3药理学药效学yong.pptx
研究药物与机体相互作用的规律和原理的学研究药物与机体相互作用的规律和原理的学科。科。药物代谢动力学（药物代谢动力学（pharmacokinetics,pharmacokinetics,药动学药动学)机体机体药物药物药物效应动力学（药物效应动力学（pharmacodynamics,pharmacodynamics,药效药效学学)药物药物机体机体药理学（pharmacology)：第1页/共57页v药物的效应和作用v药物效应量效关系v药物作用机制v药物与受体相互作用第2页/共57页第一节第一节 药物的效应和作用药物的效应和作用 （Action vs.Effect）一、作用和效应作用action=how the drug works 作用机理，是动因。效应effect=consequence of drug action on body 药物效应，是结果。第3页/共57页肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）血管平滑肌收缩血压上升（效应）Example:Aspirinaction抑制PGs合成effect镇痛、解热第4页/共57页药理效应机体器官原有功能水平的改变。兴奋、亢进：强心苷抑制、麻醉、衰竭:安定药物的选择性：高低药物作用范围：局部作用吸收作用第5页/共57页治疗作用（therapeutic action)对因治疗:（etiological treatment)能消除原发致病因子的药物,青霉素。对症治疗:(symptomatic treatment)仅能改善症状的药物,解热药。氮芥、度冷丁 替代疗法：补充内源性活性物质。二、药物治疗效果第6页/共57页三、不良反应（三、不良反应（Adverse reaction）药物药物治疗治疗出现的与出现的与用药目的无关用药目的无关作用，并为病作用，并为病人带来不适或痛苦的反应人带来不适或痛苦的反应,叫不良反应。叫不良反应。药源性疾病（药源性疾病（drug induced disease)（一）副作用（一）副作用（side reaction）由于选择性低由于选择性低,在治疗剂量下发生的与治疗在治疗剂量下发生的与治疗目的无关的作用，目的无关的作用，某一效应用作治疗目的时，某一效应用作治疗目的时，其它效应为副作用。其它效应为副作用。庆大霉素、链霉素。庆大霉素、链霉素。选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，选择性低，治疗剂量，固有作用，可预料，随用药目的而改变。随用药目的而改变。第7页/共57页（二）毒性反应（toxicreaction）在过量或长期用药时引起的实质脏器损伤及机能障碍的作用，用量大，可预知，应避免。急性毒性 急性脑血管痉挛（CVS）、中枢神经系统（CNS）慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变、生殖毒性第8页/共57页（三）后遗效应（residual effect）血浓药浓度在 阈浓度以下，残存药理效应。短期；长期（四）停药反应（withdrawal reaction）突停，原有疾病(症状）加剧,硝酸甘油、硝苯地平（五）变态反应（allergic reaction）特点：致敏物：药物 代谢产物 杂质 免疫反应半抗原与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效第9页/共57页（六）特异质 特点：非免疫反应 高敏体质，小鼠示教与剂量有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效第10页/共57页什么是量效关系？如何反映量效关系？从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。第二节药物效应量效关系第11页/共57页二种药物效应指标以数量的分级来表示的指标，如血压、心率等。以数量的分级来表示的指标，如血压、心率等。以阳性反应的出现频率或以阳性反应的出现频率或%表示的指标，如死表示的指标，如死亡、治愈等。亡、治愈等。量反应：量反应：质反应：质反应：第12页/共57页安全范安全范围围极量极量中毒量中毒量致死量致死量无效无效无效量无效量常用量常用量毒性作用毒性作用最最小小中中毒毒量量最最小小有有效效量量治疗作用治疗作用量效关系量效关系：药效与剂量在一定范围内成一定的比例：药效与剂量在一定范围内成一定的比例。第13页/共57页 量反应量反应量效曲线量效曲线：以效应强度为纵坐以效应强度为纵坐标，药物浓度或剂量为横坐标作图，叫标，药物浓度或剂量为横坐标作图，叫量效曲线量效曲线。最小有效量（最小有效量（minimaleffectivedose)minimaleffectivedose)能引起可观测到某效应的最小药量能引起可观测到某效应的最小药量 最大效应量（最大效应量（maximaleffectivedosemaximaleffectivedose)半数最大效应（半数最大效应（ECEC5050）:引起引起1/21/2最大效应的浓度最大效应的浓度第14页/共57页 量反应量效曲线量反应量效曲线 常用量（常用量（therapeuticdose,therapeuticdose,治疗量）治疗量）中毒量中毒量（toxictoxicdose)dose)致死量（致死量（lethaldose)lethaldose)安全范安全范围围极量极量中毒量中毒量致死量致死量无效无效无效量无效量常用量常用量毒性作用毒性作用最最小小中中毒毒量量最最小小有有效效量量治疗作用治疗作用第15页/共57页 效能（效能（efficacy):efficacy):药物所能引起的最大效应。