)（DP不能跨膜转运）；b、DP不被消除（P是自身物质）；c、DP系可逆性结合（当D 时DP解离释放出D）；d、存在竞争性置换作用（血浆蛋白结合特异性低）；问题：血浆蛋白结合率高的药物;分布（快、慢）？起效（快、慢）？作用（强、弱）？作用时间（长、短）？第23页/共86页第二十三页，共87页。2023/2/6242、器官(qgun)血流量 血流量大的组织(zzh)、器官 分布快、多，如：脑 （70ml/min100g）血流量小的组织(zzh)、器官 分布慢、少，如：脂肪 （1ml/min100g）再分布概念：分布后期血流量大的组织(zzh)器官中药物向血流量小的组织(zzh)转移。第24页/共86页第二十四页，共87页。2023/2/6253、体内(t ni)屏障：1）血脑屏障(blood-brain barrier)Cap壁N胶质细胞(xbo)第25页/共86页第二十五页，共87页。2023/2/626血脑屏障与分布血脑屏障与分布(fnb)的关系：的关系：A：脂溶性药物(yow)可通过BBB B：水溶性药物(yow)不易通过BBB C：结合型药物(yow)不易通过BBB 注：炎症可改变血脑屏障的通透性（如脑膜炎时青霉素可通过）。第26页/共86页第二十六页，共87页。2023/2/6272）胎盘屏障(placenta barrier)组成(z chn)；胎盘绒毛膜与子宫血窦之间的屏障。特点；胎盘屏障与一般毛细血管通透性相似，因此孕 妇禁用引起胎儿畸型及对胎儿有毒性的药物。3）血眼屏障（blood-eye barrier)：吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的 分布较少，故眼部药物以局部应用为好。第27页/共86页第二十七页，共87页。2023/2/628 H+A-H+HAHAH+A-OH-细胞(xbo)血管(xugun)4、体液(ty)PH值：第28页/共86页第二十八页，共87页。2023/2/629结论：1）弱酸性药物细胞外液浓度较高。2）弱碱性药物细胞内液浓度较高。讨论：弱酸性药（巴比妥类）中毒，为了促进胞细 内药物向血液(xuy)转移，应碱化血液(xuy)还是酸化血液(xuy)？第29页/共86页第二十九页，共87页。2023/2/6305、组织细胞对药物的亲和力 碘 甲状腺 氯喹 肝脏 钙 骨骼(gg)庆大霉素 角质蛋白 四环素 幼儿骨骼(gg)，牙釉质第30页/共86页第三十页，共87页。2023/2/631一、代谢（生物转化）的概念 即；药物在体内(t ni)发生的化学变化。二、药物代谢后的结果 1、药物活性消失(xiosh),极性增加(多数药物):2、药物(yow)活性增强：可的松 H+氢化可的松（少 数）3、药物毒性增强：对硫磷 O对氧磷（个别）第31页/共86页第三十一页，共87页。2023/2/632三、药物(yow)代谢部位 1、肝脏：是最主要的药物(yow)代谢器官。2、其它：胃肠道、肺、皮肤、肾脏。四、药物(yow)代谢步骤 相反应 分为 相反应 第32页/共86页第三十二页，共87页。2023/2/633相反应(fnyng)：药物(yow)氧化(ynghu)、还原、水解反应 酶药物代谢产物相反应：药物代谢物 原型药物 结合反应 酶 药物结合物结合物：葡萄糖醛酸；硫酸；醋酸；甘氨酸；（均为极性基团）第33页/共86页第三十三页，共87页。2023/2/634五、药物(yow)(yow)代谢酶 1、肝脏微粒体酶 包括：氧化酶；还原酶；水解酶；结合酶。2、细胞色素P-450单氧化酶系统(xtng)（CYP450，肝药酶）a、CYP450为亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族。目前已发现有近1000种CYP450，与人类有关的近 50种。第34页/共86页第三十四页，共87页。2023/2/635 b、命名规则：CYP 2 C 19 CYP2C19 酶蛋白 家族 亚家族 酶个体 CYP1,CYP2,CYP3为参与(cny)药物代谢最重要的 CYP450（参见P13）C、CYP450 作用；主要参与(cny)药物氧化反应。反应式：DH+NADPH+H+O2 DOH+H2O+NADP+第35页/共86页第三十五页，共87页。2023/2/636第36页/共86页第三十六页，共87页。2023/2/6373、药物代谢酶的诱导与抑制 1)药物代谢酶的诱导；a.使药物代谢酶，活性 含量 的药物 酶诱导剂 b.