抗菌药物的不良反应优秀课件.ppt

抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应第1页，本讲稿共53页主要内容主要内容n n1 1、药品不良反应药品不良反应(ADR)所致危害情况所致危害情况n n2、ADR定义与概况定义与概况n n3、抗菌药物、抗菌药物ADR第2页，本讲稿共53页医院内抗菌药物使用医院内抗菌药物使用频度及经费频度及经费 调查范围调查范围调查范围调查范围 患者使用频率患者使用频率患者使用频率患者使用频率(%)(%)占药品总经费比例占药品总经费比例占药品总经费比例占药品总经费比例(%)(%)WHO 30 15-30 WHO 30 15-30 国内国内国内国内 40-80 25-45 40-80 25-45 抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严重，引起医学界，社会和政府关注和不安；耐药导致病死率增加和医疗资源浪费；和政府关注和不安；耐药导致病死率增加和医疗资源浪费；和政府关注和不安；耐药导致病死率增加和医疗资源浪费；和政府关注和不安；耐药导致病死率增加和医疗资源浪费；抗菌药物研发步伐减慢。抗菌药物研发步伐减慢。抗菌药物研发步伐减慢。抗菌药物研发步伐减慢。第3页，本讲稿共53页常见引起不良反应的常见引起不良反应的药物分布比例药物分布比例第4页，本讲稿共53页常见的引起不良反应的常见的引起不良反应的抗菌药物分布抗菌药物分布第5页，本讲稿共53页抗感染药物所致药源性危害抗感染药物所致药源性危害n n药源性危害（药源性危害（药源性危害（药源性危害（Drug misadventureDrug misadventure）(简称药害简称药害简称药害简称药害)是指药物是指药物是指药物是指药物 不良反应不良反应不良反应不良反应(Adverse drug reaction(Adverse drug reaction，ADR)ADR)和不合理用药所致和不合理用药所致和不合理用药所致和不合理用药所致 药物毒副反应。药物毒副反应。药物毒副反应。药物毒副反应。n n常见的抗菌药物常见的抗菌药物常见的抗菌药物常见的抗菌药物ADRADR：青霉素青霉素G-G-过敏性休克；过敏性休克；氨基糖苷类氨基糖苷类耳毒性、肾毒性；耳毒性、肾毒性；四环素四环素小黄牙；小黄牙；酮康唑酮康唑急性肝坏死；急性肝坏死；氯霉素氯霉素再生障碍性贫血，灰婴综合征；再生障碍性贫血，灰婴综合征；替马沙星综合征（弥散性血管内出血、溶血性贫血、低血糖、替马沙星综合征（弥散性血管内出血、溶血性贫血、低血糖、肝肾功能障碍）；肝肾功能障碍）；曲伐沙星曲伐沙星急性肝坏死；急性肝坏死；格帕沙星格帕沙星Q-TQ-T间期延长。间期延长。第6页，本讲稿共53页ADR危害情况危害情况n n已有已有已有已有300300多名银屑病患者服用乙双吗啉后发生急性白血病、肝癌、胃多名银屑病患者服用乙双吗啉后发生急性白血病、肝癌、胃多名银屑病患者服用乙双吗啉后发生急性白血病、肝癌、胃多名银屑病患者服用乙双吗啉后发生急性白血病、肝癌、胃癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上报告时已经死亡。癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上报告时已经死亡。癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上报告时已经死亡。癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上报告时已经死亡。n n我国有我国有我国有我国有5000-80005000-8000万残疾人，听力残疾约占万残疾人，听力残疾约占万残疾人，听力残疾约占万残疾人，听力残疾约占1/31/3。其中。其中。其中。其中60-80%60-80%与药物有关与药物有关与药物有关与药物有关 n nWHO(WHO(世界卫生组织世界卫生组织世界卫生组织世界卫生组织)：由于：由于：由于：由于ADRADR而住院而住院而住院而住院5%5%；住院患者；住院患者；住院患者；住院患者 10-20%10-20%n n 其中死亡其中死亡其中死亡其中死亡 5%5%；不发达国家高于发达国家；不发达国家高于发达国家；不发达国家高于发达国家；不发达国家高于发达国家n nWHO(WHO(世界卫生组织世界卫生组织世界卫生组织世界卫生组织)：200-400200-400份份份份/100/100万人万人万人万人 n n我国我国我国我国20032003年病例报告数：年病例报告数：年病例报告数：年病例报告数：3685236852 n n其中：医疗机构报告：其中：医疗机构报告：其中：医疗机构报告：其中：医疗机构报告：99%99%第7页，本讲稿共53页第8页，本讲稿共53页第9页，本讲稿共53页n n主要明确以下几个基本概念主要明确以下几个基本概念n n 药品不良反应药品不良反应n n 不良事件不良事件/药物不良事件药物不良事件n n 新的药品不良反应新的药品不良反应n n 非预期不良反应非预期不良反应n