药物所能引起的最大效应。效价（效价（potency):potency):药效性质相同的不同药效性质相同的不同 药物间的等效剂量之药物间的等效剂量之比。比。效价值越小，效价强度越大。效价值越小，效价强度越大。第16页/共57页 效能与效价比较实例：效能与效价比较实例：效能：效能：药物所能引起的最大效应。药物所能引起的最大效应。第17页/共57页 质反应量效曲线质反应量效曲线第18页/共57页半数有效量(50%effectivedose,ED50)能引起能引起50%50%受试对象产生某种治疗效应（阳受试对象产生某种治疗效应（阳性反应）的剂量。性反应）的剂量。治疗指数（therapeuticindex,TI)半数致死量(50%lethaldose,LD50)能引起能引起50%50%受试动物产生死亡的剂量。受试动物产生死亡的剂量。TI=LD50/ED50治疗指数大，有益否？（表示药物的安全性）第19页/共57页用TI比较药物间安全性并不完全可靠，如剂量反应曲线斜率差距较大，虽TI相等但毒性不等。SeeP31如用LD5/ED95为安全指数（SI，safetyindex)。HypnosisDeath第20页/共57页构效关系构效关系第21页/共57页第22页/共57页第三节药物作用机制-药物与受体相互作用第23页/共57页vNon-receptor Mediated Effects单纯物理化学作用 (e.g.NaHCO3,mannitol)影响酶的活性(e.g.新斯的明)参与或干扰细胞代谢（e.g.青霉素)非特异性作用(e.g.general anesthetics)其它第24页/共57页一、认识过程（阿托品和毛果芸香碱对唾液分泌的拮抗作用）二、受体概念和特性：1.受体：存在于细胞膜或细胞浆内，能选择性地、准确地识别特异性配体或化学药物并通过信息传递引起生物效应的大分子物质。器官上受体的数目可以改变，其在体内分布不均，对配体的敏感性亦不同。vReceptorMediatedEffects第25页/共57页高度敏感性；特异性；饱和性；可逆性；多样性；作用的高效性。高度结构特异性：配体 a)内源性，激素、神经递质、血管活性物质 b)外源性特异性拮抗剂 受受体体存存在在2.特点第26页/共57页3.3.受体（受体（receptor)receptor)的化学本质的化学本质是一类介导细胞信号转导的是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质功能蛋白质。具有识别某种微量化学物质并与之结合，通具有识别某种微量化学物质并与之结合，通过中介的信息放大系统触发后续的生理或药过中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应。理反应。第27页/共57页DrugReceptor，影响其效应器高度亲合性与受体数目有关（饱和性，可逆性，可解离，可置换）复合物的的信息放大系统的信息放大系统三、DrugReceptor的相互作用第28页/共57页 受体（受体（receptor)receptor)的类型的类型受体的类型受体的类型第二信使第二信使第29页/共57页含离子通道受体N受体含钠通道,GABA受体含氯通道。和配基结合开放神速。为神经递质受体。第30页/共57页G-蛋白偶联受体配基为多种神经递质。Ach，AdrHis,5-HT,ACTH.通过激活G-蛋白改变第二信使而起作用。对信号转导有放大作用。第31页/共57页具有酪氨酸激酶活性受体配基为蛋白多肽，如胰岛素，生长因子等。由细胞外配基结合部位和胞内部分组成激活过程包括二聚体形成，胞内部分磷酸化，酪氨酸激酶活性产生，引起底物SH2磷酸化，控制细胞生长。总受体数可因反复激活而减少。第32页/共57页胞浆受体配基脂溶性高，包括皮质激素，性激素和维生素D受体。作用起效慢，持续数小时或数天。第33页/共57页细胞因子受体配基包括生长激素，促红素和干扰素等结构和酪氨酸激酶受体类似，但酪氨酸激酶分子和受体可分开，调节细胞转录过程。JaKJaK第34页/共57页G蛋白对信号的放大作用第二信使第35页/共57页第36页/共57页第37页/共57页k1k1D+RDRD+RDRk2k2K Kd d=D=D R/DRR/DRIfRIfRT T=R+DR=R+DRReplaceRby(RReplaceRby(RT T-DR)andrearrange:-DR)andrearrange:DRDRTKd+D=基于占领学说的基于占领学说的 DRUG-RECEPTORDRUG-RECEPTOR相互作用解折相互作用解折EFFECTeffectMax.effect=第38页/共57页effectDRDMax.effectRTKd+D=WhenD=KdDRRT=0.5!KdKd：引起：引起50%50%最大效应时的药物剂量（克分最大效应时的药物剂量（克分子浓度）成为子浓度）成为 KdKd。!KdKd，亲和力亲和力（下图）。（下图）。