酶诱导剂可使合用底物(d w)药物代谢速率加快。问题；作用强度？(增强,减弱)与诱导剂合用的药物 作用时间？(延长，缩短)第37页/共86页第三十七页，共87页。2023/2/638 2)药物代谢酶的抑制 a.使药物代谢酶，活性 含量 的药物 酶抑制剂 b.抑制剂可使合用底物药物代谢速率减慢。问题；作用强度?(增强,减弱)与抑制剂合用的药物 作用时间(shjin)?(延长，缩短)第38页/共86页第三十八页，共87页。2023/2/639一、排泄的概念(ginin)药物（代谢产物、原型）通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。第39页/共86页第三十九页，共87页。2023/2/640二、排泄(pixi)途径(一)肾脏(shnzng)排泄1、肾小球滤过：除结合型药物外，均可经滤过排泄。2、肾小管主动分泌：弱酸性药转运系统(xtng)（PG、丙磺舒）转运系统(xtng)弱碱性药转运系统(xtng)（奎宁、苯丙胺）第40页/共86页第四十页，共87页。2023/2/6413、肾小管重吸收：1、概念：远曲小管对肾小管内药物进行(jnxng)重吸收。2、重吸收的动力：远曲小管管腔内外药物浓度差。3、影响重吸收的因素；a、药物脂溶性大小。b、管腔液PH值。第41页/共86页第四十一页，共87页。2023/2/642第42页/共86页第四十二页，共87页。2023/2/643（二）消化道排泄(pixi)：1、胆汁排泄(pixi)：2、胃肠道排泄：胃肠道粘膜(zhn m)下血管内药物向胃肠腔内扩散。药物随胆汁经胆总管开口(ki ku)排入十二指肠。肝肠循环：肝肠问题：a、肠肝循环使药物作用时间？（延长，缩短）b、胆汁引流药物作用时间？（延长，缩短）第43页/共86页第四十三页，共87页。2023/2/644（三）其它(qt)排泄途径：1）乳汁排泄：多见于碱性药物(yow)（乳汁PH值低于血浆）。2）肺排泄：挥发性或气体药物(yow)。3）唾液排泄：4）汗腺排泄：Br-、I-可经汗腺排泄。第44页/共86页第四十四页，共87页。2023/2/645第三节第三节 房室房室(fn sh)模型模型一、房室模型概念：按药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）以数学方法分析药物在体内的动态过程。二、一室模型；将机体视作一个整体，给药后体内药物瞬间在各部位达到(d do)平衡（血液浓度与全身各组织器官之间达平衡）。第45页/共86页第四十五页，共87页。2023/2/646药物(yow)消除(xioch)logCT 一室模型(mxng)一室模型时-量曲线第46页/共86页第四十六页，共87页。2023/2/647三、二室模型(mxng)a、中央室：某些部位药物浓度可与血液浓度迅速达 到平衡(pnghng)（如；血流丰富的组织）。b、周边室：某些部位需延迟后才能与血液浓度达 到平衡(pnghng)（如；血流量较小的组织）。第47页/共86页第四十七页，共87页。2023/2/648第48页/共86页第四十八页，共87页。2023/2/649第49页/共86页第四十九页，共87页。2023/2/650第四节第四节 药物药物(yow)(yow)消除动力学消除动力学药物消除类型：一级消除动力学（恒比消除）；零级(ln j)消除动力学（恒量消除）；dc dt=-KCn n=0 dcdt=-KCn n=1药物消除(elimination):即血药浓度不断衰减(shui jin)的过程。药物消除=分布+代谢+排泄第50页/共86页第五十页，共87页。2023/2/651一、一级消除一、一级消除(xioch)动力学动力学概念：以原血浆药物浓度(nngd)（药量）为起点，单位时间按恒定百分比速率消除药物。例：消除速率为10%h-1。10090811091h1h1h特点：1、单位时间消除(xioch)量与血药浓度成正比（消除(xioch)能 力未达饱和）。2001h1h2018180第51页/共86页第五十一页，共87页。2023/2/6522、时量曲线(qxin)特征：dcdt=-KC积分(jfn)得：Ct=C0e-kettcTlgc用对数(du sh)表示：lgCt=-Ket+lgC0第52页/共86页第五十二页，共87页。2023/2/653二、零级二、零级(ln j)消除动力学消除动力学概念；血浆药物单位时间内按恒定(hngdng)速度进行消除。