n 药品严重不良反应药品严重不良反应 第10页，本讲稿共53页ADR重要概念重要概念vv药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应 （aderverse drug reaction,ADR)aderverse drug reaction,ADR)ADR ADR报告和监测办法：是指合格药品在正常用法用量报告和监测办法：是指合格药品在正常用法用量报告和监测办法：是指合格药品在正常用法用量报告和监测办法：是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范(GCP):(GCP):在规定剂量正常应用药品的在规定剂量正常应用药品的在规定剂量正常应用药品的在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。的反应。的反应。的反应。两种定义均排除：两种定义均排除：两种定义均排除：两种定义均排除：有意或意外的过量用药有意或意外的过量用药有意或意外的过量用药有意或意外的过量用药用药不当所致用药不当所致用药不当所致用药不当所致的不良反应，而是将的不良反应，而是将的不良反应，而是将的不良反应，而是将ADRADR限定为：伴随正常药物治疗的一种风险，限定为：伴随正常药物治疗的一种风险，限定为：伴随正常药物治疗的一种风险，限定为：伴随正常药物治疗的一种风险，以消除报告者的疑虑，便于进行药品安全性的评价。以消除报告者的疑虑，便于进行药品安全性的评价。以消除报告者的疑虑，便于进行药品安全性的评价。以消除报告者的疑虑，便于进行药品安全性的评价。第11页，本讲稿共53页ADR重要概念重要概念vv不良事件不良事件/药物药物药物药物不良事件（不良事件（adverse event,AE/adverse adverse event,AE/adverse drug event,ADE)drug event,ADE)是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发生于药物治疗期间则称为药物不良生于药物治疗期间则称为药物不良事件，但该事件并事件，但该事件并非一定与用药有因果关系。非一定与用药有因果关系。vv这一概念在新药的安全性评价中具有重要的实际意义。这一概念在新药的安全性评价中具有重要的实际意义。因为在很多情况下，药物不良事件与用药虽然在时间因为在很多情况下，药物不良事件与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。上相关联，但因果关系并不能马上确立。第12页，本讲稿共53页ADR重要概念重要概念n n新的药品不良反应：新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。是指药品说明书中未载明的不良反应。n n非预期不良反应：非预期不良反应：指性质和严重程度与起草的药品说明书或上市批文不一致，指性质和严重程度与起草的药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。或者根据药物的特性无法预料的不良反应。这类不良反应的严重性在上市前的临床不被认识，往这类不良反应的严重性在上市前的临床不被认识，往往在上市后才造成损害，是上市后往在上市后才造成损害，是上市后ADRADR监测和学术研究的监测和学术研究的重要内容。重要内容。第13页，本讲稿共53页ADR重要概念重要概念vv严重严重药品不良反应/不良事件（SAESAE）是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1 1引起死亡；引起死亡；2 2致癌、致畸、致出生缺陷；（三致）致癌、致畸、致出生缺陷；（三致）3 3对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；4 4对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；5 5导致住院或住院时间延长。导致住院或住院时间延长。第14页，本讲稿共53页ADR的分类n nADR有多种分类方法，通常按病因将其分为：A型型不良反应 B型型不良反应 第15页，本讲稿共53页药物不良反应的分型药物不良反应的分型 A型ADR（量变型异常）：是由于药物的药理作用增强（量变型异常）：是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻后消失，发生率高，但死亡率低。通常包后症状很快减轻后消失，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发效应等。括副作用、毒性作用、后遗效应、继发效应等。n n如抗凝血药所致出血，苯二氮卓药引起的瞌睡。如抗凝血药所致出血，苯二氮卓药引起的瞌睡。第16页，本讲稿共53页药物不良反应的分型药物不良反应的分型 B B型型ADR(ADR(质变型异常质变型异常)：是与正常药理作用完全无关的一种异常反：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。