第39页/共57页D(concentrationunits)DR/RT0.010.101.0010.00100.000.000.250.500.751.00Kd=1kd=5Kd=0.8CompoundsHaveDifferentAffinitiesfortheSameReceptor第40页/共57页 药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力,用用1/Kd表示。表示。药物与受体结合后产生相应效应的能力。药物与受体结合后产生相应效应的能力。用用 表示，表示，11 00 作用于受体药物的必须具备：作用于受体药物的必须具备：亲和力(affinity):效应力(intrinsicactivity,内在活性):第41页/共57页 完全激动药完全激动药（fullagonist)fullagonist):=1=1 的受体激动药，产生强的激动作用。的受体激动药，产生强的激动作用。部分激动药部分激动药(patialagonist):patialagonist):11 0 0的的受体激动受体激动药，药，产生弱的激动作产生弱的激动作用；用；单独应用，激动作用；与单独应用，激动作用；与激动激动药并用，拮抗作用。药并用，拮抗作用。四、作用于受体药物的分类激动药(agonist):既有亲和力又有效应力既有亲和力又有效应力(1(1 0)0)的药物。的药物。第42页/共57页D(concentrationunits)%MaximalEffect0.010.101.0010.00100.001000.000.00.20.40.60.81.0PartialagonistFullAgonistPartialagonist完全激动药和部分激动药比较第43页/共57页拮抗药拮抗药(antagonist)antagonist)：与激动药互相竞争同一受体，与激动药互相竞争同一受体，有亲有亲和力但无效应力和力但无效应力(=0)0)的药物。的药物。第44页/共57页拮抗参数pA2：拮抗药使激动药产生等效剂量为2时的浓度差的负对数。pA2越大，其拮抗作用越强。竞争性拮抗药（竞争性拮抗药（competitiveantagonist)competitiveantagonist)与激动药互相竞争同一受体，其与受体结与激动药互相竞争同一受体，其与受体结合为可逆，合为可逆，激动药Emax不变可使激动药的量可使激动药的量效曲线平行右移。效曲线平行右移。1 12 2第45页/共57页药物与受体相互作用竞争与非竞争性拮抗 非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist)拮抗药不可逆性地与受体结合，可使激动药的量效曲线右移最大反应降低。Emax下降曲线右移第46页/共57页CompetitiveNoncompetitiveTypesofReceptorAntagonists药物与受体相互作用竞争与非竞争性拮抗第47页/共57页作用于受体药物作用于受体药物 对受体亲和力 内在活性 效应激动药 +受体激动竞争性拮抗药 +-抗受体激动部分 小剂量激动激动药 +大剂量拮抗非竞争性拮抗药 +-Emax下降 第48页/共57页五、受体调节1受体脱敏：长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的反应性或敏感性下降。特异性受体脱敏；非特异性受体脱敏2受体增敏：因受体激动药水平降低或长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的反应性或敏感性上升。第49页/共57页总结：药物与受体结合才能产生生物反应。其与受体结合能力称为亲和力（affinity）结合后产生效应的能力称内在活性（intrinsic activity）或效能。Drug Receptor 的相互作用第50页/共57页药物（药物（Drug）定义：用以防治及诊断疾病，能影响机体的生理功能或病理状态的化学物质。通过改变生理功能而起作用。基本特性：分子量100-1000；有一定的水溶性和脂溶性；有机酸或有机碱。能和受体进行特异性结合并有合适的转运能力。第51页/共57页药物的基本作用药物的基本作用作用（Action）和效应（Effect）特异性（Specificity）和 选择性（Selectivity）表现：形态、生化和反应性的改变。兴奋（Excitation）和抑制（Inhibition）作用的两重性：治疗效果和不良反应。第52页/共57页治疗效果治疗效果（TherapeuticEffect）对因治疗（Etiological treatment）对症治疗（Symptomatic treatment）替代治疗（Replacement treatment）第53页/共57页药物的不良反应药物的不良反应副作用：在常用量产生。毒性反应：超剂量超疗程消除慢下产生。后遗效应：和药物的不可逆作用有关。停药反应：治疗不彻底有关。变态反应：表现和药理作用不一致。特异质反应：和遗传有关。第54页/共57页量效关系量效关系横坐标：浓度（剂量）；纵坐标：效应。量反应（连续变量）和质反应（全或无）参数：最大效能：选药根据。半数有效量（半数效量）：确定剂量。斜率：安全性（量反应)，变异(质反应）治疗指数（LD50/ED50）安全范围（LD95/ED5），临床应用局限性。第55页/共57页第56页/共57页感谢您的观看。第57页/共57页