例：某药按10mg h-1消除。1001h10901h108010701h第53页/共86页第五十三页，共87页。2023/2/6541、消除能力达到饱和，按Vmax进行消除（与C无关）。2、时量曲线(qxin)特征：特点(tdin)=-K dc积分(jfn)得：Ct=-Kt+C0 dtct第54页/共86页第五十四页，共87页。2023/2/655 二种消除动力学的关系：a、治疗剂量时多数药物(yow)按一级消除动力学消除；b、药量过大，超过机体最大消除能力则按零级消除动学消除；c、当药物(yow)消除至Vmax以下，则转为一级动力学消除；零级(ln j)一级tVmax第55页/共86页第五十五页，共87页。2023/2/656混合(hnh)消除动力学方程式（michaelis-menten方程式）；dcdt =-VmaxC Km+C Km 米氏常数(chngsh)当KmC时；dcdt=-VmaxC Km=Ke C当CKm时；dcdt=-VmaxVmax消大除速率(sl)第56页/共86页第五十六页，共87页。2023/2/657第五节第五节 体内体内(t ni)(t ni)药物的时间药物的时间药量关系药量关系（时（时量关系）量关系）即；血浆药物浓度随时间变化的规律。即；血浆药物浓度随时间变化的规律。第57页/共86页第五十七页，共87页。2023/2/658一、一次给药的时-量曲线(qxin)下面积（AUC)Area Concentration CurveTcAUC第58页/共86页第五十八页，共87页。2023/2/659第59页/共86页第五十九页，共87页。2023/2/660 AUC大小反映；药物(yow)进入血液循环的总量。AUC的计算方法：1、AUC0 =A分布(fnb)相时量曲线截距 分布(fnb)速率常数B消除相时量曲线截距 消除相速率常数AB+2、AUC0 =AUC0 n+Cn/第60页/共86页第六十页，共87页。2023/2/661二、多次给药的稳态血药浓度 稳态浓度（steady-state concentration，Css)；多次给药时，血药浓度呈现(chngxin)水平波动时即为稳态浓度。tc第61页/共86页第六十一页，共87页。2023/2/662第62页/共86页第六十二页，共87页。2023/2/663达到Css的条件(tiojin)；给药速度（RA）=消除速度（RE）CCCttt RARE RARE RA=RE第63页/共86页第六十三页，共87页。2023/2/664Css的计算(j sun)（平均稳态血药浓度）；Css=AUC（单剂量(jling)）Cssmax计算(j sun)（稳态时的峰浓度）Cssmax=FDVss（11e-ke）Cssmin计算（稳态时的谷浓度）Cssmin=Cssmax e-ke-给药间隔时间第64页/共86页第六十四页，共87页。2023/2/665第六节第六节 药物代谢动力学重要药物代谢动力学重要(zhngyo)参数参数 消除半衰期（half-life time，t1/2）一、t1/2的概念(ginin)：血浆药物浓度下降一半所需的时间。50 100T1/2Tc第65页/共86页第六十五页，共87页。2023/2/666二、一级动力学消除(xioch)t1/21、t1/2计算：t1/2 =Ke（推导(tudo)公式见P22）t1/2为常数(chngsh)，数值与Ke有关，与药物浓度无关。第66页/共86页第六十六页，共87页。2023/2/667 2、t1/2的实际意义：（1）t1/2是反映药物消除快慢的药动学参数；t1/2长 消除慢 t1/2短 消除快（2）根据t1/2确定给药间隔时间；给药间隔时间约为一个(y)t1/2较安全、有效。（3）预测停药后药物从体内基本消除的时间；约经45个t1/2药物基本排除体外。第67页/共86页第六十七页，共87页。2023/2/668第68页/共86页第六十八页，共87页。2023/2/669（4 4）预测连续(linx)(linx)给药达CssCss的时间（约经4 45 5个t1/2t1/2）；c1005075150175 100 给药间隔期=t1/2 1 2 3 4 5 6 t1/2 Emin第69页/共86页第六十九页，共87页。三、零级(ln j)动力学消除t1/2（推导(tudo)公式见P22）t1/2C0K0 可见；零级动力学消除(xioch)，t1/2与血浆药物初始浓度成正比，即C0（剂量）越大，t1/2越长。