亡率高。B B型不良反应可分为药物异常性和病人异常性两种。特异型不良反应可分为药物异常性和病人异常性两种。特异性遗传素质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用性遗传素质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于归属于B B型不良反应。型不良反应。值得注意的是值得注意的是ADRADR不能单纯认为只是由主要产生效应的药物引不能单纯认为只是由主要产生效应的药物引起，药品制造时的杂质、附加剂、溶剂或药物降解产物也可引起起，药品制造时的杂质、附加剂、溶剂或药物降解产物也可引起ADRADR，分类时也归于，分类时也归于B B类。类。第17页，本讲稿共53页按照按照ADR的严重程度分型的严重程度分型n n轻度：病人可忍受，不影响治疗进程，不需要特别处理，不影响病人健康。n n中度：病人难以忍受，需要撤药或做特殊处理，对病人健康有影响。n n重度：危及病人生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。第18页，本讲稿共53页药物不良反应发生原因药物不良反应发生原因n n药品不良反应的诱发因素包括药品因素和非药品因素，前者包括药品的毒副作用、药品的相互作用以及赋形剂的影响等，后者包括年龄、性别、遗传、感应性、疾病等。因此，同一药品的不良反应，在不同年龄、不同性别、不同种族、不同感应性、不同适应症、不同共存疾病的病人中可能表现不尽相同，再加上药物及其制剂中赋形剂的影响，问题更为复杂，这也使得药品不良反应难以预测。第19页，本讲稿共53页药物不良反应发生原因药物不良反应发生原因n n药物方面的因素 n n药理作用：这是药物的共同特性，这往往与药物对机体效应器（即药物作用于机体的器官或受体）的选择性不强有关，如应用氯丙嗪治疗精神分裂症时出现帕金森综合症，是由于它在阻断边缘系统的多巴胺受体，又阻断了纹状体的多巴胺受体，产生以震颤为主的症状。第20页，本讲稿共53页药物不良反应发生原因药物不良反应发生原因n n方法和剂量的影响：熟悉药物的给药方法和治疗剂量，可减少不良反应的发生；反之，会加重药物的不良反应。静滴或肌注庆大霉素治疗胃肠道感染，可出现对肾脏和第八对脑神经的损害，随使用剂量的加大，不良反应则加重。第21页，本讲稿共53页药物不良反应发生原因药物不良反应发生原因n n药物相互作用：药物相互作用：多种药物合用时，有的药物可影响另一药物的吸收、多种药物合用时，有的药物可影响另一药物的吸收、分布、代谢、排泄，使药效发生变化而产生毒性作用。分布、代谢、排泄，使药效发生变化而产生毒性作用。据资料报道，两药并用，不良反应发生率占据资料报道，两药并用，不良反应发生率占4.2%4.2%，6-106-10种药并用，则不良反应发生率增至种药并用，则不良反应发生率增至7.4%.7.4%.n n药品质量：药品质量：药品在生产、运输、保存过程中，混入杂质或受到药品在生产、运输、保存过程中，混入杂质或受到污染，而引起严重的不良反应，如青霉素中聚合物（青污染，而引起严重的不良反应，如青霉素中聚合物（青霉烯酸、青霉噻唑等）是致敏物（半抗原）。霉烯酸、青霉噻唑等）是致敏物（半抗原）。第22页，本讲稿共53页药物不良反应发生原因药物不良反应发生原因n n药物的剂型和赋形剂：药物的剂型不同、生物利用度不同和血药浓度不同。如血浆药物浓度增加过快，可出现不良反应。此外，赋形剂的改变亦可引起不良反应的发生，有时产生严重不良反应。第23页，本讲稿共53页药物不良反应发生原因药物不良反应发生原因n n机体方面的因素机体方面的因素n n种族的差异：种族的差异：人种不同，对药物敏感程度不同，如甲基多巴所致人种不同，对药物敏感程度不同，如甲基多巴所致溶血性贫血，不同种族发生率不同，高加索人直接抗人溶血性贫血，不同种族发生率不同，高加索人直接抗人球蛋白试验有球蛋白试验有15%15%阳性；医学教育网搜集整理中国人、阳性；医学教育网搜集整理中国人、非洲人均不发生阳性反应。非洲人均不发生阳性反应。n n性别：性别：氯霉素和保泰松致粒细胞缺乏症的发生率，女性远氯霉素和保泰松致粒细胞缺乏症的发生率，女性远远高于男性。远高于男性。第24页，本讲稿共53页药物不良反应发生原因药物不良反应发生原因n n年龄：年龄：老年人排泄药物较慢，药物的血浆半衰期延长。老年人排泄药物较慢，药物的血浆半衰期延长。老年人的血浆蛋白含量较低，结合药物的能力也有降老年人的血浆蛋白含量较低，结合药物的能力也有降低，血浆中有活性的游离药物增加，药效增加，易发低，血浆中有活性的游离药物增加，药效增加，易发生不良反应。据统计，生不良反应。据统计，6060岁以下者，药物不良反应发岁以下者，药物不良反应发生率为生率为6.3%6.3%；6060岁以上者为岁以上者为15%.15%.此外，婴幼儿代谢和此外，婴幼儿代谢和排泄药物功能不全，而对药物的敏感性较高，不良反排泄药物功能不全，而对药物的敏感性较高，不良反应发生率较高。应发生率较高。n n病理状态：病理状态：肝、肾功能不全者，不利于药物的代谢和排泄，使肝、肾功能不全者，不利于药物的代谢和排泄，使药物血药浓度增高，作用时间延长，药物不良反应的发药物血药浓度增高，作用时间延长，药物不良反应的发生率亦增高，甚至发生严重后果。生率亦增高，甚至发生严重后果。第25页，本讲稿共53页常见抗菌药物的不良反应常见抗菌药物的不良反应-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR1 1、变态反应变态反应 过敏性休克及皮疹：较为常见，主要机制是半抗原与过敏性休克及皮疹：较为常见，主要机制是半抗原与蛋白结合成复合抗原，再由蛋白结合成复合抗原，再由IgE(IgE(免疫球蛋白免疫球蛋白)介导产生介导产生过敏性休克、血管神经性水肿与荨麻疹等。过敏性休克、血管神经性水肿与荨麻疹等。药物热：一般发生在用药后药物热：一般发生在用药后1 12525天（大多为天（大多为7 71515天）天），为弛张热或稽留热，需要与原发感染的发热相鉴别。，为弛张热或稽留热，需要与原发感染的发热相鉴别。第26页，本讲稿共53页-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR2 2、神经、精神系统反应：、神经、精神系统反应：近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起近年来由于青霉素类用量加大，常可见中枢症状，引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为肌肉阵挛、抽搐、昏迷等称为“青霉素脑病青霉素脑病”；鞘内或脑；鞘内或脑室内注入青霉素类，引发脑膜刺激症或神经根刺激症（颈室内注入青霉素类，引发脑膜刺激症或神经根刺激症（颈项强直、头痛、呕吐、感觉过敏、背及下肢痛），大剂量项强直、头痛、呕吐、感觉过敏、背及下肢痛），大剂量可致高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭；有的可致高热、惊厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循环衰竭；有的可致新生儿颅内压升高；应用普鲁卡因青霉素可引发精神可致新生儿颅内压升高；应用普鲁卡因青霉素可引发精神症状，如幻视、幻听、定向力丧失、猜疑、狂躁或忧郁等。症状，如幻视、幻听、定向力丧失、猜疑、狂躁或忧郁等。第27页，本讲稿共53页-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR3 3、低钾血症、低钾血症 大剂量青霉素大剂量青霉素G G钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用几钠盐的应用可致大量钠盐进入循环，连续应用几日可引起低钾血症，致精神不振、乏力、腹胀、心悸等，也可无日可引起低钾血症，致精神不振、乏力、腹胀、心悸等，也可无症状，心电图检查可见有关异常，尚有窦性心动过速、室性早搏、症状，心电图检查可见有关异常，尚有窦性心动过速、室性早搏、血气分析异常及代谢性碱中毒等。血气分析异常及代谢性碱中毒等。4 4、肾损害、肾损害 以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，以头孢噻啶最明显，亦偶见于甲氧西林及其它第一代头孢菌素类，合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。合用其它肾毒性药品可使其肾毒性增加。5 5、造成胆汁代谢紊乱，肝功损害、造成胆汁代谢紊乱，肝功损害 一过性血清转氨酶升高、黄疸及出血。一过性血清转氨酶升高、黄疸及出血。第28页，本讲稿共53页-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR6 6、二重感染：、二重感染：n n 口腔感染口腔感染n n 肠炎或肛周炎肠炎或肛周炎n n 伪膜性肠炎伪膜性肠炎n n 菌群交替性肠炎菌群交替性肠炎n n 肺炎（如真菌性肺炎）肺炎（如真菌性肺炎）n n 尿路感染尿路感染n n 败血症败血症n n 二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性、二重感染的特点：隐蔽性、复杂性、麻痹性、误导性、难治性。难治性。第29页，本讲稿共53页-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素ADR7 7、血液系统、血液系统 偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小板减少，头偶可引起溶血性贫血、白细胞或血小板减少，头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引发的出血反应也屡见孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢引发的出血反应也屡见报道。