第70页/共86页第七十页，共87页。2023/2/671 血浆清除率（plasma clearance，CL）一、概念 即；单位时间内有多少容积血浆中所含药物(yow)被机体消除。二、计算公式：CL=单位：ml/min 或 L/h A A-体内(t ni)药物总量AUC0 第71页/共86页第七十一页，共87页。2023/2/672 表观分布容积 （apparent volume of distribution，Vd）一、概念(ginin)：即；理论上药物在体液中分布的容积数。Vd=ACA药物(yow)总量C血药浓度上式可见(kjin)：Vd值大 分布广；Vd值小 分布窄；第72页/共86页第七十二页，共87页。2023/2/673二、Vd的计算(j sun)：C0AVd=C0lgCtA体内(t ni)药物总量第73页/共86页第七十三页，共87页。2023/2/674生物利用度（bioavailability，F）一、概念：药物(yow)进入体循环的相对量（与给药量相对）和速度。F=100%DAA体内(t ni)药物总量D用药量第74页/共86页第七十四页，共87页。2023/2/675第75页/共86页第七十五页，共87页。2023/2/6761、绝对生物利用(lyng)度=（用于药动学计算）血管(xugun)外给药AUC静脉注射(jn mi zh sh)AUC100%TC第76页/共86页第七十六页，共87页。2023/2/6772、相对生物利用度 =（用于评比(pngb)制剂质量）受试药(sh yo)AUC标准(biozhn)药AUC100%标准药受试药tc第77页/共86页第七十七页，共87页。2023/2/6783、生物等效性（bioequivalence)药学等同；有效成分，剂量、剂型、给药途径(tjng)均相同。生物等效性；药学等同，有效成分的F相同。生物不等效性；药学等同，有效成分的F不同。第78页/共86页第七十八页，共87页。2023/2/679第79页/共86页第七十九页，共87页。2023/2/680第七节 药物(yow)剂量的设计和优化 一、维持量（maintenance dose)目的(md)：使Css维持在治疗浓度范围。维持量计算；给药速度(sd)=CLCssF=CL靶浓度F即：间隔时间给药量F=CLCss第80页/共86页第八十页，共87页。2023/2/681 二、负荷量 目的；首次剂量(jling)加大，使稳态血药浓度提前产 生（一个T1/2即可达Css）。还有别的方法吗？a、缩短给药间隔时间，可否提前达Css。b、增加药物剂量(jling)，可否提前达Css。第81页/共86页第八十一页，共87页。2023/2/682第82页/共86页第八十二页，共87页。2023/2/683负荷(fh)量的计算：负荷(fh)量=Cp（靶浓度）Vss/F给负荷(fh)量的注意点；a、负荷(fh)剂量过大或毒性较大的药物容易产生中毒。b、T1/2较长的药物须较长时间才能达到合适浓度。第83页/共86页第八十三页，共87页。2023/2/684 三、个体化治疗：F 差异达 20%正常人群存在差异 CL 差异达 50%Vss 差异达30%因此，对于安全范围(fnwi)较窄的药物，这样大的差异，是不允许的，容易造成药物中毒。第84页/共86页第八十四页，共87页。2023/2/685 制定个体化治疗设计方案 1、选择和确定一个靶浓度（Cp）。2、根据药动学参数，结合病人特点估计病人 CL，Vss。3、计算负荷量和维持(wich)量 4、估计达Css后测定血药浓度。5、根据血药浓度计算病人CL，Vss 6、修定靶浓度。7、根据修正Cp，再从第三步做起，最后确定负荷 和维持(wich)量。负荷量=CPVSS/F维持(wich)量=CLCP/FCL=AAUCVSS=COACP=负荷量F/VSS第85页/共86页第八十五页，共87页。感谢您的观看(gunkn)！第86页/共86页第八十六页，共87页。内容(nirng)总结2021/11/14。第2页/共86页。第4页/共86页。结论：弱碱性药在碱性条件下，B。注：炎症可改变血脑屏障的通透性（如脑膜炎时青霉素可通过）。内药物向血液转移，应碱化血液还是酸化血液。1、肾小球滤过：除结合型药物外，均可经滤过排泄。2、胃肠道排泄：胃肠道粘膜下血管内药物向胃肠腔内扩散。将机体视作一个整体，给药后体内药物瞬间(shn jin)在各部位达到平衡（血液浓度与全身各组织器官之间达平衡）。第85页/共86页第八十七页，共87页。