报道。8 8、戒酒硫样反应、戒酒硫样反应 有数例报道头孢哌酮致戒酒硫样反应。因该类药物可有数例报道头孢哌酮致戒酒硫样反应。因该类药物可抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙醇中间代谢物乙醛不能继抑制人体内乙醛脱氢酶，使乙醇中间代谢物乙醛不能继续氧化而在体内积聚。续氧化而在体内积聚。第30页，本讲稿共53页氨基糖甙类氨基糖甙类ADR1 1、肾毒性：、肾毒性：主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚主要是肾近曲小管上皮细胞受损，影响其功能，甚至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿，管型、红细胞至导致细胞死亡。主要表现为蛋白尿，管型、红细胞的出现，尿量亦可受影响，重者导致氮质血症。新生的出现，尿量亦可受影响，重者导致氮质血症。新生儿、早产儿及老年人危险最大。儿、早产儿及老年人危险最大。2 2、营养不良综合症：、营养不良综合症：长期口服某些氨基糖甙类抗菌药物可致维生素长期口服某些氨基糖甙类抗菌药物可致维生素B B6 6等营等营养缺乏，引发相关症状。养缺乏，引发相关症状。第31页，本讲稿共53页氨基糖甙类氨基糖甙类ADR3 3、神经系统：、神经系统：（1 1）耳毒性：第八对脑神经损害，）耳毒性：第八对脑神经损害，n n 听力障碍：听力障碍：内耳浓度过高，影响能量代谢，与内耳浓度过高，影响能量代谢，与 钠钠-钾转运，损害毛细胞。柯蒂氏器钾转运，损害毛细胞。柯蒂氏器 受损，早期为可逆性，毛细胞消失后受损，早期为可逆性，毛细胞消失后 不能复生，则为永久性损害。不能复生，则为永久性损害。n n 前庭功能损害：周围迷路感觉上皮损害，表现为前庭功能损害：周围迷路感觉上皮损害，表现为 耳鸣、眩晕、平稳失调等。耳鸣、眩晕、平稳失调等。第32页，本讲稿共53页氨基糖甙类氨基糖甙类ADR（2 2）神经肌肉阻滞作用：）神经肌肉阻滞作用：由于该类药物可与钙离子竞争结合乙酰胆碱，影响神经末梢运动终板由于该类药物可与钙离子竞争结合乙酰胆碱，影响神经末梢运动终板对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、低钙血症、重症肌无对乙酰胆碱的敏感性，尤其是在原有肾功不全、低钙血症、重症肌无力者容易发生，临床表现为肌无力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几力者容易发生，临床表现为肌无力、血压下降、呼吸衰竭等。发生几率依次为新霉素率依次为新霉素 链霉素链霉素 卡那霉素卡那霉素 庆大霉素及妥布霉素。庆大霉素及妥布霉素。（3 3）周围神经炎：）周围神经炎：表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引起维生素表现为口唇及手足麻木，可能与药物所含杂质或药物引起维生素B B缺乏缺乏有关。有关。（4 4）精神症状：）精神症状：有个例报道丁胺卡那霉素致精神异常，庆大霉素致癔病样发有个例报道丁胺卡那霉素致精神异常，庆大霉素致癔病样发作。作。第33页，本讲稿共53页氨基糖甙类氨基糖甙类ADR4 4、变态反应变态反应 过敏性休克：过敏性休克：偶见过敏性休克。与神经肌肉阻滞不易区别，用抗过敏偶见过敏性休克。与神经肌肉阻滞不易区别，用抗过敏药物治疗，常加用钙剂和新斯的明。药物治疗，常加用钙剂和新斯的明。皮疹：皮疹：以链霉素多见，疹型多为多形性，如猩红热样、荨麻疹样、以链霉素多见，疹型多为多形性，如猩红热样、荨麻疹样、斑丘疹等，严重者出现出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表斑丘疹等，严重者出现出血性紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松懈症、萎缩性皮炎等。多于初次用药后皮松懈症、萎缩性皮炎等。多于初次用药后7 71010天出现，天出现，再次接触可于数小时到再次接触可于数小时到1 12 2天内迅速发生。可见嗜酸细胞天内迅速发生。可见嗜酸细胞增多、肝炎等。增多、肝炎等。第34页，本讲稿共53页氨基糖甙类氨基糖甙类ADR 接触性皮炎：接触性皮炎：与链霉素接触的药厂分装工人、医务人员等可能与链霉素接触的药厂分装工人、医务人员等可能发生接触性皮炎，一般于接触后发生接触性皮炎，一般于接触后3 31212月内发生，月内发生，停止接触后可逐渐减退。停止接触后可逐渐减退。药物热：药物热：发热与用药显示密切相关性，呈节律性表现，停用发热与用药显示密切相关性，呈节律性表现，停用后不再发热。后不再发热。第35页，本讲稿共53页大环内酯类大环内酯类ADR 1 1、胃肠道反应：口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为腹、胃肠道反应：口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床病例报道尚可引发肠痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床病例报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠出血。新一代衍生物有明显改善。梗阻、急性弥漫性肠出血。新一代衍生物有明显改善。2 2、肝功损害：以胆汁郁积为主，亦可发生肝实质损害。红霉、肝功损害：以胆汁郁积为主，亦可发生肝实质损害。红霉素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，发生率较高，属毒性反应。素酯化物可引起胆汁淤积性黄疸，发生率较高，属毒性反应。组织学检查肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸组织学检查肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润，有认为是变态反应所致。多在服药后润，有认为是变态反应所致。多在服药后10-20d10-20d后发生，与后发生，与剂量无关。表现：黄疸、发热、上腹痛、嗜酸性粒细胞增多、剂量无关。表现：黄疸、发热、上腹痛、嗜酸性粒细胞增多、肝功改变、恢复较快，无后遗症。肝功改变、恢复较快，无后遗症。3 3、耳毒性：老年肾功不良者偶发耳鸣及暂时性耳聋。、耳毒性：老年肾功不良者偶发耳鸣及暂时性耳聋。第36页，本讲稿共53页大环内酯类大环内酯类ADRn n4 4、局部：静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、局、局部：静滴或肌注后，可能产生血栓性静脉炎、局部疼痛、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。部疼痛、变硬等，如静滴红霉素乳酸盐。n n5 5、其它：偶可引起药疹、药物热等。可见神经症状、其它：偶可引起药疹、药物热等。可见神经症状（神经麻木、重症肌无力、重症头痛），精神异常，（神经麻木、重症肌无力、重症头痛），精神异常，也有胰腺炎、低血糖、类关节炎样症状、牙釉质损害、也有胰腺炎、低血糖、类关节炎样症状、牙釉质损害、男性不育及溶血性贫血等相关个例报道。男性不育及溶血性贫血等相关个例报道。第37页，本讲稿共53页大环内酯类大环内酯类ADR避免大环内酯类心脏毒性注意事项：1 1、原有、原有QTQT间期延长的患者避免使用；间期延长的患者避免使用；2 2、电解质紊乱患者慎用；、电解质紊乱患者慎用；3 3、正在服用可能延长、正在服用可能延长QTQT间期药物（间期药物（IAIA及及IIIIII类抗类抗 心律失常药物、阿司咪唑、特非那定、西沙心律失常药物、阿司咪唑、特非那定、西沙 必利等）慎用；必利等）慎用；4 4、应用时应注意剂量和输注速度，必要时做心、应用时应注意剂量和输注速度，必要时做心 电图；电图；5 5、心、肝、肾功能不全患者慎用。、心、肝、肾功能不全患者慎用。第38页，本讲稿共53页氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR 1 1、消化系统：如胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹泻。、消化系统：如胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹泻。其机制是局部刺激引起的反应。其机制是局部刺激引起的反应。2 2、神经系统：一般症状为头昏、眩晕、耳鸣、失眠、神经系统：一般症状为头昏、眩晕、耳鸣、失眠、疲倦、嗜睡、紧张、抑郁、烦躁、惊厥、神经过、疲倦、嗜睡、紧张、抑郁、烦躁、惊厥、神经过敏、震颤、步态不稳等。敏、震颤、步态不稳等。（1 1）、颅内压增高：国内报道均见于使用诺氟沙星后的）、颅内压增高：国内报道均见于使用诺氟沙星后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育不完善，药物更易婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育不完善，药物更易进入中枢神经系统而中毒。进入中枢神经系统而中毒。第39页，本讲稿共53页氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR （2 2）、惊厥、抽搐和癫痫：新近研究表明）、惊厥、抽搐和癫痫：新近研究表明FQNS(FQNS(氟喹诺酮氟喹诺酮)可抑制脑内可抑制脑内抑制性递质抑制性递质-氨基丁酸氨基丁酸(-GABA)(-GABA)与受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢与受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其抑制作用与剂量有关。神经系统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其抑制作用与剂量有关。（3 3）、锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、双手搓丸样动作）、锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、双手搓丸样动作等。等。(4 (4）、精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦躁不安等，）、精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦躁不安等，应严格掌握剂量。应严格掌握剂量。（5 5）、周围神经炎：偶见四肢远端麻木、蚁走感、肌力减退和）、周围神经炎：偶见四肢远端麻木、蚁走感、肌力减退和远端感觉减退呈手套、袜套样分布。远端感觉减退呈手套、袜套样分布。第40页，本讲稿共53页氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR 3 3、骨关节反应：在狗与大鼠的实验中可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限，但在、骨关节反应：在狗与大鼠的实验中可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限，但在人体试验中尚未发现，需继续观察，儿童用人体试验中尚未发现，需继续观察，儿童用FQNSFQNS可能有关骨关节及软骨损害。可能有关骨关节及软骨损害。4 4、肝肾损害和对血细胞的影响：、肝肾损害和对血细胞的影响：可能使可能使GOT(GOT(谷草转氨酶谷草转氨酶),GPT(),GPT(谷谷-丙转氨酶丙转氨酶),ALP(),ALP(碱性磷酸酶碱性磷酸酶),TG(),TG(甘油三酯甘油三酯)，TP(TP(总总蛋白蛋白)和和LDH(LDH(乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶)上升。如曲伐沙星因上市后观察到严重的肝毒性现已限制性上升。如曲伐沙星因上市后观察到严重的肝毒性现已限制性使用。使用。5 5、肾损害：主要表现为、肾损害：主要表现为BUN(BUN(血尿素氮血尿素氮)和血清和血清Cr(Cr(肌酐肌酐)上升。上升。6 6、血液系统：可使嗜酸性粒细胞增多，嗜中性粒细胞、淋巴细胞及血小、血液系统：可使嗜酸性粒细胞增多，嗜中性粒细胞、淋巴细胞及血小板减少和贫血。板减少和贫血。第41页，本讲稿共53页氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR 7 7、局部的刺激症状：是、局部的刺激症状：是FQNSFQNS药物注射用药中较为常见的不良反应，药物注射用药中较为常见的不良反应，表现为静脉炎、局部血管等，发生率及严重程度与给药速度和药表现为静脉炎、局部血管等，发生率及严重程度与给药速度和药物浓度有密切关系。物浓度有密切关系。8 8、肌腱炎、肌腱断裂及横纹肌溶解症：法国首先报告，主要由培、肌腱炎、肌腱断裂及横纹肌溶解症：法国首先报告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱断裂等上千例，表现为乏力感、氟沙星引起肌腱炎、肌腱断裂等上千例，表现为乏力感、CPK(CPK(肌肌酸磷酸激酶酸磷酸激酶)上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。第42页，本讲稿共53页氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR 9 9、心脏毒性：如格帕沙星引起动物、心脏毒性：如格帕沙星引起动物Q-TQ-T间期延长，上市后经间期延长，上市后经270270万人万人临床应用出现临床应用出现1212人因心脏毒性死亡，其中人因心脏毒性死亡，其中6 6人可能与药物有关，现已人可能与药物有关，现已停止应用和在我国的临床研究。停止应用和在我国的临床研究。10 10、其他严重不良反应：替马沙星事件。、其他严重不良反应：替马沙星事件。FDAFDA在替马沙星在替马沙星19911991年上市后，年上市后，19921992年相继收到年相继收到300300余例与之有关的低血糖、溶贫伴肾衰、余例与之有关的低血糖、溶贫伴肾衰、DIC(DIC(弥散弥散性血管内凝血性血管内凝血)、死亡的报道。死亡的报道。ABBOTTABBOTT公司在公司在19961996年年FDAFDA专家会议上专家会议上自动提出停止生产替马沙星的决定。自动提出停止生产替马沙星的决定。加替沙星有低血糖不良反应报道。加替沙星有低血糖不良反应报道。第43页，本讲稿共53页氟喹诺酮类氟喹诺酮类ADR 变态反应变态反应 1 1、斑丘疹：多于用药后、斑丘疹：多于用药后3 3天左右出现，多数在用药天左右出现，多数在用药中自动消失，不影响疗程。个别可有出血性皮疹或中自动消失，不影响疗程。个别可有出血性皮疹或恶性皮炎，需及时停药治疗。恶性皮炎，需及时停药治疗。2 2、光敏性皮炎：服用氟喹诺酮类、光敏性皮炎：服用氟喹诺酮类(FQNS)(FQNS)同时受阳同时受阳光照射可出现皮炎，白色人种较多发生，氟罗沙星、光照射可出现皮炎，白色人种较多发生，氟罗沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子结构第司帕沙星、洛美沙星在分子结构第8 8位含卤族元素者位含卤族元素者多见。多见。第44页，本讲稿共53页磺胺类磺胺类ADR 1 1、肾损害：表现为结晶尿、血尿、管型尿，若输尿管、膀、肾损害：表现为结晶尿、血尿、管型尿，若输尿管、膀胱等尿路结石引发肾绞痛，严重时可见腰痛、尿少、尿闭、胱等尿路结石引发肾绞痛，严重时可见腰痛、尿少、尿闭、氮质血症、最终发展为尿毒症。氮质血症、最终发展为尿毒症。2 2、血液系统：可见急性溶贫（、血液系统：可见急性溶贫（6-6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏）、磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏）、粒细胞减少症、偶见血红蛋白症。粒细胞减少症、偶见血红蛋白症。3 3、肝损害：可致局灶性或弥漫性肝坏死，临床表现为、肝损害：可致局灶性或弥漫性肝坏死，临床表现为中中中中毒性肝毒性肝炎。炎。第45页，本讲稿共53页磺胺类磺胺类ADR 4 4、中枢神经系统及消化道反应：如恶心、呕吐、眩晕、中枢神经系统及消化道反应：如恶心、呕吐、眩晕、头痛、精神不振、步态不稳、全身乏力等。头痛、精神不振、步态不稳、全身乏力等。5 5、其它：甲状腺增生或功能低下，粘液性水肿，关节炎，、其它：甲状腺增生或功能低下，粘液性水肿，关节炎，精神紊乱，偶见周围神经炎。精神紊乱，偶见周围神经炎。变态反应变态反应 主要为药热、皮疹、固定性药疹、血清样反应。主要为药热、皮疹、固定性药疹、血清样反应。第46页，本讲稿共53页多肽类多肽类ADR 1 1、肾毒性：主要损伤肾小管，最初表现为蛋白尿、肾毒性：主要损伤肾小管，最初表现为蛋白尿、管型尿，继而出现少量白细胞与红细胞，发展致少管型尿，继而出现少量白细胞与红细胞，发展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，严重时导致肾小管坏死，尿，血尿素氮及肌酐升高，严重时导致肾小管坏死，电解质紊乱。电解质紊乱。2 2、神经系统：、神经系统：（1 1）、感觉障碍：通常表现为眩晕、感觉障碍（面部麻）、感觉障碍：通常表现为眩晕、感觉障碍（面部麻木、异常感觉）、四肢无力、复视、眼球震颤，严重时木、异常感觉）、四肢无力、复视、眼球震颤，严重时昏迷、抽搐、共济失调，可出现精神症状。昏迷、抽搐、共济失调，可出现精神症状。(2 (2）、神经肌肉阻滞：可致呼吸麻痹，新斯的明解救无）、神经肌肉阻滞：可致呼吸麻痹，新斯的明解救无效，应立即人工呼吸及注射钙剂。效，应立即人工呼吸及注射钙剂。第47页，本讲稿共53页多肽类多肽类ADR （3 3）、脑膜刺激症：鞘内注射多粘菌素可致头痛、颈强直、）、脑膜刺激症：鞘内注射多粘菌素可致头痛、颈强直、呕吐、发热伴脑脊液中蛋白、细胞数均增高，严重时出现呕吐、发热伴脑脊液中蛋白、细胞数均增高，严重时出现下肢瘫痪、大小便失禁、抽搐。下肢瘫痪、大小便失禁、抽搐。（4 4）、耳蜗和前庭神经损害：早期表现为耳鸣，终致耳聋。）、耳蜗和前庭神经损害：早期表现为耳鸣，终致耳聋。是万古霉素最严重的毒性。此外还可发生共济失调、眩晕是万古霉素最严重的毒性。此外还可发生共济失调、眩晕等。等。3 3、局部刺激症状：肌注多粘菌素可发生局部剧烈、持、局部刺激症状：肌注多粘菌素可发生局部剧烈、持久的疼痛，加入局麻剂仅能暂时缓解。久的疼痛，加入局麻剂仅能暂时缓解。4 4、其它：可见胃肠道反应如钠差、恶心、呕吐等，、其它：可见胃肠道反应如钠差、恶心、呕吐等，也可见白细胞减少。也可见白细胞减少。第48页，本讲稿共53页多肽类多肽类ADR变态反应 1、注射给药可见面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘和药热，偶发过敏性休克。2、万古霉素可引发红颈或红人综合症。第49页，本讲稿共53页最大限度地减少抗菌药物的不良反应最大限度地减少抗菌药物的不良反应n n几点建议：几点建议：n n充分了解各类抗菌药物特性、有效性与安全性，以及可能发生的不良反应，要有药物警戒性，选择安全性高的品种。n n严格按照药品说明书规定使用药品。n n注意配伍和联合用药的安全性，避免输液器内混合的药物发生化学反应。第50页，本讲稿共53页最大限度地减少抗菌药物的不良反应最大限度地减少抗菌药物的不良反应n n按要求保存药品，投药前再次确认效期。n n密切观察患者用药后的症状，若判断为药物不良反应时，应及时停药并采取相应措施。n n出现严重药物不良反应时，应及时采取有效治疗措施，并报告有关部门。第51页，本讲稿共53页药品不良反应网络直报药品不良反应网络直报 20122012年起，药品不良反应实行网上直报年起，药品不良反应实行网上直报,我院为重我院为重点直报医院。首批药品重点直报医院主动监测点直报医院。首批药品重点直报医院主动监测3535个品种：个品种：化学药品种化学药品种1